サーチュイン調節: HIV 関連の神経認知障害に対する有望な戦略 パート 1
Jun 11, 2024
抽象的な：
HIV 関連神経認知障害 (HAND) は、この人口の 40% に持続しているため、大きな懸念事項の 1 つです。現在、HAND の神経病因は、感染した細胞が脳血液関門を通過し、分泌されてニューロンに取り込まれ、細胞プロセスの破壊につながるウイルスタンパク質を生成することによって引き起こされると考えられています。
近年の研究により、ウイルスタンパク質が記憶と密接に関係していることが示されています。
まず、ウイルスタンパク質は脳ニューロンの成長と発達を刺激し、ニューロンの接続性と可塑性を強化し、それによって記憶力を向上させることができます。
第二に、ウイルスタンパク質は脳内のニューロンを活性化し、より多くのニューロンを刺激して興奮させ、ニューロン間の接続と情報伝達を促進し、記憶力と学習能力の強化に役立ちます。
さらに、ウイルスタンパク質は人間の免疫系に影響を与え、体の正常な代謝を促進し、体のバランスを維持するのに役立ち、それによって人々の精神状態に影響を与え、人々の記憶力を向上させます。
しかし、長期間にわたって高圧状態にある人は免疫力が低下しやすいことも指摘しておく必要があります。したがって、ストレスを適切にコントロールし、良好な生活習慣を維持することも、記憶力を向上させる重要な要素です。
要約すると、ウイルスタンパク質が人体に及ぼす影響は多面的ですが、全体的には人間の記憶力を促進する効果があります。私たちは日常生活において、健康を維持し、抵抗力を高め、ウイルスタンパク質の役割を最適な状態にすることに注意を払う必要があります。同時に、私たちは前向きな姿勢を維持し、楽観的な姿勢で人生や仕事に向き合い、記憶力を向上させ、より良い結果を達成できると信じなければなりません。記憶力を改善する必要があることはわかりますが、シスタンケは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬であり、そのうちの1つは記憶力を改善することであるため、カンシタンケは記憶力を大幅に向上させることができます。シスタンケの効果は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体など、含まれるさまざまな有効成分によってもたらされます。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
証拠は、Tat などのウイルスタンパク質がニューロンの変化、ひいては HAND の原因物質であることを示しています。 Tat 誘発性の神経変性の特徴は、小胞体ストレスとミトコンドリア機能不全です。
サーチュイン（SIRT）は、ミトコンドリア生合成、折り畳まれていないタンパク質応答、および固有のアポトーシス経路に関与する NAD 依存性脱アセチラーゼです。{0} Tat とこれらの脱アセチラーゼとの相互作用は、SIRT1 および SIRT3 の阻害を引き起こします。研究により、SIRT の活性化がアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患における神経保護を促進することが明らかになりました。
したがって、この総説は、重要な調節因子としてSIRTが関与するTat誘発性神経毒性メカニズムと、HANDに取り組み、それによってHIVとともに生きる人々の生活の質を改善するための治療戦略としてのその調節に焦点を当てている。
キーワード: サーチュイン; SIRT1; SIRT3; SIRT2; HIV;レスベラトロール; ERストレス。ミトコンドリア機能不全;神経変性;手。
1. はじめに
2020 年には、世界中で 3,700 万人以上がヒト免疫不全ウイルス (HIV) に感染し、この人口の 73% が抗レトロウイルス療法を受けていました [1]。この複合抗レトロウイルス療法 (cART) により、彼らの寿命は延びました。
しかし、中枢神経系 (CNS) に変化を引き起こす併存疾患が出現しています。神経画像技術は、HIV とともに生きる人々 (PLWH) の脳における形態学的変化の証拠を提供しています。
さらに、ウイルス量が血液中で検出できない場合でも、脳脊髄液および死後の脳組織に HIV が存在することが報告されています [2]。
これらの変化は総称して HIV 関連神経認知障害 (HAND) と呼ばれ、フラスカティック基準に従って重症度に応じて無症候性神経認知障害 (ANI)、軽度神経認知障害 (MND)、または HIV 関連認知症 (HAD) に分類されます [3] 。 HAND の世界的な有病率は約 40% と推定されており、HAND 患者ではより軽度の症状が最も一般的です [4,5]。
Frascati 基準は、HAND の各レベルを識別するために広く利用されています。彼らは神経心理学的検査を適用し、認知障害を引き起こす可能性のある併存疾患を除外します。
ANI および MND は、少なくとも 2 つの認知領域のパフォーマンスが平均より少なくとも 1 SD 低い場合に診断され、注意、言語、実行および運動機能、作業記憶、情報処理速度、および学ぶ。それにもかかわらず、ANI では日常生活に影響はありませんが、MND 患者では日常生活に軽度の障害が見られます。
最後に、HAD と診断された人のパフォーマンスは 2 つの認知領域で平均より 2 SD 低く、日々の活動を達成することが明らかに困難です [3,6]。
HAND は、さまざまな認知障害、運動機能障害、行動障害および感情障害を引き起こします [7-14]。HAND を発症するリスクは、CD4+ 数、感染時期、血漿ウイルス量、エイズの病歴によって異なります。 -病気の定義[15]。現在、HAND は、感染細胞によって分泌されるウイルスタンパク質である cART の神経毒性、または両方の組み合わせによって引き起こされると考えられています [2]。
HIV はニューロンには感染できませんが、神経毒性を引き起こすウイルスタンパク質を生成する感染した単球を介して BBB を通過する可能性があります [16]。動物モデルや細胞株では、転写のトランスアクチベーター (Tat) が CNS の変化を誘導することが観察されています [17] -21]。
Tat 誘発性神経変性の特徴は、小胞体 (ER) ストレス [22,23] とミトコンドリア機能不全であり、これはマイトファジー [18]、mtDNA [20]、融合と分裂 [24]、エネルギー代謝 [25、 26]。 NAD+-依存性脱アセチラーゼであるSIRTは、これらのミトコンドリアプロセスの分子機構に関与しています[27,28]。
さらに、データは、Tat と SIRT の間の相互作用が明らかになり、それらの不活性化を引き起こしました [29-31]。このレビューでは、ウイルスタンパク質 Tat が SIRT 制御経路の破壊を通じて神経毒性を誘発するために使用するアプローチに焦点を当てます。
逆に、我々は、PLWH の認知障害を改善するための可能な治療戦略として、NAD+ 前駆体や天然および合成化合物などの SIRT モジュレーターの使用を ART と併用することを提案します。したがって、現時点では、この病気に取り組む効果的な治療法はありません (図1)。
2. HAND と ART への長期的な接触
ART の時代においてさえ、HAND の蔓延は、この分類が問題に取り組むだろうと期待して、より高い CNS 浸透効果 (CPE) を持つ抗レトロウイルス薬に注目を向けてきました [32]。
それにもかかわらず、この特徴を持つ治療は HAND、特にエファビレンツに関連していることが証明されました [33-35]。さらに、異なる CPE を持つ他の抗レトロウイルス薬が神経毒性薬として報告されています [36-38]。
ART 誘発性神経毒性を支配するメカニズムは薬物のクラスによって異なります。当初、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤（NRTI）は、HIV逆転写酵素の活性部位とmtDNA複製の阻害を引き起こすDNAポリメラーゼガンマ（PolG）の類似性により、mtDNAの枯渇によってミトコンドリア異常を引き起こすことが判明した[39]。さらに、ロピナビルなどのプロテアーゼ阻害剤への曝露は、神経細胞における高ROSレベルと内因性抗酸化反応の活性化によって媒介される酸化ストレスの増加を示した[38]。
リトナビルの場合、小胞体（ER）ストレスとミトコンドリア外膜透過化（MOMP）を誘発することが判明した[40]。最後に、ARTを介した認知能力の改善を示唆するデータは依然として議論の余地がある[38、41、42]。 ;したがって、一部の研究では有益な関連性が見出されませんでしたが、Siangphoe et al. [42]はメタ分析で、ARTはHANDなどの神経疾患を発症するリスクを軽減すると結論付けた。それにもかかわらず、この研究では各患者のARTの種類が分析に含まれておらず、特定の抗レトロウイルス薬またはその組み合わせが神経認知障害を引き起こしているかどうかについて疑問が生じている。
さらに、HAND の診断は同じ尺度で行われていないため、これらの状態の特定の瞬間と ANI を検出するための認知検査の感度にばらつきが生じる可能性があります [42]。
上で議論したように、HIV との共存期間は神経認知障害の発症に寄与しているようであり、これは ART とその毒性への曝露によって収束すると考えられます。したがって、ART の副作用だけでなく、Tat などのウイルスタンパク質によって誘発される付随的な細胞変化も考慮して、HAND に対する適切な予防または治療のためのアジュバント薬について特別な考慮を払う必要があります。
3. 転写Tatのトランスアクチベーター
小さな調節タンパク質である Tat は、選択的スプライシングの後、2 つの別々のエクソンによって HIV ゲノムの遺伝子内でコードされており、タンパク質は完全に生成されます。長さはウイルス株によって異なり、その範囲は 86 から 101 までです。アミノ酸。それは、N末端の酸性またはプロリンが豊富でシステインが豊富な疎水性コアで構成されています。塩基性およびグルタミン豊富なドメイン。そしてRGDモチーフ。
これには残基の多様性があり、宿主タンパク質や遺伝子発現に対してさまざまな活性化や阻害の結果を引き起こします。残基W11および配列49RKKRRQRRR57のみが、Tatバイスタンダー細胞の分泌および取り込みの本質的な機能によりよく保存されている残基である[43]。
Tatの分泌と内部移行
血液脳関門（BBB）を通過した感染細胞は、ゴルジ体または小胞体を通過するためのシグナルペプチドを欠いているため、ウイルスプロテインTatを従来とは異なる方法で放出する可能性があります[44]。
Tatが細胞膜にリクルートされると、その基本ドメイン、および残基W11がホスファチジルイノシトール-4、5-二リン酸（PI(4,5)P2）と相互作用します[45]。その後のメカニズムは完全には解明されていません。一方で、Tat がオリゴマー化して細胞膜に細孔を形成する可能性があることが報告されています。
一方、PI(4,5)P2 への結合により、残基 W11 の細胞膜への挿入が可能になります。その後、不明なプロセスによって細胞外マトリックスに移動します [44-46]。最後に、研究ではエキソソームに Tat が含まれていると報告されています [44,47]。それにもかかわらず、エクソソーム Tat は神経毒性特性を失っているようです [19]。
細胞外Tatはエンドサイトーシスによって細胞内に侵入します。内部移行後、Tat は細胞質に移行します。低 pH の結果として構造変化が起こり、エンドソーム膜と相互作用する W11 残基の露出が可能になります [48]。
さらに、エンドリソソームに存在する 2 つの細孔チャネルから来るカルシウムは、エンドリソソームの脱出に関して Tat を助けます [49]。さらに、Ｒｕｉｚら。らは、塩基性ドメイン (R57S) の置換によって媒介されるバイスタンダー細胞による Tat の取り込みが 70% 減少することを発見し、Tat の細胞内在化における残基 R57 の重要な関係を証明しました [50]。
タンゲット・アル。実際、Tat の短い配列は、癌などの他の病気に薬剤を送達するための細胞透過ペプチドとして使用されています [51]。
Tat は細胞の内外に侵入するために異なる戦略を使用しているようであり、そのため神経変性を予防するための重要な標的となっています。したがって、次のセクションでは、関連するメカニズムについて詳しく説明します。
4. Tatとミトコンドリア
ミトコンドリアは、酸化的リン酸化によるエネルギー産生、アポトーシスシグナル伝達、カルシウム恒常性[52]、細胞老化制御[53]など、いくつかの細胞プロセスに関与する細胞小器官です。
研究は、パーキンソン病 (PD) やアルツハイマー病 (AD) [54] だけでなく、HAND [55] における神経障害におけるミトコンドリアの役割に焦点を当ててきました。サンナら。 [56] は、HIV RNA 負荷の高さによって媒介されるミトコンドリア機能不全の存在を実証しました。これは、HIV 患者の脳領域における TCAcycle および酸化的リン酸化タンパク質レベルの低下によって決定されました [56]。
Tat がミトコンドリアの近くに残っていることが観察され [57,58]、細胞分布が細胞小器官の変化に関連していることが示唆されています。したがって、他の発見により、テートにさらされた細胞は、mtDNA損傷[20,59]とそのメチル化パターンの変化[60]、ミトコンドリア膜電位の低下[23]、細胞小器官のサイズと形態の変化、融合分裂の誘発[24]、増加が見られることが明らかになった。ミトコンドリアROS [61,62]、ミトファジ破壊[17,57]、ミトコンドリア機能調節不全[17,61]、カルシウム恒常性障害[61,63,64]、アポトーシス活性化[23,58,61,65,66]。
4.1. Tat と核分裂ダイナミクス
ミトコンドリアは、機能プロセスを維持するために融合と分裂を起こす非常に動的な細胞小器官です。ニューロンでは、エネルギー需要がミトコンドリア融合/核分裂を介した軸索および樹状突起への分布を引き起こします。
OMM の融合は GTPase ミトフシン 1 および 2 (MFN1、MFN2) によって制御され、ミトコンドリア内膜 (IMM) の融合は視神経萎縮タンパク質 1 (OPA1) によって制御されます。
一方、ミトコンドリア分裂事象は、ダイナミン スーパーファミリーの GTPase であるダイナミン関連タンパク質 1 (DRP1) によって媒介されます。 Drp1 および Mnf2 ノックアウトマウスでは、細胞がミトコンドリアを適切に分布させることができないことが観察されています [67]。
Tat-Tg マウスは小さな断片化したミトコンドリアを示し、Tat に曝露された皮質ニューロンは DRP1 とカルシニューリンの増加を示しました。これは、Tat が Ca2+ ホメオスタシスの調節不全によってミトコンドリアの断片化を誘導し、それがカルシニューリン媒介の DRP1 活性化を引き起こすことを示唆しています [24]。
4.2.マイトファジーの破壊
ミトコンドリアは細胞の原動力であるため、ミトコンドリアの維持は細胞生理学にとって極めて重要です。損傷したミトコンドリアは、ミトコンドリアのネットワークとエネルギー代謝を回復するための品質管理経路を引き起こします。
機能不全のミトコンドリアが持続すると、細胞は異常な細胞小器官の分解を伴うマイトファジーを起こします[68]。ホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）誘導性の推定キナーゼ1（PINK1）は、マイトファジーの重要な調節因子です。基底状態では、PINK1 はミトコンドリア内膜に移行し、分解されます。
それにもかかわらず、ミトコンドリア膜電位の損失の下では、PINK1 は OMM に蓄積され、そこでミトファゴソーム形成が開始されます。機能不全のミトコンドリアを標識するために、PINK1 は自己リン酸化し、ミトコンドリア表面にパーキンを補充します。
次に、パーキン E3 リガーゼ活性によって OMM のタンパク質のユビキチン化が起こり、続いてシークエストーム 1 (SQSTM1) などのオートファジー受容体が動員されて、損傷したミトコンドリアがミトファゴソームに封入されます [68]。マウスのミクログリアでは、Tat が PINK の発現を増加させます。マイトファジーの活性化を示します。
さらに、データは、より高いレベルのマイトファジーセンサータンパク質だけでなく、Tatに曝露されたヒト一次ニューロンにおけるミトコンドリアへの活発な移行を示した[57]。両方の研究グループにおいて、SQSTM1が増加することが判明し、マイトファジーフラックス障害を示唆しており、これは研究者らによっても確認された。蛍光レポーターシステムによって観察されるミトファゴソームの蓄積[57]。
未熟なファゴソームが形成されたためにリソソームとミトファゴソームの融合がブロックされたり、細胞が形成されるのと同じ速度で分解のバランスをとれなかったりするため、不完全なマイトファジーが発生する可能性があることが示唆されています[17]。損傷したミトコンドリアの除去が阻害される原因を解明するには、さらなる調査が必要と思われる。
ミトコンドリアの品質管理が阻害されると、炎症誘発性サイトカインの産生が引き起こされ、神経炎症の一因となります。しかし、pink1の遺伝子サイレンシングは、HIV-Tat誘発性のマイトファジーの防止、ひいてはミトファゴソームの蓄積を引き起こすが、ATP生成速度の回復には成功しない[17]。
この点に関して、マイトファジーマーカーの操作ではミトコンドリア機能の回復が起こらず、神経変性を引き起こすため、調節不全となる可能性のあるマイトファジータンパク質の主要な調節因子を探索することが必要である。
4.3. Tat 誘導性アポトーシス
報告されたデータは、Tat に曝露された細胞が外因性 [65] および内因性カポトーシス経路 [23] を受けることを示しています。最初のプロセスでは、シグナル伝達プロセスは細胞膜で始まり、デスレセプターの刺激によって引き起こされ、続いてカスパーゼが活性化されて細胞死が開始されます。
内因性アポトーシス経路は、サポトーシスを誘導するカスパーゼシグナル伝達を引き起こすためにMOMPが必要であるため、ミトコンドリアアポトーシス経路とも呼ばれます[54]。
最近、ほとんどの研究で、Tat 誘導性アポトーシスにおけるミトコンドリア経路の重要な役割と、ER ストレスおよび折り畳まれていないタンパク質応答 (UPR) へのそのクロストークが認められています [23,69,70]。細胞は、アポトーシス刺激の存在下で、BCL を転座させます。 {4}}関連 X タンパク質（BAX）は細胞質から OMM まで結合し、そこでオリゴマー化して、プロアポトーシス活性化因子と結合した後に細孔として機能する BCL-2 アンタゴニスト/キラー（BAK）と相互作用します [71]。
BCL-2-相互作用性細胞死メディエーター（BIM）、BH3-相互作用ドメイン死アゴニスト（BID）、p53-アポトーシスの上方制御モジュレーターなどのBH3-のみのタンパク質（ PUMA) は、B細胞リンパ腫 2 (Blc-2) ファミリーのプロアポトーシスメンバーであり、BAK および BAX と相互作用し、チトクロム c などの膜間スペースタンパク質、ひいては MOMP の放出を引き起こします [71]。
その結果、これらのタンパク質はカスパーゼの活性化を開始し、アポトーシスを引き起こします。MOMP はアポトーシス経路の開始に関与しているだけでなく、mtDNA 放出および炎症促進性シグナル伝達にも関連していることに注意してください。生存メカニズムは、BCL-2やB細胞リンパ腫特大(BCL-XL)など、同じBcl-2ファミリーに由来する抗アポトーシスタンパク質によって制御されています。
これらの分子はプロアポトーシスタンパク質に結合し、BAX/BAK との相互作用や細孔形成を回避します [71]。したがって、BCL-2 タンパク質の調節不全は、ミトコンドリアの機能不全だけでなく、内因性のアポトーシス経路の兆候でもあります。
Tat に曝露された赤白血病細胞株 (K562) [58]、ヒト網膜微小血管内皮細胞 [69]、星状神経膠腫細胞 [66]、およびヒト神経芽腫細胞 [18] では、BCL-2 の mRNA レベルは、他の細胞株と比較して低かった。コントロール。チェら。また、BAX、BAK、およびシトクロム c のタンパク質レベルが、ヒト網膜色素上皮細胞 (ARPE-19) の Tat によって増加することも発見しました [69]。
これらの発見によると、Tat はアポトーシス促進分子として作用し、OMM にマクロ細孔形成を引き起こすことで MOMP を増加させます。これはミトコンドリア膜電位の破壊に関する報告でも確認されています [23、58、70]。
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