ナトリウムグルコース共輸送体-2阻害剤: 糖尿病以外の臨床転帰に対する好ましい効果に焦点を当てる Ⅲ

10. 悪影響

SGLT2阻害または欠席することも重大なリスクを伴う可能性があります。 SGLT2欠損マウスは野生型対照よりも糖尿病のコントロールが良好でしたが、死亡率と感染率が大幅に増加しました。 これは遺伝子の喪失に比例していた。 ヘテロ接合体はホモ接合体よりも好ましい結果をもたらしました。 また、これらのスイートピーマウスではマグネシウムとカルシウムの尿中損失が増加し、リン酸塩の排泄が増加する傾向が見られました[142]。 これらのマウスの結果と SGLT2 阻害患者の結果との間の矛盾は顕著である。 ただし、これらのマウスは、糖尿病にするためにストレプトゾトシンを投与されない限り、非常に良好な結果をもたらします。 この条件は比較にならない2型糖尿病。 ホモ接合マウスは、膨大な量の尿とブドウ糖を排出しました。 恒常性に対するこのような挑戦は、明らかに長期間持続することができません。 人間の場合、脱水症状などの生命を脅かす副作用はほとんどありません[40]。糖尿病性ケトアシドーシス(正常血糖の場合が多い)、切断の危険性、泌尿生殖器感染症、骨折が最も顕著です。

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SGLT2はケトン体濃度につながる可能性があります正常血糖性糖尿病性ケトアシドーシス、特にシステム内に十分なインスリンが不足している患者ではそうである[143])。 これは非糖尿病患者には当てはまらないため、この集団ではケトアシドーシス事象は報告されていません[10]。 既知のリスクとは別に、おそらく過小報告されているケトアシドーシスの副作用がもう 1 つあります。それは不整脈を引き起こす可能性があります。 しかし、これはおそらく、次のような原因による交感神経活動の低下によって反対されます。グリフロジンによる治療。 このトピックに関する非常に徹底的なレビューが最近出版されました [144]。 食品医薬品局の有害事象報告システムへの報告をレビューしたところ、有害事象の報告がより少ないことが明らかになりました。心房細動他の抗糖尿病薬と比較した、SGLT2阻害剤を服用している患者におけるイベント[145]。

泌尿生殖器感染症SGLT2 阻害剤で治療されている患者ではより頻繁に発生しますが、これは驚くべきことではありません [38、41、42、146]。 この副作用を報告していない研究はほとんどありません。 また、非糖尿病患者ではその頻度が大幅に高くなります[10]。 ただし、これらは通常単純で、ほとんどが単一のエピソードです [147,148]。 骨の恒常性についても懸念があります。 SGLT2阻害剤を含む、より多くの種類の抗糖尿病薬を使用した場合、骨折リスクの増加が顕著であることが判明した[53]。 しかし、ほとんどの大規模研究では、骨折の増加は報告されていません。 メタ分析は完全に決定的なものではありません。 そのうちの1人は、カナグリフロジン後に骨折が大幅に増加したことを発見した[149]。 より最近の研究では、プラセボと比較して統計的有意性は見つかりませんでした[150]。

CANVAS 研究 [5] で報告された四肢切断のリスクの高さは懸念を引き起こしました。 しかし、ほとんどの大規模研究ではリスクの増加は見出されず、最近のメタ分析では、63,716人の患者を合わせたコホートにおいて切断の増加がないことが確認された[151]。 この証拠は、さまざまな種類の SGLT2 阻害剤、ベースライン集団、および治療使用期間にわたって一貫していました。 CANVAS プログラムと CREDENCE 試験を含む分析では、過去の切断歴が将来の切断の最も強力な予測因子でした [152]。 したがって、治療との関連性は必ずしも原因ではありませんでした。 一方、カナグリフロジンで治療した実験用糖尿病マウスでは後肢虚血からの回復障害が見つかった[69]ため、このリスクには継続的な警戒とさらなる実験的調査が必要である。

グリフロジンをトレーニングやその他のライフスタイルの修正と組み合わせた場合、いくつかの興味深い、非直観的な発見が報告されました。 ダパグリフロジンは、持久力運動によって引き起こされるインスリン感受性の改善を鈍化させた[153]。 食事カウンセリングの効果も、同じ薬剤によって妨げられた[154]。 一方、別の研究では、集中的な運動+ダパグリフロジンにより体幹脂肪量が減少した[155]。 しかし、対照群はダパグリフロジン治療のみを受けており、治療なしでトレーニングを受けた対照群は存在しなかった。

記載されている副作用はそれほど多くはなく、上で引用した研究の有益な結果を打ち消すほど深刻ではありませんでした。

11. 結論

グリフロジンは体内の塩分と水分の量を減らし、心臓の負担を軽減します。 ケトン体の利用可能性が高まり、エネルギー消費がグルコースから他のソースに切り替わることで、その栄養が改善されます。 の腎臓の仕事量過剰濾過が廃止され、ナトリウムとグルコースの再吸収が低下するため、エネルギー要求量も低下します。 どちらの臓器も、ヘマトクリットの増加による血流の改善と酸素供給の改善による恩恵を受けます。 ミトコンドリアの機能の向上は、細胞内のエネルギーと酸素の利用効率の向上にも寄与します。 交感神経活動の低下は、両方の症状に大きく寄与している可能性があります。腎臓と心臓への利点。 これらの効果は急速であり、短期間の追跡調査中に見られる有益な効果を部分的に説明できる可能性があります。

糖尿病または血圧の代償の改善は、おそらく SGLT2 阻害後の長期転帰の改善と関連しています。 さらに、グリフロジンは「倹約遺伝子型」の負担も軽減する可能性がある[156]。 食生活を変えなくても、体が利用できるカロリーと塩分が減ります。 この効果は、グリフロジンが摂取したブドウ糖だけでなく、他の種類の栄養素や糖新生に由来するブドウ糖の排泄を助けるため、低炭水化物食の効果とは異なります。 白色脂肪の脂肪分解の増加は、肝臓などの他の臓器にもさらなる利益をもたらします。 SGLT2 阻害剤の有益な効果を簡略化したグラフでまとめたものを図 1 に示します。

図 1. 腎臓、心血管系、肝臓に対する SGLT2 阻害剤の有益な効果。

上記の代謝変化のそれぞれが有益な効果に寄与するかどうか、またどの程度寄与するかは明らかではありません。 長期の追跡調査が可能であれば、炎症とアテローム性動脈硬化の減少により、おそらくさらに多くの利点がもたらされるでしょう。 ただし、長期的な骨折のリスクも増加する可能性があります。 すべての新薬と同様に、副作用を徹底的かつ忠実に監視する必要があります。 SGLT2 阻害剤は非常に大きな関心を集めており、おそらく現在がそのピークに達していると思われます。 それらの多くの有益な効果は、文明病の負担に対する私たちの軍備を向上させます。 副作用を注意深くチェックして制御できれば、その利点は計り知れません。 機能しているすべての人間の腎臓はブドウ糖を濾過するので、繰り返し示されているように、糖尿病でない人もこのグループの薬剤の効果から利益を得ることができます。

著者の寄稿: V. ˇC.C. OZ と OZ は同様に作業を計画し、入手可能な証拠から情報を抽出し、論文との関連性を評価しました。 V.ˇC.C. 論文を書きました。 すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。

資金提供: この研究は、総合大学病院研究プロジェクト RVO-VFN64165 から資金提供を受けました。

利益相反: 著者は、この文書の内容に関連する利益相反が存在しないことを宣言します。