血清ニューロフィラメント軽鎖はファブリー病女性の中枢神経系関与の有用なバイオマーカーではない
Jan 05, 2024
ニューロフィラメント軽鎖(NfL) 血清濃度は、神経変性疾患の新しい非侵襲性マーカーです。ファブリー病(FD) の蓄積につながります。スフィンゴ糖脂質～につながる組織内重要な体のシステムや器官の進行性の損傷、末梢神経系および中枢神経系を含む。 確立された血清マーカーはありませんFD における神経変性。 私たちの横断的単一施設研究は、血清NfLレベルが認知障害の重症度、そして間接的にFDの初期段階の女性の中枢神経系関与のレベルを反映する可能性があるという概念を証明するように設計されました。 遺伝子検査によってFDと診断された12人の女性と、それに該当する健康な被験者12人が含まれた。 NfL の血清濃度は、ミニ精神状態検査 (MMSE) とモントリオールを含む神経心理学的検査とともに、すべての被験者で測定されました。認知評価スケール(MoCA)。 生活の質は短形式調査 (SF-36) で評価されました。 FD患者と健常者は、血清NfL濃度、神経心理学的検査の結果、生活の質に関して差異はなかった。 FD 患者の女性における NfL とグロボトリアオシロスフィンゴシン (リソ Gb3) 濃度の間には有意な正の相関関係があった (R= 0,69,p= 0.01)。 NfL 濃度と MoCA スコアの間には相関関係がありましたが、MMSE スコアとは相関がありませんでした。 受信者動作特性（ROC）分析により、両方のグループにおける軽度認知障害の最良の予測因子は eGFR であることが示されました。 血清 NfL 濃度は、FD 患者の神経系関与の程度を予測するものではないようです。
バイオマーカー、神経変性、生活の質
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1. はじめに
ファブリー病(FD) は、X 連鎖疾患として遺伝する非常に稀なリソソーム蓄積症です。 FD は、リソソーム酵素アルファ-ガラクトシダーゼ A (-Gal A; EC 3.2.1.22) の欠損によって引き起こされます。 GLA 遺伝子は、X 染色体の Xq22 に位置し、ホモ二量体として機能する 398 アミノ酸の糖タンパク質にプロセシングされる 429 アミノ酸の前駆体をコードしています。 GLA の変異は、グロボトリアオシルセラミドの加水分解を触媒する酵素 -ガラクトシダーゼ A (-Gal A) の欠損または欠如を引き起こします。
α-Gal A 欠損症は、さまざまな体細胞での糖脂質およびグロボトリアオシロスフィンゴシン (リソ-Gb3) の進行性の蓄積を引き起こし、影響を受けた臓器の損傷や機能不全につながります。 FD で最も影響を受ける細胞および組織には、糸球体足細胞、心筋細胞、内皮細胞、血管筋、末梢神経および中枢神経が含まれます。 これらはすべて、心臓、腎臓、神経系などの重要な器官の機能不全や不全につながります。 病気の重症度は、性別、年齢、変異の種類によって異なります。 古典的な表現型を持つ男性は合併症や初期症状のリスクが最も高くなりますが、若い女性は主に後年になってFDの影響を受けるようになります(1)。
ニューロフィラメントは、神経細胞骨格の主成分です。 軽鎖 (NfL)、中間鎖 (NfM)、および重鎖 (NfH) は、分子量に基づいて区別されます。 NfL の血清濃度と中枢神経系疾患のマーカーとしてのその重要性は、いくつかの最近の研究で実証されています (2,3)。 ニューロンの損傷と中枢神経系 (CNS) の生理学的変化により、神経フィラメントの放出が引き起こされます。 これは脳脊髄液中、最終的には血液中の NfL レベルの上昇につながり、その濃度はニューロンからの NfL 放出速度を反映します (3)。 いくつかの研究では、血液中の NfL と脳脊髄液中の NfL の間に強い正の相関があることが示されています (4)。 血清NfL濃度は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、HIV感染に伴う神経系の変性など、中枢神経系のさまざまな疾患の重症度と正の相関があった(2)。
NfL 濃度に影響を与える主な生理学的要因は患者の年齢です。 加齢に伴い、健康な被験者のNfL濃度は年間2.2%増加しました。 60 歳を過ぎると、NfL 濃度のさらなる顕著な増加が観察されます (5)。 これらの変化は、老化そのものと併存疾患の集合の両方に起因すると考えられます。 FD 患者は、健康な人々と比較して脳の老化がはるかに速いという特徴があることが十分に証明されています (6)。 FD 患者は認知機能障害を発症するリスクが高く、そのほとんどがうつ病の症状も伴います (7)。 重度のうつ病と診断された患者は、一般集団と比較して認知障害がより多くなっています(8)。 また、大うつ病性障害では、より高いレベルの NfL が観察されることも示されました (9)。 しかし、認知障害が抑うつ症状によるものであることはFDでは確認されていないが、その危険因子には男性、古典的疾患の表現型を持つ患者、知能指数（IQ）の低下、および脳卒中の病歴が含まれる(10,11)。
認知機能を評価するために多くの臨床検査が開発されており、それぞれが認知機能の特定の領域を異なる側面で評価します。 スクリーニング検査は、各臨床医が認知障害の初期評価を実行できるようにする上で重要な役割を果たします。 認知障害のスクリーニングに使用される最も検証された検査には、Mini-Mental State Exam (MMSE) および Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) が含まれます (12,13)。 MMSE と MoCA は、FD 患者の認知障害を評価する最近の研究で使用され、十分に検証されています (11,14)。
この研究は、血清NfL濃度が初期の中枢神経系関与および認知機能のマーカーとなり得るかどうかを評価することを目的とした。FDを持つ女性の機能障害.
2。材料と方法
この研究は地方倫理委員会の承認を受け、ヘルシンキ宣言に従って実施された。 すべての患者は、研究に参加するために書面による同意を得た。
FDと確認された女性12名と、一致する健康な対照者12名を含む24名の被験者が登録された。 この研究は2020年3月から10月まで実施されました。研究対象集団の特徴を表1に示します。FDの診断は、-Gal A、lyso-Gb3の血中濃度、および遺伝子検査に基づいて行われました。 テストはドライブラッドスポット法 (DBS) を使用して実行されました。 個々の結果を表 2 に示します。研究グループから酵素補充療法の資格を得た女性は 1 人だけでした。
私たちの研究に含まれたFD患者は、3つの異なる家族の出身でした。 患者の親族関係と家系図を図 1 に示します。
表 2. 遺伝的変異の種類、ファブリー病女性の血中グロボトリアオシロスフィンゴシンおよびガラクトシダーゼ A 濃度
対照群は12人の健康な女性で構成され、以下の症状を持つ女性と一致しました。年齢別FD、教育レベル、腎機能。 除外基準は、FDに関連する以外の中枢神経系疾患の診断、聴力または視力喪失などの研究手順のいずれかを妨げる障害、eGFR < 30 mL/minの慢性腎臓病、認知症、急性機能性精神障害および制御不能な高血圧（収縮期血圧 > 130 mmHg または拡張期血圧 > 80 mmHg）。 すべての患者は、生活の質に関するアンケート、短形式 36 健康調査 (SF-36) と、認知機能を評価する 2 つのスクリーニング検査、MoCA および MMSE に回答しました。
MoCA と MMSE は、スクリーニング神経心理学的スケールとして一般的に使用されます。 MMSE では、認知症の診断に最も一般的に使用されるカットオフ ポイントは 24 点以下のスコアです。 MoCA テストの最高スコアは 30 ポイントです。 26 点以上の結果を正常と定義します。 19 から 25 までのスコアは次のようにみなされます。軽度認知障害(MCI) (13)。 同じ訪問中に、NfL、クレアチニン、尿素、カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン（PTH）、および血中ヘモグロビンの血清濃度を測定するために、一晩休んだ後の絶食状態で参加者全員から血液が採取されました。 ＮｆＬの濃度は、ニューロフィラメント光ポリペプチド（ＮＥＦＬ）ＥＬＩＳＡキット（抗体オンラインＧｍｂＨ、アーヘン、ドイツ）を用いて評価した。 他のパラメーターは、地元の研究所で日常的な自動実験法を使用して測定されました。
平均値と標準偏差は、正規分布変数ごとに計算されました。 非正規分布変数については、四分位範囲 (IQR) の中央値が計算されました。 分布の正規性の分析は Shapiro-Wilk 検定で実行され、その結果に基づいてパラメトリック t 検定またはノンパラメトリック マン-ホイットニー U 検定が使用されました。 受信者動作特性（ROC）曲線を描いて、NfL、eGFR、lyso-Gb3、および-Gal A の血清濃度の値を評価しました。軽度の認知障害の存在MoCAテストで。 Statistica 13.1 ソフトウェアを使用して統計分析を実行しました。
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