ナトリウムグルコース共輸送体-2阻害剤: 糖尿病以外の臨床転帰に対する好ましい効果に注目Ⅱ

3. 体重を減らす

グリフロジンの有効性と安全性を試験した最初の研究では、通常、体重の減少[38–41]、すべてではない場合でも [42]。 グリフロジンが刺激する脂肪分解,脂質の酸化、 そしてケトジェネシス、体脂肪を減らすのに役立ちます[43]。 腸内微生物叢の変化が体重減少を部分的に促進している可能性があります。 これはマウスでは証明されました[44]が、ヒトでは証明されませんでした[45]。グルコースの損失を減少させますカロリー体に利用可能です。 これは次のことにつながる可能性があります過食症参考文献[18]で報告されているように、補償します。 ただし、すべての実験がこれと一致するわけではありません。 澤田ら。 ラットに高脂肪食を与えた場合、未治療のラットと比較して過食症は報告されなかった。 彼らの実験では、体重増加が遅い理由は、肝臓-脳-脂肪の神経軸であると説明されました。 トフォグリフロジンは無傷マウスの脂肪量を減少させたが、この効果は肝臓迷走神経切除術によって減弱された[46]。 カナグリフロジンによるSGLT2阻害は、アドレナリン受容体-環状アデノシン30 5 0 -一リン酸-プロテインキナーゼA経路を介して、脂肪の熱産生、ミトコンドリア生合成、および脂肪分解を促進した[47]。 さらに、SGLT 2 阻害剤は白色脂肪組織の脂肪分解を誘導します。 この効果は、糖尿病性ケトアシドーシスを引き起こす可能性があるため、あまり望ましいものではありません[48]が、インスリンによる脂肪の蓄積を防ぐことができます。 アメリカとヨーロッパのガイドラインはどちらも 2 型糖尿病 (T2D) 患者の肥満の治療を推奨しているため [49]、体重を減らすことは治療を受けた患者のより良い転帰へのもう 1 つの道である可能性があります。

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4. 血圧降下

SGLT2 阻害剤は、以前の研究 [40,41] やプールされたデータ [50] で発見され、最近のメタアナリシス [51,52] で確認されたように、血圧を低下させます。 ただし、実際の減少量は通常のケアに比べて数mmHgに過ぎません。 カナグリフロジンはナトリウム利尿を誘導しましたが、尿量は誘導しなかったため、浸透圧利尿は見られませんでした[53]。 しかし、急性心不全では浸透圧利尿が見られたが、ナトリウム排泄率は増加しなかった[54]。 ダパグリフロジンは推定血漿量を約 10% 減少させることが判明しており、これは血圧の低下に役立つ可能性があります [55]。 細胞外および血漿の量もエンパグリフロジン後に減少した[56]。 皮膚のナトリウム含有量は、ダパグリフロジンを6週間投与した後に減少しました[57]。 血漿量の減少と体内のナトリウム含有量の減少が、おそらく血圧を下げる主なメカニズムです。 動物では、グリフロジンによって夜の水浸しも回復する可能性があります。 ヒトではパターンが維持された[58]。 この効果は、RAAS 阻害剤と併用するとさらに高まります。 ベータ遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬との併用でも利点が見出されました[59]が、おそらくグリフロジンが血漿レニンとアルドステロンの大幅な増加を引き起こすため、チアジド系利尿薬やフロセミドでは増強されませんでした[29]。 しかし、すべての研究で他の降圧薬との相関関係が見つかったわけではありません[60]。 最近の総説[61]で要約されているように、腎臓によって引き起こされる交感神経活動の低下は、心不全の発生率の減少につながる主要なメカニズムの1つである可能性があります。 私たちの意見では、腎臓の保護ラットのアンジオテンシン II 依存性高血圧では、糸球体および間質の線維症と炎症性浸潤がエンパグリフロジンによって血圧に影響を与えることなく軽減されたため、血圧の影響だけでは説明できません [62]。 入手可能な証拠に基づいて、臨床ガイドラインは、糖尿病患者と非糖尿病患者の両方に対して高血圧の治療と正常な血圧の維持を推奨しています。心血管および腎臓の合併症を予防する[63–66]。 SGLT2 阻害剤の血圧降下への寄与は、より良い結果につながるもう 1 つの利点である可能性があります。

5. 血管への影響と炎症

心血管の転帰は、前述の腎臓の転帰と同様に、血管、炎症、および細胞内の変化によって引き起こされる可能性があります。 実際、炎症、血管新生、アテローム性動脈硬化、動脈硬化はこの薬剤の影響を受けました。

NLR ファミリー、ピリンドメイン含有 3 (NLRP3) インフラマソームの活性化、およびそれに続くインターロイキン (IL)-1 の放出は、アテローム性動脈硬化と心不全を誘発します [67]。 T2Dおよび心血管リスクが高い患者には、SGLT2阻害剤エンパグリフロジンまたはスルホニルウレアを30日間投与し、マクロファージにおけるNLRP3インフラマソーム活性化を分析した。 SGLT2阻害剤の血糖降下能はスルホニル尿素に匹敵しますが、スルホニル尿素と比較してIL-1分泌の大きな減少が示され、血清ヒドロキシ酪酸の増加と血清インスリンの減少が伴いました[67]。

カナグリフロジンはレプチンを減少させ、アディポネクチンを増加させ、炎症促進性ILを減少させました-6。 この研究では、腫瘍壊死因子 (TNF) アルファのある程度の増加も見つかりました。 しかし、この原因と重要性は不明です [68]。

カナグリフロジンは糖尿病マウスの血管新生を減少させた[69]。 ただし、これは両刃の剣です。 引用された研究のように、虚血後の修復が減少する可能性があります。 CANVAS試験では、たとえ他の研究では確認されていなかったとしても、ヒトにおける切断の発生率が高いことも報告されています。 一方で、血管新生の阻害は糖尿病性網膜症の進行を遅らせる可能性がある[70]。 2 番目の研究では、同じ糖尿病マウスのモデルを使用しましたが、異なる薬剤であるトフォグリフロジンを使用しました。 どちらの薬剤も血管内皮増殖因子を減少させました。 人間を対象としたパイロット試験でも、網膜症に対する有益な効果が示唆されている[71]。

より良い結果につながるもう 1 つの一般的な経路は、ミトコンドリア機能の改善である可能性があります [72,73]。 エネルギー生産とミトコンドリア生合成の改善が実験研究で発見された[74]。

現時点では、ヒトを対象としたアテローム性動脈硬化症の発症を対象とした長期試験は行われていない。 グルコース代謝、尿酸濃度、血圧の正常化、体重低下などのアテローム性動脈硬化の危険因子はすべてグリフロジンの影響を受けます。 脂質プロファイルの変化や、血管の硬さおよび内皮機能のパラメーターもさらに詳細に調査されています。 ダパグリフロジンは、アポ E 欠損糖尿病マウスにおけるアテローム性動脈硬化の進行と内皮機能不全を軽減することが証明されています [75]。 別のモデルでは、エンパグリフロジンはアテローム性動脈硬化症の退行を促進しました[76]。 高トリグリセリド血症マウスでは、トリグリセリド含有量の低下と HDL コレステロールの増加も見られました [77]。 最近のメタアナリシスでは、SGLT2阻害剤が総コレステロール値、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールを上昇させることが判明した。 グリフロジンはトリグリセリド濃度も減少させ、これは動物実験と一致しています[28]。 LDL コレステロールの増加は望ましい影響ではありません。 しかし、ダパグリフロジンを用いた研究では、アテローム発生性が低く、浮力の大きい LDL コレステロールの増加と、アテローム発生性の小さい高密度 LDL コレステロールの抑制が見出されており、より好ましいプロファイルであることが示唆されています。 血管パラメータもヒトで研究されました。 動脈硬化は心血管リスクの確立された危険因子です。 em パグリフロジンを用いた第 III 相試験の事後分析では、外来動脈硬化指数は減少傾向を示し、脈圧と二乗積 (収縮期血圧 * 心拍数) は有意に低下しました [50]。 カナグリフロジンを用いた5件の無作為化研究の統合解析では、脈圧と二倍積も減少した[78]。 しかし、二重積は心血管疾患の転帰を予測するのにあまり有用ではありません[79]。 急性ダパグリフロジン投薬は、上腕動脈内皮依存性および独立性の血管拡張および脈波伝播速度を低下させた[80]。 別の研究では、流れを介した拡張も改善されました[81]。 血管の健康状態が改善され、炎症が軽減されることも、SGLT2 阻害剤の利点である可能性があります。 しかし、人間を対象とした長期的な研究はまだ不足しています。

6. その他の代謝および血液組成の影響

前述したように、グリフロジンは、その主な抗糖尿病作用に直接関係しないパラメータにも重大な影響を及ぼします[82、83]。 それらの中には、グリフロジンの有益な効果をさらに高めるものもあります。 他の人は、この薬に関連する有害事象を媒介する可能性があります。 糖尿は尿酸の排泄を増加させます[84]。 SGLT2はフルクトースを輸送せず、フルクト尿症はマウスにおいて同じ尿酸排泄作用を有するため、これはSGLT2によって媒介されない可能性が最も高い[85]。 接続トランスポーターは、ヘキソースと尿酸の両方を逆方向に輸送するグルコーストランスポーター 9 型 (GLUT9) です。 管腔内に豊富なグルコースがある場合、GLUT 9 のさまざまなアイソフォームが存在する近位尿細管と集合管の両方で尿酸排泄が増加します [86]。 しかし、マウスを使った最近の研究では、カナグリフロジンの尿酸排泄促進効果には、GLUT9ではなく尿酸輸送体URAT1が必要であった[87]。 EMPA-Reg研究のサブ分析では、ベースラインの尿酸値は不良転帰と関連しており、エンパグリフロジンはこれらの転帰を改善した[88]。 カナグリフロジンを用いた 4 つの研究から得られた統合データでは、尿酸濃度の 13% 低下が見られました [25]。 最近のネットワークメタ分析 [26] により、これらの発見が確認されました。 ウリコスリアは階級効果です。 ただし、この研究では個々の化合物が同等であるとはわかりませんでした。 ルセオグリフロジンを用いた3つの研究を日本で解析したところ、12週間後に尿酸の減少と増加の両方が見られ、この効果はベースラインの尿酸濃度、グリコシル化ヘモグロビン、糸球体濾過に依存していた[89]。 したがって、これらの違いを解明するさらなる研究が必要です。

マグネシウム欠乏は心血管リスクを増加させ、糖尿病患者は低マグネシウム血症を引き起こすことがよくあります[90]。 グリフロジン治療は血漿マグネシウムを増加させます[22]。 10 件の研究からの統合データでは、ダパグリフロジンによる低マグネシウム血症の補正が見つかりました [23]。

高カリウム血症は、糸球体濾過機能が低下した患者や糖尿病の患者によく見られます。 レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を阻害する薬剤は、このリスクを大幅に高めます。 一方で、主に心不全患者においては、低カリウム血症もリスクとなります。 遠位ネフロンの流れが増加すると、カリウムの損失が増加します。 CREDENCE試験の事後分析では、高カリウム血症またはカリウム結合剤の開始の発生率が低いことが示されました[20]。 Fillipatos らによるレビューによると、いくつかの研究ではカリウム濃度のごくわずかな増加が報告されましたが、有意な変化は見つかりませんでした [21]。

SGLT2 阻害剤はヘマトクリットを増加させ、この効果は用量にわずかに依存します [30]。 前述したように、これは血漿量の減少に部分的に起因する可能性があります。 しかし、EMPA-REG研究の分析では、網赤血球の一時的な増加も観察され、赤血球産生の増加が示唆されています[91]。 赤血球産生の増加は、エンパグリフロジンを用いた別の研究でも見られました。トランスフェリンは上昇しましたが、フェリチン、総鉄、およびトランスフェリン飽和度は減少しました。 エリスロポエチンが増加する傾向が見られました[92]。

骨代謝の変化に関する証拠はいくぶん矛盾しています。 いくつかの小規模な研究では、骨形成または吸収のパラメーターに変化は見られませんでした[39,93]。 一方、クロスオーバー研究では、健康なボランティアにおいて、カナグリフロジンはリン酸塩、線維芽細胞成長因子 23 (FGF-23)、パラソルモン (PTH) を増加させ、1,25-OH ビタミン D を減少させました。そして非常に類似した所見がダパグリフロジン治療後に証明されている[22、24]。 IMPROVE試験の事後分析では、ダパグリフロジンは血清リン酸塩、PTH、FGF- 23を増加させ、推定糸球体濾過率の変化とは相関関係なく、1,25-OHビタミンDを減少させる傾向が見られました。 (eGFR) およびアルブミン尿 [24]。

上で述べたように、検査パラメータの変更には、結果の改善に関連するものと、合併症のリスクの増加に関連するものがあります。 ただし、個々の患者ではこれらが混在している可能性があるため、これだけで転帰を予測することは困難です。

7. 腎臓の保護

SGLT 2 は腎臓で見つかるため、最初の臓器への陽性効果は腎臓で見つかるはずです。 実際、血行力学、糸球体、尿細管間質のメカニズムは協調して働き、それらのすべてが有益な効果に寄与しており、糸球体濾過の低下が遅くなる [94] ことや、アルブミン尿の減少とともに臨床研究で腎生存率が向上することが示されています [3, 95]。 糖尿病のない患者も、腎機能が低下した患者と同様に恩恵を受けた[96]。 この効果は、ベースラインの糸球体濾過が著しく低いことによっても減弱されず、CKDグレード4の患者に対する利点は、DAPA-CKDの他の患者と一致していた[97]。 EMPA-REG 転帰の事後分析では、KDIGO リスクカテゴリー全体で腎転帰が一貫して減少していることが判明した [98]。

心不全を患っている非糖尿病患者も、16 か月の治療期間にわたって腎臓の転帰が減少しました [9]。

糸球体の保護は、より良い結果への主な経路です。 全身血圧の低下と過濾過の減少についてはすでに述べました。 しかし、糸球体濾過率の低下は治療の開始時に現れますが、これはおそらく正常な糸球体濾過率を持つ個人には存在せず[99]、持続しません。 中等度の腎障害では、治療開始時に糸球体濾過の低下が見られたが、これは24週間の治療後に薬物を中止すると回復することが判明した[100]。 DECLARE-TIMI 研究では、減少は 1 年後には大きくなり、2 年後には同じであり、3 年または 4 年後には対照よりも減少しました [3]。これは、ダパグリフロジン治療後の腎機能の良好な維持を示しています。 同様の所見が、CREDENCE 研究のカナグリフロジンでも見つかりました。 この効果は、GFR が低いグループでも維持されました [101,102]。

アルブミン尿で始まる患者におけるアルブミン/クレアチニン比の低下は顕著であり、糸球体濾過の低下とは異なり、通常は持続します[96,103]。 プロタンパク尿/アルブミン尿は代替マーカーであり、その減少は困難な結果に代わるものではありません。 しかし、CREDENCE試験では、カナグリフロジンによるアルブミン尿の減少は、独立して次のリスクの低下と関連していました。腎臓の主要転帰、主要な心血管イベント、心不全または心血管死による入院。 26週間後の残存アルブミン尿は、腎臓および心血管イベントの独立した危険因子であった[101]。 非糖尿病患者では、糖尿病患者と比較してアルブミン尿の低下は減少しているが、転帰への影響は同等である[104]。

近位尿細管におけるナトリウムの吸収が減少すると、緻密斑へのナトリウムの送達が増加します。 次に、尿細管糸球体フィードバックは求心性細動脈血管緊張を増加させ、糸球体濾過を減少させ、アルブミン尿と糸球体損傷を引き起こす過剰濾過を廃止します。これは1型糖尿病（T1D）患者にも見られました[105]。 しかし、2型糖尿病患者では、糸球体前血管拡張ではなく糸球体後血管拡張が見出された[106]。

尿細管細胞も SGLT2 阻害下で保護されます。 ギルバートは編集者への手紙 [107] の中で、この根本的なメカニズムを示唆しました: 近位尿細管におけるナトリウムとグルコースの再吸収はエネルギーと酸素を消費します。 この輸送が遮断されると、仕事量と酸素要求量が減少するため、尿細管間質の損傷が減少します。 しかし、人体での研究では、皮質または髄質の酸素化に違いは見つかりませんでした。 近位のナトリウム再吸収は減少しましたが、レニンとアルドステロンの上昇により 1 か月後に回復しました [29]。

実験では、エンパグリフロジンによる投薬後にオートファジーの回復による足細胞の保護が見出された[108]。 オートファジーは、自己分解と損傷した細胞小器官やタンパク質の再構築を含む細胞リサイクルプロセスです。 このプロセスは足細胞にとって不可欠です[109]。 ダパグリフロジンは、メサンギウムの拡大、尿細管間質の線維症、腎臓のコラーゲン、およびフィブロネクチンの蓄積を減少させました。 また、ラットのストレプトゾトシン誘発性糖尿病における低酸素症に対する尿細管細胞の応答も調節します[110]。

SGLT2 阻害はメガリンの O 結合型 N-アセチルグルコサミン アシル化を減少させ、内部移行の促進につながります。 これにより、近位尿細管細胞のタンパク質過負荷、ミトコンドリアの形態異常、腎臓の酸化ストレス、尿細管間質線維症が改善された[111]。 尿細管では、SGLT2 阻害により尿細管細胞のアポトーシスと脂肪滴の沈着が減少しました [112]。

腎臓には追加の組織および細胞への影響があります。 リーら。 は、糖尿病マウスの近位尿細管細胞におけるミトコンドリア脱アセチラーゼ サーチュイン 3 の利用可能性が低下していることを実証しました [113]。 これにより、グルコース代謝の異常と、隣接する血管における内皮間葉移行の増加が生じ、間質線維症の量が増加します。 エンパグリフロジンはインスリンではなく、これらの変化を回復することができ、同時に糸球体損傷を改善しました。

要約すると、SGLT2 治療は複数のメカニズムによって腎臓の機能および構造パラメータを改善し、これは実験とヒトの両方で確認されました。 機能的変化、主に過濾過の減少と尿細管タンパク質の過負荷は急速に起こり、それが短期的な結果の根本的な原因である可能性があります。 構造改善は将来、人類に長期的な影響を与えることが期待されます。

8. 心臓と心血管の保護

グリフロジン治療は、より多くの臨床試験で実証され、メタアナリシスで確認されたように、糖尿病患者の心不全のリスクを軽減した[114]。 多くの研究で示されているように、駆出率が低下し心不全が確立している患者にも治療の恩恵があった：糖尿病患者におけるEMPA-HEART [115]、糖尿病および非糖尿病集団におけるDefine-HF [116]、またはDAPA-HF [4,117]。 この結果は、登録されている実際の患者に関する大規模研究でも一致していました [6]。 DAPA-HF の結果は、より高齢のカテゴリーで良好な結果が維持されていることを示しています [118]。 エンパグリフロジンは悪化のリスクを軽減するだけでなく、心肺機能の改善にも関連していた[119]。 EMPA-HEART 研究では、体表面積を指標とした左心室質量の大幅な減少が見られました [115]。 しかし、糖尿病と駆出率低下心不全（HFrEF）の患者を対象としたREFORM試験では、左心室の有意なリモデリングは確認できなかった。 しかし、この研究の患者数はわずか 56 名で、そのほとんどがニューヨーク心臓協会 (NYHA) のクラス I ～ II を持っていたため、おそらく検出力が不十分な研究でした。 それとは反対に、ATRU-4 研究では、HFrEF NYHA クラス II-III の非糖尿病患者を募集しました。 6か月の追跡調査の後、彼らは重大な心臓リモデリングを実証することができました。 収縮終期および拡張終期の体積の減少、細胞内マトリックスおよび心外膜脂肪組織の量の減少、および動脈硬化の減少があった[120]。 顕著な臨床上の利点と生活の質の向上も実証されました [121]。 ダパグリフロジンを12週間投与した244人の患者を対象とした研究では、平均血圧とともに、一回拍出量、血管硬化が減少した。 全身の変化は腎臓の血行力学的変化と相関しなかった。 [122]

単一の研究では、駆出率が低下した心不全患者におけるN末端ナトリウム利尿プロペプチドB型（NT proBNP）に変化がないと報告されている[116]。 しかし、急性心不全では臨床エンドポイントが改善された[123]。 CANVASプログラムの参加者の1年後と6年後の分析では、カナグリフロジンを投与されていない患者と比較して、カナグリフロジンを投与された患者ではNT-BNPが一貫して減少していることが示された[124]。 EMPEROR-REDUCED 研究では、非糖尿病患者における心臓および腎臓の有害転帰の減少も発見されました [9]。 エンパグリフロジンを用いた小規模な研究では、収縮期機能ではなく拡張期機能が改善された[125]。 しかし、同じ薬剤を用いた別の研究でも、6か月の治療後にHFrEF患者の収縮機能の改善と左心室質量の減少が見出された[126]。 エンパグリフロジンは心臓の細胞外容積を減少させ、したがって活動している組織の容積を改善します[127]。 ダパグリフロジンによる12週間の治療でも肺水量が減少した[128]。 しかし、心筋流量予備能はエンパグリフロジンを13週間投与しても改善されなかった[129]。

これらの効果の根底にあるメカニズムは完全には調査されていません。 これについては、エネルギー必要量の減少、ミトコンドリアの代謝とケトン体の利用の改善がおそらく最も妥当な説明である[130,131]。 ダパグリフロジンは、動物実験において虚血再灌流障害を保護することも判明した[132]。 ルセオグリフロジンは心膜脂肪と筋肉量を減少させます[133]。 結論として、SGLT2 阻害剤は、心臓の機能的および構造的特徴、エネルギー要件とエネルギー利用を改善します。 構造的な変化は別として、他のすべての変化は短期的には有益である可能性があり、短期的な心血管の利点を説明できる可能性があります。

9. 脂肪肝

肝酵素濃度の改善は研究で頻繁に発見されています。 最近のメタ分析によると、グリフロジンはアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) とガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ (GGT) の濃度を減少させ、肝臓脂肪の含有量を減少させます [134]。 別のメタアナリシスでは、結果は同様でしたが、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) も大幅に低かった [135]。 この効果はおそらく体重減少のみに依存するものではありません[135]。 インドでの小規模研究では、20週間のエンパグリフロジン投与後の磁気共鳴画像法で肝脂肪の減少が見られ[136]、同様の効果がヨーロッパ人集団でも見られた[137]。 しかし、肝臓の組織学を含む臨床研究はありません。 したがって、肝臓の構造の変化は直接文書化されていません。

実験データからさらにいくつかの証拠があります。 エンパグリフロジンは、T2D のラットモデルにおいて、メトホルミンと同様に肝脂肪症を軽減し、肝トランスクリプトームを変化させることが判明した [138]。 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）も改善されたが、げっ歯類の実験ではメトホルミンと比較した[139]。 遺伝性高トリグリセリド血症ラットの非肥満前糖尿病モデルとエンパグリフロジンによる治療が別の実験で使用されました。 ヘパトカイン線維芽細胞成長因子 21 (FGF21) とフェチュイン A は、治療後に対照および高トリグリセリド血症ラットで減少しました。 肝臓のグリコーゲンも大幅に減少した[140]。 非アルコール性脂肪肝疾患（NASHが最も重篤な段階）は心血管転帰の危険因子であるため[141]、肝機能と肝構造の改善はSGLT2阻害後の転帰の改善につながる可能性がある。

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