アルツハイマー病に対する幹細胞療法: 実験モデルと現実の概要 パート 3
Apr 08, 2024
2.3.6|斬新なバランス理論
AD に対する幹細胞療法は、炎症、免疫調節、酸化ストレス、アポトーシス、オートファジー、血管新生などのさまざまなメカニズムの総合的な効果に関連しています (図 3)。
免疫調節と記憶の関係は非常に興味深いテーマです。 研究によると、免疫システムと記憶システムの間には密接な関係があることがわかっています。
免疫システムは、病原体の侵入や攻撃に抵抗する私たちの体の防御力です。 しかし、免疫システムが機能不全に陥ると、さまざまな病気の発症につながる可能性があります。 免疫系と記憶系の間に重要な関係があることを証明する研究は数多くあります。
免疫系は免疫調節の役割を果たすことで体の健康を維持できます。 免疫調節は、病気と戦うのに役立つと同時に、脳の健康を促進します。 脳は免疫調節に非常に敏感であり、免疫システムが崩壊すると、脳の健康も影響を受けます。 しかし、体を健康に保つために免疫システムを調節すると、脳の記憶にも良い影響を与えます。
免疫調節と記憶の関係は相互に強化されています。 免疫システムを積極的に調節することで、病気の発生を減らし、同時に記憶力も向上させることができます。 一方で、運動や健康的な食生活の維持などを通じて記憶力を向上させると、免疫システムにも良い影響を与えます。 したがって、免疫調節と記憶の関係は相互依存していると言えます。
つまり、健康的なライフスタイルを維持し、生活の中で免疫システムを積極的に調節することが、記憶力の向上を促進するために非常に重要です。 私たちは常に自分の健康と免疫システムの状態に注意を払い、運動や健康的な食事を維持することで健康を維持する必要があります。 このようにして、体の健康を維持するだけでなく、脳の健康を促進し、記憶力を向上させることもできます。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
これらのメカニズムは、海馬の局所恒常性を変化させ、新しいバランスを確立することによって機能の再構築を媒介します。 34 新しいバランス理論には、幹細胞の不均一性と治療効果、幹細胞由来の細胞外小胞またはエキソソームの役割、シナプス可塑性など、多くの高度な主題が含まれています。 T細胞とミクログリアの間のクロストークによって媒介されます。
3|幹細胞の治療効果とその影響因子
3.1|治療効果の評価
NSC、BM-MSC、hUCB-MSC、ESC、iPSC などの幹細胞は、さまざまな AD 様動物モデルで研究されています。さらに、hUCB-MSC、hPD-MSC、hBM-MSC、および hADSVF はさまざまな臨床試験で試験されています。試練。
治療効果の評価には、(i) 動物モデルにおける行動パフォーマンス テスト、および (ii) 生化学的および病組織学的指標が含まれます。行動パフォーマンス テストの例には、モリス水迷路、バーンズ迷路、Y 迷路、T 迷路、ゼロ迷路、{{3 }}アーム迷路、プラス迷路の識別回避課題、シャトルボックステスト、ステップダウンテスト、オープンフィールドテスト、および暗闇回避。59,81 臨床試験では、すべての被験者の疾患関連の重症度が症状、認知機能、記憶力、そして生活の質。
A PP/PS/タウトリプルトランスジェニックモデルの生化学的および病組織学的変化は、アルツハイマー病の病態に関連する共進化するアミロイドとタウの病態を評価する際に有益です。82
人間の脳における A とタウの病態生理学的変化は、AD 症状の発症前に起こります。 末梢神経原性エキソソームおよび脳脊髄液には高レベルの A42、t-タウ、および p-タウが存在し、これは AD.の診断の強力な証拠となります 83,84。
3.2|動物モデルの選択
アルツハイマー病の多くの動物モデルは、Aタンパク質（例、A 1-42、A 1-40、A 25-35）の注射やトランスジェニックモデルなど、アミロイドーシスの病理学的特徴を模倣しています。85- 88
注射法の利点には、高い成功率、優れた安定性、迅速性、およびさまざまな動物種を使用できることが含まれます。 しかし、この方法では注射の過程で脳組織に機械的損傷が避けられず、予期せぬ損傷が生じます。APP、PS1、PS2、APOE4の遺伝子改変を利用することで、過剰に産生されたAタンパク質が脳内に沈着し、認知機能障害を誘発します。
注目すべきことに、3x トランスジェニック AD マウスの末期アミロイドとタウの病理は、散発性 AD の病理と類似していますが、A PP、アミロイド - 、およびタウの包括的な調査により、生化学的および病理学的特徴付けにおける重要な違いが明らかになります。82高リン酸化タウは、A とともに発現します。 PP/A は早期から見られますが、豊富な細胞外アミロイド斑と一対のらせん状フィラメントは後期段階で観察されます。82
トランスジェニックモデルはAプロテオパチーの評価には有用であるが、ヒト疾患の病因をほとんど反映していないため、散発性ADモデルには有用ではない。 さらに、アルツハイマー病様動物モデルは、d-ガラクトースの腹腔内注射、コリン作動性ニューロンを損傷するスコポラミンの直接注射、ガンマナイフ媒介の海馬損傷などの他の方法によっても確立できます。89-92
興味深いことに、肝臓で生成される A は、アルツハイマー病のもう 1 つの潜在的な原因である神経変性も誘発する可能性があります。93 したがって、AD 様モデルの利点と限界を理解することは、ヒトの散発性 AD によりよく近似する適切なモデルを選択するのに役立ちます。82非常に成功した結果なので、
動物モデルはヒトの AD 病理の限られた側面のみを反映している可能性があり、AD の臨床試験での成功実績は非常に乏しいです。88,94。
3.3|幹細胞の種類を最適化するには
幹細胞療法は、さまざまな AD 様動物モデルで実証されているように、認知障害を改善することができます 11,42。これまでのところ、さまざまな幹細胞を使用した治療効果の比較に関する結論は出ていません。 すべての細胞タイプには弱点や限界があります。たとえば、ESC や hUCB-MSC には倫理的および免疫原性の問題があります。 脳生検による自家 NSC は、受け入れがたい態度や技術的な課題に直面する可能性があります。
比較的、BM-MSCには特定の利点があるように見えますが、不均一性、低い生存率、および不十分なホーミング寛容領域などのさまざまな問題によって依然として複雑です。 入手可能なデータによると、幹細胞の治療効率は、(i) 生存率と不均一性、(ii) プレコンディショニング、および (iii) 遺伝子操作によって変化します。培養 MSC の継代数は、多能性に大きな影響を与えます。
マウス BM-MSC は、第 4 世代でも機能的形態と多分化能状態を維持できます。95,96 ラット BM-MSC の膜上の CD29、CD44、および CD90 の発現は継代数とともに徐々に増加し、{{8} 97,98 一般に、7 継代以前の BM-MSC は生存率が高く、幹細胞治療に適していると考えられています。
MSC の生存能力は、プレコンディショニング、遺伝子改変、および培養系を通じて強化される可能性があります。 ジメチルオキサリルグリシンで前処理した幹細胞は、A 誘発動物モデルの治療効率を高めることができます。73 低酸素、リポ多糖 (LPS)、炎症性サイトカイン、ビタミン E、電磁刺激、低レベルレーザーなどの他の前処理方法も、幹細胞の生存率と免疫調節効果を改善できます。幹細胞 79,99 間葉系幹細胞は、遺伝子操作を通じて治療効果を高めるために改変できます。
VEGF を過剰発現する BM-MSC を APP/PS1 マウスに移植すると、アミロイド沈着の蓄積が減少し、マウスの AD の中期および後期における AD 認知障害が大幅に改善される可能性があります。70 antisnesemiR-937 を発現する MSC の移植により、アミロイド沈着の蓄積が減少します。 APP/PS1 マウスの社会認識テストと十字迷路識別回避タスクで実証されているように、A タンパク質の沈着、BDNF の分泌を刺激し、行動障害を改善します。74
3.4|配送方法を最適化するため
上述したように、幹細胞送達の一般的な方法には、静脈内、海馬内、脳室内、および鼻腔内が含まれる。 各方法には異なる利点と欠点があります。場合によっては、送達方法が移植された幹細胞の治療効果を決定する重要な要素となります。 たとえば、満足のいく結果を得るには、幹細胞を繰り返し移植する必要があります。
ラットモデルでは、移植を繰り返す方が単回の治療計画より効果的であることが実証されています。81,100臨床試験NCT03117738では、自家脂肪組織由来MSC（AdMSC）が2-週間間隔で9回静脈内輸血されます。 臨床応用では、患者が海馬内または脳室内法で複数回注射を受けることは現実的ではありません。
4|将来性と課題
4.1|幹細胞の生物学的安全性
移植された幹細胞は、さまざまな組織に移植された後、その表現型と機能を変化させることができます。 初期の研究では、ESCの移植が生体内で奇形腫形成を誘発する可能性があることが発見されました。
また、自家由来の腫瘍形成も報告されており、その有効性が重要です。 興味深いことに、幹細胞由来エキソソーム (SC-Exos) は、細胞間情報交換の無細胞メディエーターとして機能します 29,76,101。SC-Exos の脳室内注射により、A プラークとタウもつれが減少し、トランスジェニック APP/PS1 マウスの認知機能が改善されます。 101 幹細胞と SC-Exos の治療上の利点は、将来的には並行した比較研究を通じて決定されるでしょう。
4.2|幹細胞培養の標準化
幹細胞の組織起源が何であれ、幹細胞をより安全に利用できるようになるには、継代数の仕様が重要なパラメーターとなります。 これまでのところ、幹細胞培養のための標準化されたプロトコルはありません。 たとえば、一部の研究では継代1-2でBM-MSCを移植しましたが、他の研究では継代4-6または継代7-10でBM-MSCを使用しました。63,102これが、治療効果が非常に一貫していない理由を説明している可能性があります。 幹細胞の種類に加えて、治療効率は細胞濃度、レシピエントの種類、送達方法などの他の要因にも影響されます。 したがって、幹細胞治療のプロトコルを標準化することが不可欠です。
4.3|幹細胞送達のさらなる評価
前臨床研究における一般的な送達方法には、脳への定位注射と末梢静脈への静脈内注射が含まれます。 脳への定位注射は外傷性の処置であり、通常は 1 回の治療で済みます。 したがって、その臨床応用と治療効果は限られています。 末梢静脈スキャンによる複数回の注射も、AD 様モデルの認知能力をある程度改善しますが、この方法の最適化にはさらなる評価が必要です。 最近、経鼻投与が幹細胞の送達に利用されており、AD 様マウスの認知機能障害を軽減することができます 58。ただし、これは新しい代替方法であり、その有効性と安定性は将来の研究によって決定される必要があります。
4.4|幹細胞治療の展望
自己幹細胞は、免疫原性や倫理的な問題がなく、単離や静脈内移植が容易であるため、最もよく使用されている細胞タイプです103。それでも、長期的な安全性、最適な細胞源、送達手順、ドナーの反応など、いくつかの問題を解決する必要があります。それにもかかわらず、幹細胞は数十年にわたってAD様動物モデルの治療に使用されており、大量の研究データの蓄積により、 ADの臨床試験。 予想通り、幹細胞療法はアルツハイマー病やその他の神経疾患の治療の有力な候補となるでしょう。
5|まとめ
アルツハイマー病に対する幹細胞療法には大きな期待が寄せられていますが、まだ開発中です。 現在、前臨床研究により概念実証が実証され、根底にある治療メカニズムが明らかになりました。 幹細胞療法は臨床試験でテストされています。 研究データの蓄積により、アルツハイマー病患者の将来の臨床治療の基礎が築かれました。 おそらく、さまざまな方法の相乗効果を、細胞改変、遺伝子操作、および薬理学的介入を含む治療戦略に利用できる可能性があります。 アルツハイマー病患者における幹細胞療法の有効性については、結論を出すまでにさらに時間が必要となります。
謝辞
この研究は、中国国家自然科学財団補助金 (81941012)、中国革新的医学のための CAMS イニシアチブ (2021-I2 M-1-034)、および国家重点研究開発プロジェクト (2017YFA0105200) によって支援されました。
利益相反
このレビューの著者は AMEM の編集委員会のメンバーですが、査読プロセスおよびこの記事の出版に関連するすべての編集上の決定からは除外されています。
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