腎臓の健康と病気におけるサーチュインⅡ
Feb 22, 2024
哺乳類の生理学におけるサーチュイン
SIRT の初期の研究は、さまざまな細胞プロセスに対するその独自の寄与を明らかにするために、その酵素活性の特定の基質を同定することに焦点を当ててきました。 SIRT の理解が進化し続けるにつれて、新たなパラダイムは、SIRT が標的タンパク質の機能的クラスターを調節し、代謝調節、酸化ストレス、細胞生存、ゲノム安定性の維持など、複数の細胞プロセスにわたって細かく調整された生理学的反応を調整していることを示唆しています。 セックス。 SIRT は多面的な生物学的経路に関与しているため、細胞恒常性の主要な調節因子として確立されています。
代謝調節
SIRT は当初、さまざまな実験モデルで寿命を延ばす唯一の生理学的介入であるカロリー制限の調節における有益な効果で注目を集めました。 詳細な研究により、エネルギー恒常性を制御するSIRT制御タンパク質のネットワークが解明され、すべてのSIRTがさまざまな程度で細胞代謝を制御していることが示されました。
細胞代謝における SIRT3 の潜在的な役割は、その顕著なミトコンドリア局在化により広く注目されています。 特に、SIRT3 は、ミトコンドリアリボソームタンパク質 10 (MRPL10) の脱アセチル化を介して、電子伝達鎖 (ETC) 複合体内の複数の標的の脱アセチル化と転写を制御することが判明しました。 SIRT3 は、脂肪酸酸化とケトン体の生成を刺激することにより、代謝恒常性を調整します。 核SIRTは代謝調節にも役割を果たします。 SIRT1 は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体コアクチベーター 1- (ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター 1-、PGC{{14}) などの転写因子の活性を調節します。 } ) およびフォークヘッドボックス O 型転写因子 (FOXO) は、脂質代謝、グルコース恒常性、糖新生などの複数の経路を調節します。 SIRT6 は、HIF-1 プロモーター内の H3K9 の脱アセチル化を通じて低酸素誘導性因子 1 (HIF-1 ) の転写活性を阻害し、それによって解糖系遺伝子の発現を阻害し、グルコースの主要な調節因子として機能します。ホメオスタシス。 調節因子。 このメカニズムにより、SIRT6 は通常の栄養状態下で TCA サイクルへの効率的なグルコースの流れを維持できます。 骨髄細胞のSIRT6が欠失すると、マウスは耐糖能異常やインスリン抵抗性になりやすくなります。
ミトコンドリアの動態と生物発生
ミトコンドリアは遍在する細胞小器官ですが、その形態と数は組織によって大きく異なり、栄養素の供給に応じて急速に変化します。 ミトコンドリアは動的なネットワーク内に存在し、その形態は分裂と融合という相反する現象によって決定され（図3b）、エネルギー出力を調節するために厳密に制御されています。
分裂によりミトコンドリアが分裂し、より小さなミトコンドリアが生成され、それによって細胞小器官の全体的な質量が増加し、エネルギー供給の急速な増加が可能になります。 しかし、ミトコンドリアが小さくなると、膜脱分極や酸化損傷に対する感受性が高まります。 分裂の分子機構には、ミトコンドリア外膜への細胞質ダイナミン関連タンパク質 1 (Drp1) の補充が含まれます。 Drp1 はミトコンドリア分裂因子 (Mff) に結合し、その結果生じる複合体がミトコンドリアの周囲にリング状の構造を形成し、細胞小器官を切断します。
対照的に、融合は相互接続されたミトコンドリア ネットワークを誘導し、通常の代謝中に生成される活性酸素種 (ROS) の毒性作用を弱め、持続的なエネルギー生産を促進します。 融合は、ミトコンドリア内膜および外膜上での GTPase、すなわちミトコンドリア融合タンパク質 (Mfn1 および Mfn2) および視神経萎縮 1 (Opa1) の自己集合を通じて起こります。 SIRT1 と SIRT3 はそれぞれ Mfn2 と Opa1 を直接脱アセチル化することでミトコンドリア融合を促進し、SIRT6 は Rho 関連プロテインキナーゼ 1 (ROCK1) を介して Drp1 のリン酸化を妨げることでミトコンドリア融合を促進します。
細胞内のミトコンドリアの数は、生合成とマイトファジーという反対のプロセスにも依存します。 ミトコンドリア生合成は新しいミトコンドリアの再生であり、主に PGC1 によって制御されます。 SIRT1 は PGC1 を直接脱アセチル化することでミトコンドリア生合成を調節できますが、SIRT6 は間接的に PGC1 の脱アセチル化を誘導できます。 SIRT3 は、AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) 依存的に PGC1 発現を誘導し、それによってミトコンドリア生合成を促進します。
マイトファジーは、損傷したミトコンドリアを健康なネットワークから分離して廃棄する品質管理プロセスです。 SIRT1 および SIRT3 は、セリン / スレオニン キナーゼ PTEN 誘導性の推定キナーゼ 1 (PINK1) パーキン依存性有糸分裂食作用を直接誘導することができ、FOXO1/3 脱アセチル化などの機構を通じて間接的に誘導することができます。 SIRT1 はまた、哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) の発現を低下させ、ミトコンドリアの食作用を誘導します。 SIRT3 は、AMPK を活性化し、ミトコンドリア膜電位を上昇させることにより、ミトコンドリアの食作用を間接的に高めます。 現在まで、マイトファジーにおける SIRT6 の役割は報告されていません。
酸化ストレス
代謝調節に関連する酵素および細胞内コンパートメントは、多くの場合、ROS の最大の生産者であり、最終的には内因性の抗酸化システムによって除去されます。 酸化的損傷は、ROS の産生が細胞の抗酸化酵素の除去能力を超えると発生し、さまざまな臓器で複数の病原性状態を引き起こす重要な役割を果たします。
SIRT は相乗的に作用して、細胞内の抗酸化物質の防御を迅速に感知し、強化します (図 3c)。 SIRT1 と SIRT6 は、転写因子核因子赤血球関連因子 2 (Nrf2) の阻害タンパク質 Keap1 からの分離を活性化し、抗酸化遺伝子の発現を誘導します。 さらに、SIRT1 と SIRT3 は、酸化ストレスの調節に関与するいくつかの FOXO ファミリー メンバーを活性化します。 FOXO1 は、スーパーオキシドジスムターゼ 2 (SOD2) やカタラーゼなどの下流の標的遺伝子を制御することにより、過剰な ROS を除去できます。 さらに、SIRT1、SIRT3、SIRT6 は脱アセチル化され、転写因子 NF-κB の活性化が阻害されます。 このメカニズムは、ROS 産生を促進する酸化促進遺伝子の上方制御を制限します。
酸化的リン酸化の部位であるミトコンドリアは、ROS の主な細胞源であり、特に ROS 誘発性の損傷を受けやすいです。 ミトコンドリア SIRT は、ROS クリアランスに関与する特定の酵素の活性化を促進します。 特に、SIRT3 脱アセチラーゼ SOD2 は、スーパーオキシドおよびイソクエン酸デヒドロゲナーゼ 2 の除去を促進し、抗酸化物質の再生を促進し、トリカルボン酸 (TCA) サイクルの重要な調節ポイントを触媒します。
DNA損傷とアポトーシス
抗酸化物質の解毒システムが ROS を許容レベルに維持できない場合、過剰な細胞内酸化促進環境により、塩基修飾、DNA 架橋、一本鎖または二本鎖の切断など、広範囲にわたる修復不可能な DNA 損傷が引き起こされる可能性があります。 最終的には細胞死を促進します。 Nuclear SIRT は DNA を損傷から保護する保護的な役割を果たします。 SIRT1 および SIRT6 による DNA 修復の時空間制御。 SIRT1 による K33 での SIRT6 の脱アセチル化は、SIRT6 の重合と二本鎖 DNA 切断の認識に先行し、局所的なクロマチンのリモデリングを引き起こします。 さらに、SIRT1 は Ku70 の脱アセチル化による DNA 鎖切断に拮抗します。
SIRT はアポトーシス保護において多面的な役割も果たします。 メサンギウム細胞では、SIRT1 は p53 と Smad7 を活性化することによってアポトーシスを阻害します。 SIRT1 はまた、内因性アポトーシス経路の開始における重要な決定因子である Bim の FOXO4- 依存性阻害を通じて糸球体足細胞のアポトーシスを減少させます。 SIRT3 は ROS 蓄積を制御することによって抗アポトーシス効果を発揮し、SIRT6 は Notch シグナル伝達とアクチン細胞骨格を制御することによって細胞をアポトーシスから保護します。
オートファジー
オートファジーは、リソソーム分解による異常修飾タンパク質、凝集体、損傷した細胞小器官の廃棄を可能にする厳密に制御されたプロセスであり、それによって細胞をアポトーシスから保護します。 SIRT は、オートファジー機構の必須タンパク質を直接脱アセチル化することにより、また間接的な機構を通じてオートファジープロセスの制御に関与します。
飢餓により SIRT1 が活性化され、Atg5、Atg7、LC3 などのオートファジー構成要素が脱アセチル化されます。 SIRT1 は、ミトコンドリア内の Mfn2 の脱アセチル化を通じてオートファジーも活性化します。 既存のデータは、SIRT3 と SIRT6 が複数の下流シグナル伝達経路を活性化することによってオートファジーを調節できることを示しています。 SIRT3は、Notch-1-Hes-1経路を下方制御することにより腎尿細管細胞におけるBeclin-1とLC3IIの発現を増加させ、それによってオートファジーとERK-CREBシグナル伝達経路を促進します。 同様に、SIRT6 の過剰発現は、インスリン様成長因子 (IGF)-Akt-mTOR シグナル伝達経路を弱めることによりオートファジーを誘導します。 ただし、その分子メカニズムについてはさらなる研究が必要です。
細胞老化
細胞老化は、一時的な老化中のテロメア短縮や複数の内因性および外因性の刺激によって誘発される細胞周期停止の安定した形態です。 老化は、細胞が遺伝子発現に大幅な変化を起こし、成長促進シグナルに反応しなくなり、複雑な老化関連分泌表現型 (SASP) を発症する動的な多段階のプロセスです。 まだ議論はありますが、SIRT が主に遺伝子転写のエピジェネティックな調節、オートファジーの促進、および DNA 損傷修復の強化を通じて細胞の老化を緩和することを示す証拠が増えています。
SIRT1 は H3K9 および H4K16 のアセチル化を維持し、それによって SASP 炎症誘発性成分 IL-6 および IL-8 の発現を阻害します。 さらに、SIRT1 は、ERK シグナル伝達経路を微調整し、LKB1 とその下流の標的タンパク質 AMPK の脱アセチル化を制御することにより、細胞老化に拮抗します。 SIRT6 はテロメアに結合し、SIRT6 の阻害はテロメアの損傷と老化を誘発する可能性があります。これはテロメア H3K9 の高アセチル化と p53- 結合タンパク質 1 (53BP1) の結合に関連しています。 さらに、SIRT6 は、細胞周期依存性キナーゼ阻害剤ファミリーのメンバーである p27Kip1 のプロテアソーム分解を通じて細胞周期停止を制限し、それによって老化を遅らせます。 SIRT3 は、核膜タンパク質およびヘテロクロマチン関連タンパク質と相互作用することによって最終的にヘテロクロマチンを安定化し、それによって老化に抵抗し、酸化ストレスを軽減し、オートファジーを促進します。
炎症と免疫反応
生体エネルギー学における新たな概念は、免疫細胞と炎症の動員と活性化を伴う細胞代謝の連続体です。 炎症における SIRT の役割に関する研究はまだ初期段階にありますが、慢性炎症中に特定の組織で NAD+ レベルと SIRT 転写物および/またはタンパク質レベルが継続的に減少することを示唆する証拠が増えています。 NF-κB 活性化を阻害する能力により、SIRT1 はいくつかの細胞型に強力な抗炎症活性を与えます。 SIRT1 はまた、高移動性グループボックス 1 (HMGB1) の脱アセチル化を通じて炎症を制御します。 これは高度に保存された非ヒストン構造タンパク質であり、通常は核内に存在し、染色体の構造と機能を維持します。 SIRT1 が失われると、HMGB1 のアセチル化と細胞外空間への放出が増加し、全身性炎症を引き起こすシグナル伝達カスケードが誘導されます。 SIRT1 および SIRT3 の活性化には、急性炎症時のマクロファージおよび単球による腫瘍壊死因子 (TNF) 産生の減少など、抗炎症作用もあります。 SIRT1 の骨髄細胞特異的欠失は、全身性炎症の実験モデルにおいて臓器の機能不全と死亡率を悪化させます。 SIRT3 は、NLRP3 インフラマソームを調節することで炎症を軽減し、それによって酸化ストレスと炎症誘発性サイトカインを阻害します。 腎臓結石マウスモデルでは、SIRT3 遺伝子のノックアウトにより腎臓に常在する B 細胞が減少し、マクロファージと顆粒球の浸潤が増加しました。これは、SIRT3 の発現が組織内の免疫細胞の状況に影響を与えることを示唆しています。
2023年の研究では、ミトコンドリア障害が腎臓損傷時の炎症に関連するメカニズムが特定されました。 研究者らは、ミトコンドリア RNA (mtRNA) の細胞質漏洩と細胞質パターン認識受容体レチノイン酸誘導遺伝子 1 タンパク質 (RIG1、DDX58 としても知られる) の活性化が炎症性細胞組織の動員を引き起こすことを発見しました。 RIG1-様受容体はウイルスまたは細菌感染の重要なセンサーであり、RIG1-依存性の細胞質RNA感知経路の活性化は炎症促進状態を誘発する可能性があります。 この炎症促進性シグナル伝達経路の活性化を誘導する mtRNA の能力は、細菌から進化し、原核生物と保存された構造モチーフを共有するミトコンドリアの内部共生起源の結果である可能性があります。 NAD+ 前駆体を補充すると、NAD+ レベルが回復し、ミトコンドリア機能が改善され、腎臓の損傷を防ぐことができます。 この発見は、SIRT、特にSIRT3がミトコンドリアの完全性を維持し、ミトコンドリアRNAの漏出を防ぐことによって保護的な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。
シスタンケは腎臓病をどのように治療しますか?
シスタンケさまざまな健康状態を治療するために何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。腎臓病気。 の乾燥した茎から得られます。シスタンケデスティコーラ、中国とモンゴルの砂漠に自生する植物。 シスタンシュの主な有効成分は次のとおりです。フェニルエタノイド配糖体, エキナコシド、 そしてアクテオシド、腎臓の健康に有益な効果があることがわかっています。
腎疾患としても知られる腎臓病は、腎臓が適切に機能しない状態を指します。 その結果、体内に老廃物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。 シスタンケは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療に役立つ可能性があります。
まず、カンクサには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内から老廃物の除去を助けることができます。 これは腎臓への負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。 利尿作用を促進することで、シスタンケは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の軽減にも役立つ可能性があります。
さらに、カンクサには抗酸化作用があることが証明されています。 フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行において重要な役割を果たします。 フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減することで、腎臓を損傷から保護します。 シスタンシュに含まれるフェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルを除去し、脂質の過酸化を抑制するのに特に効果的です。
さらに、カンカンケには抗炎症作用があることがわかっています。 炎症は、腎臓病の発症と進行におけるもう 1 つの重要な要因です。 シスタンケの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの生成を減らし、炎症必須経路の活性化を阻害することで、腎臓の炎症を軽減します。
さらに、カンクサには免疫調節効果があることが示されています。 腎臓病では、免疫システムの調節不全が起こり、過剰な炎症や組織損傷が引き起こされることがあります。 シスタンケは、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答の調節を助けます。 この免疫調節は炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。
さらに、カンクサは細胞による腎管の再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。 腎尿細管上皮細胞は、老廃物と電解質の濾過と再吸収において重要な役割を果たします。 腎臓病では、これらの細胞が損傷し、腎機能の損傷につながる可能性があります。 これらの細胞の再生を促進するシスタンケの能力は、適切な腎機能を回復し、腎臓全体の健康状態を改善するのに役立ちます。
腎臓に対するこれらの直接的な効果に加えて、シスタンケは体内の他の器官やシステムにも有益な効果をもたらすことがわかっています。 腎臓病は複数の臓器や系に影響を与えることが多いため、健康に対するこの総合的なアプローチは特に重要です。 チェは、一般的に腎臓病の影響を受ける肝臓、心臓、血管を保護する効果があることが示されています。 これらの臓器の健康を促進することで、シスタンケは全体的な腎機能を改善し、さらなる合併症の予防に役立ちます。
結論として、シスタンケは腎臓病の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 その有効成分には利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、再生作用があり、腎機能を改善し、さらなる損傷から腎臓を保護します。 、カンクサは他の臓器やシステムに有益な効果をもたらし、腎臓病の治療に対する総合的なアプローチとなります。
