追加ワクチン接種後3か月後のSARSコロナウイルス2オミクロン亜系統BA.1およびBA.2および細胞免疫応答の血清中和
Jun 05, 2023
概要
目的:
我々は、医療従事者（HCW）を対象に、追加ワクチンの投与前と投与後3ヶ月におけるBA.1およびBA.2オミクロン亜系統に対する血清中和活性とT細胞反応を調査した。
方法:
ワクチン接種を受け、BNT162b2ワクチンの追加接種を受けた18歳から65歳の医療従事者が含まれた。 AntieSARS コロナウイルス 2 IgG レベルと細胞反応 (インターフェロン g ELISpot アッセイによる) がすべての参加者で評価され、Delta、BA.1、および BA.2 に対する中和抗体が少なくとも 1 回のフォローアップ訪問 1 または 3 を持つ参加者で評価されました。追加免疫投与から数か月後。
結果：
追加投与を受けた医療従事者118名のうち、参加者1名02名と84名がそれぞれ1-月と3-月の訪問に参加した。 追加ワクチン投与前、デルタ、BA.1、BA.2 に対する低い血清中和活性は、39/102 (38.2%)、8/102 (参加者はそれぞれ7.8パーセント）、12/102（11.8パーセント）でした。 3か月後、Delta、BA.1、BA.2に対する中和抗体が、それぞれ84人中84人（100パーセント）、84人中79人（94パーセント）、84人中77人（92パーセント）で検出されました。 BA.1およびBA.2に対する中和抗体の幾何平均力価は、デルタのものと比較して2.2-倍および2.8-倍減少した。 追加接種の投与後 1 ～ 3 か月後、SARS コロナウイルス 2 感染症の最近の病歴を持つ参加者 (n=21/84) は、S1 反応性特異的 T 細胞とデルタおよび BA.2 および BA.2 に対する中和抗体のレベルが持続していました。 BA.1に対する中和抗体が.2-倍増加(p 0.014)。 逆に、Delta (2.5- 倍減少、p < 0.0001)、BA.1 (1.5- 倍、p < 0.02)、および BA.2 (2- に対する中和抗体力価)倍数、p < 0.0001)、最近感染を起こしていない個人では追加免疫投与後 1 か月から 3 か月で減少しました。
議論：
追加免疫ワクチンの用量は、BA.1 および BA.2 に対して有意かつ同様の反応を示しました。
オミクロンの亜系統。 しかし、最近感染していない場合、免疫反応は低下しました。
序章
オミクロン (B.1.1.529) SARS コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 変異株は 2021 年末に出現し、すでに感染力の高いデルタ変異株を急速に打ち破りました。
この変異種の最初の亜系統である BA.1 は、2021 年 12 月から 2022 年 1 月にかけてヨーロッパで優勢となり、中和抗体からの大幅な回避によりワクチンの有効性について深刻な懸念を引き起こしました。 実際、オミクロンはスパイクタンパク質の多数のエピトープ修飾を示し、入手可能なコロナウイルス感染症 2019 (COVID-19) ワクチンは元の系統で調製されていたため、ワクチン接種を受けた人々であってもオミクロンに対する中和活性は存在しないか、非常に低かった[1 ,2]。
その後の亜系統 BA.2 は、2022 年 3 月から 2022 年 4 月頃にヨーロッパで以前のものに急速に置き換わり、新しい亜系統 BA.4 および BA.5 の割合は 2022 年 6 月までに増加しました [3]。 BA.2 は BA.1 よりも選択的な利点、特に伝播性の向上を示しており、以前に BA.{9}} に感染した個体に再感染する可能性があります [4,5]。
最近のデータでは、初回ワクチン接種コースから 6 か月を超えると、Omicron 亜系統に対する中和抗体が検出されないか、または非常に低いレベルになっていることが示されています。 しかし、中和抗体力価は追加免疫ワクチン接種（3回目）の投与後数週間で大幅に増加した[6e8]。
この研究では、ワクチン接種を受け、BNT162b2 mRNAの追加投与を受けた医療従事者（HCW）のコホートにおいて、以前のデルタ変異体と並行して、オミクロン変異体のBA.1およびBA.2亜系統に対する中和抗体反応を評価しました。ワクチン（PfizereBioNTech）。 さらに、SARS-CoV-2に対する細胞反応が調査され、追加接種後の感染の発生が分析されました。
メソッド
この研究は、MONITOCOV-Aging プロジェクト (高齢者における BNT162b2 mRNA COVID-19 ワクチン接種に対する免疫反応のモニタリング) の一部であり、このプロジェクトでは、現在のデータに関するプロトコルの修正がイル・ド・フランス第 5 回政府によって承認されました ( ID-CRB 2021- A00119-32) 倫理委員会。
重大な慢性疾患がなく、免疫反応に影響を与える可能性のある投薬（ステロイドや免疫抑制療法を含む）を受けておらず、年齢が18～65歳の医療従事者は、引き続き研究に含まれた。 参加者全員は最初に、3-週間の投与間隔でBNT162b2ワクチンを2回接種しました。 追加接種は、フランスの国内ガイドラインに従って参加者に投与されました（初回ワクチン接種コースから少なくとも6か月後）。 一次ワクチン接種前および初回ワクチン接種後 3 か月後に採取されたサンプルのデータは以前に報告されており [9]、追加免疫の投与前および追加接種の投与後 1 か月および 3 か月後に採取された試料のデータが報告されています。この研究では。
Delta 変異体および BA.1 および BA.2 Omicron 亜系統に対する AntieSARS-CoV-2 IgG レベルと中和抗体 (生ウイルス中和アッセイを使用) を評価しました。 細胞応答は、インターフェロン g ELISpot アッセイによって評価されました。
詳細な方法については補足資料を参照してください。
結果
追加接種を受けた合計118人が含まれた。 サンプルは 102 名の被験者に対して追加免疫投与の 1 か月後に採取されましたが、3- か月間の訪問に参加した参加者は 84 名のみでした。 最初のワクチン接種 (2 回目の投与) と追加投与の間の時間の中央値 (四分位範囲) は 254 (248e265) 日でした。
初回ワクチン接種コース (1 回目と 2 回目の接種) から 3 か月後、抗 eSARS-CoV-2 IgG のレベル中央値 (四分位範囲) は 1125 (653e1828) BAU/mL でした。 この値は、3回目の投与前に290（200e534）BAU/mLに低下し、追加投与の投与後1か月および3か月後に2080BAU/mLを超えてピークに達しました（図1a）。 S1 反応性 T 細胞の数も追加免疫投与後 1 ヶ月および 3 ヶ月で増加しました (図 1a)。
図1bに示すように、追加ワクチン投与前には、デルタ、BA.1、およびBA.2に対する血清中和活性は、102人中39人（38.2パーセント）、102人中8人（7.8パーセント）、および102人中8人（7.8パーセント）でのみ検出できました。参加者はそれぞれ102人中12人（11.8パーセント）で、中和抗体力価が20から160の範囲で低かった。幾何平均力価（GMT）は、すべての変異体について検出限界の20を下回った。
追加投与の投与から 1 か月後、デルタ、BA.1、BA.2 に対する中和活性が 102/102 (100%)、99/102 (それぞれ97パーセント）、および101/102（99パーセント）の血清を検査した。 さらに、中和抗体の GMT (95 パーセント CI) は、Delta では 465 (373e579)、BA.1 では 105 (85e131)、BA.2 では 99 (82e121) に大幅に増加しました。これは、Delta に対する GMT が 4 であったことを示しています。 BA.1 (p < 0.0001) および BA.2 (p < 0.0001) に対するものより、それぞれ .4- 倍および 4.7- 倍高かった。
追加免疫投与の 3 か月後、Delta、BA.1、および BA.2 に対する中和抗体が 100% (n=84/84)、94% (n=79/84) で検出されました。 、および参加者の92パーセント（n=77/84）であり、GMTはそれぞれ260（203e334）、102（76e136）、および69（54e88）でした。 BA.1およびBA.2に対するGMTは、追加投与の投与から3か月後、デルタに対するGMTと比較して2.6-倍および3.8-倍減少しました（両方の比較でp < 0.0001） 。
Within 3 months after the administration of the booster dose, a SARS-CoV-2 infection was confirmed or strongly suspected in 21 subjects (presumably Omicron infections because this variant represented >この期間中の症例の 95 パーセント）。 感染は10人におけるRT-PCR検査の陽性結果によって確認され、感染は追加ワクチン接種後最初の4週間（1例）または次の8週間（9例）に起こった。 このため [10] RT-PCR では確認されず、スパイクタンパク質の抗原を用いた血清学的検査でも検出できない無症候性感染が、残りの 11 名ではインターフェロン内の N 反応性特異的 T 細胞の大幅な増加により強く疑われました。 Nタンパク質はBNT162b2の標的となる抗原ではないため、g ELISpotアッセイ（図1c）。
サブグループ分析では、ブースター投与の3か月後、S1反応性特異的T細胞（図1c）およびすべての変異体に対する中和抗体レベルが、ブースター投与後の感染歴のあるグループの方が、最近感染していない参加者よりも高かったことが示されました（図1dおよび表S1)。 実際、デルタウイルスに最近感染していない個人では、中和力価の GMT (95% CI) が追加投与後 1 ～ 3 か月で減少しました (482 [366e635] vs. 190 [143e252]) ; 2.5-倍減少; p < 0.0001)、BA.1 (110 [85e142] vs. 74 [85e142]; 1.{ {26}} 倍減少; p 0.02)、または BA.2 バリアント (104 [81e133] vs. 52 [39e69]; 2- 倍減少; p < 0.0001)。 逆に、最近 SARS-CoV-2 感染歴のある参加者は、S1 反応性特異的 T 細胞とデルタおよび BA.2 に対する中和抗体のレベルが持続しており、BA.1 に対する中和抗体は 128.5 (72e229) から 128.5 (72e229) に増加しました。 277 (137e557) (2.2-倍増加; p 0.014)。 (図1dおよび表S1)。
議論
この研究では、Omicron 亜変異体に対するワクチン誘発反応を評価しました。 mRNAワクチンを2回接種する初回ワクチン接種コースから8.5か月（中央値）後に、医療従事者はデルタ変異体およびBA.1およびBA.2オミクロン亜系統に対して最小限の中和抗体反応を示したことが判明した。 追加投与の投与後、参加者はデルタ変異体だけでなく、BA.1 および BA.2 に対しても強力な中和能力を示しました。 これは、BA.1 [2,11e15] および BA.2 [6e8] に関する以前のレポートの結果と一致しています。 しかし、追加免疫投与後1ヶ月および3ヶ月におけるBA.1およびBA.2に対する中和抗体力価の中央値は、以前のデルタ変異株と比較して有意に減少しており、オミクロン変異株に対する追加免疫ワクチン接種の有効性が低下していることが示された。
興味深いことに、追加免疫投与の 1 か月後、BA.1 と BA.2 に対して同様の中和抗体レベルが観察され、BNT162b2 ワクチンによって誘導される免疫応答が両方の変異体で同様であることが強調されました。 追加免疫投与後の初期数週間におけるこの所見は、他の報告[6、7]の所見と一致している。 しかし、時間の経過とともに低下するのは、BA.2 に対する中和活性の方が顕著であるようです。 この観察は確認する必要があるが、おそらくいくつかの要因に依存する、BA.2 の急増と BA.1 の置き換えを部分的に説明できる可能性がある。
予想通り、追加免疫投与後に SARS-CoV-2 感染が発生すると、強力な免疫反応が引き起こされます [9]。 SARS-CoV-2感染患者における追加免疫投与後のオミクロン変異体に対する中和抗体活性の維持または増加は、追加の抗原曝露が記憶反応を強化する可能性があることを示唆しています。 この観察は、以前に示唆されているように、追加の抗原曝露後の B 細胞レパートリーの拡大と親和性成熟の増加によるものと考えられます [16、17]。
我々の研究の主な強みは、追加免疫投与後 3 か月後の体液性反応とともに細胞反応を評価したこと、および免疫反応の持続に対する追加免疫投与後早期の感染のプラスの効果である。 私たちの研究の主な弱点は、BNT162b2 の有効性を他の mRNA ワクチンや COVID-19 ワクチンの組み合わせと比較できないことです。
結論として、追加の抗原曝露としての追加用量の COVID-19 ワクチンは、BA.1 および BA.2 オミクロン亜系統に対して強い反応を示しました。 それにもかかわらず、時間の経過とともに反応は低下する可能性が高く、これは SARS-CoV-2 のワクチン戦略の将来について考慮すべき要素の 1 つです。 これらの発見が公衆衛生上示唆するのは、最近の新しい亜系統（BA.4 および BA.5 の出現）により重篤な新型コロナウイルス感染症のリスクにさらされている個人において一貫した免疫反応を維持するには追加の強化が必要である可能性があるということです-19。 ）。
著者の寄稿
EKA、JD、BCS、ML、および GL は、研究を概念化し、設計し、データを収集し、データ分析を実行し、原稿を執筆および改訂しました。 EKA、JD、BCS、ML、および GL は、データの完全性とデータ分析の精度に対して全責任を負います。 JL、AG、JT、DL、SM、FV、ArD、DHG、JP、DaD、KF、DoD、LB、AlD、AS、DH、MH、FP、BA、YYがデータ分析と原稿の改訂に参加しました。 ML と GL はこの研究に同等に貢献し、同様の著者を共有しています。 すべての著者は、提出されるバージョンに対して最終承認を与えました。
透明性宣言
著者らは利益相反がないことを宣言します。 この研究は、治療試験およびその他の COVID{1}} 研究に関する国家運営委員会 (CAPNET) によって、新型コロナウイルス-19 国家研究優先ラベルを獲得しました。 この研究は、国立研究庁が管理する Program Investissement d'Avenir (I-SITE ULNE/ANR-16-IDEX-0004 ULNE) を通じてフランス政府によって支援され、またスポンサーからも支援されました。 ANRS-MIE (肝炎ウイルス研究庁、疾病感染症緊急事態庁) の保護の下、GMF から提供された。
謝辞
Veronique Betancourt、Virginie Dutriez、Anne Guigo、Coralie Lefebvre、Veronique Lekeux、Marie-Th erese Meleszka、Catherine Mortka、Anthony Rabat の技術サポートと、Bertrand Accart の貢献に感謝します (Centre de Ressources Biologiques、BRIF 番号) BB 0033-00030)。 また、セヴリーヌ・デュ・フロス氏、マリー・ブロワエズ氏、ペギー・ブーケ氏、クレマンティーヌ・ロラン氏、マリオン・ルコルシュ氏、アベール・シャイク・アル・アラブ氏、イザベル・トネール氏、フロリアン・ミルゴット氏、ジャフェテ・エレンガ・コアンガ氏、ローラン・シュワーブ氏、エミリー・ランボー氏、そしてこの事件に関与したすべての看護師に感謝します。患者のサンプリングとデータ収集のためのマチュー・トロンション。
参考文献
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