腎臓損傷のための幹/前駆細胞療法の戦略
Mar 22, 2022
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パートⅣ：腎臓の幹/前駆細胞：特性、ホーミング、調整、およびメンテナンス
Jiewu Huang、Yaozhong Kong、Chao Xie、Lili Zhou
パーツをクリックしてくださいⅢ
前処理
後肝臓けが、BMSC、EPC、HSC、および肝臓幹細胞/前駆細胞は損傷領域に移動しますが、局所的な微小環境も、虚血、炎症、酸素と栄養の欠乏、酸化ストレスのアップレギュレーション、および免疫学的拒絶のためにアポトーシスを引き起こす可能性があります。 研究によると、CKDにおけるEPCおよびBMSCの機能は大幅に損なわれています[200-202]。 間違いなく、幹/前駆細胞の有効性は、主に損傷領域に移動する能力と生存時間に依存します。 幹細胞のホーミングと生存を改善するための戦略が必要と思われます。
幹細胞のプレコンディショニングは、私たちにとって有望な方法です。 これらの戦略には、サイトカインまたは化合物とのインキュベーションまたは同時注射、低酸素刺激、および遺伝子組み換えが含まれます[203]。 低酸素または超音波のプレコンディショニング、TGF- 1またはIGF-1とのインキュベーション、およびエリスロポエチンとの同時注射は、BMSCでのCXCR4の発現を増加させ、BMSCのホーミングをさらに促進します。肝臓CXCR4 / SDF -1軸[128,168、204-210]を介して。 レフルノミドはまた、末梢血中のBMSC、HSC、およびEPCの動員を増加させ、それらの移行を促進します。怪我した肝臓[211]。 低酸素プレコンディショニングは、BMSCにおけるCXCR7の発現をアップレギュレートし[212]、BMSCの走化性を改善するだけでなく、VEGF、IGF -1、HGF、FGF、アンジオポエチンなどの治療用可溶性因子の分泌を増強します。損傷部位の細胞生存率を高めます[128,159,213]。 セボフルランによるプレコンディショニングは、アポトーシスを最小限に抑え、ミトコンドリア膜電位の喪失を回復することにより、BMSCの生存に保護効果をもたらすこともできます[214]。 エリスロポエチンは、BMSCの増殖と腎臓保護機能を強化するだけでなく[215,216]、肝臓EPCの動員と採用を強化することによって[217,218]。 スタチンの前処理は、酸化ストレスを改善し、損傷した腎臓の炎症反応を抑制し、移植されたBMSCの生存率を高め[219]、EPCの動員を増やし、アポトーシスを減らします[220]。 メラトニンでBMSCを前処理すると、損傷した腎臓に移動した後の生存率が向上します[221、222]。 ピオグリタゾンの投与は、小胞体ストレスとミトコンドリア融合を減少させることにより、MSCとEPCの機能を改善する可能性があります[223-226]。 2型糖尿病のインクレチンベースの治療薬であるジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤シタグリプチンによる前処理[227]は、血漿SDF -1濃度を上昇させることにより、EPC動員を増強することができます。糖尿病性腎症の治療[228]。
遺伝子組み換えは、腎臓への幹細胞のホーミングを強化するためのプレコンディショニングの便利な方法でもあります。 レンチウイルス感染によって構築されたCXCR4-過剰発現BMSCは、腎臓に帰巣する能力が強く、パラクリン作用が強化されて、HGF、BMP -7、および抗炎症性サイトカインIL-10を生成します[229 ]。 レンチウイルス感染によるカリクレイン修飾BMSCは、腎臓損傷に対してより強力な抗酸化、抗アポトーシス、抗炎症、および血管新生効果もあります[230]。MiR-let7cを過剰発現するBMSCは、EVを介して損傷した腎臓により多くのmiR-let7cを送達できます。線維症関連遺伝子および腎線維症の発現をさらに減少させる[231]。 MiR -126-過剰発現BMDCは、CXCR4 / SDF -1軸を調節することにより、損傷領域に動員する能力が強化されています[232]。
幹/前駆細胞から分泌される生物活性分子の応用
上記のように、多くの研究は、幹/前駆細胞によって分泌される生物活性分子も腎機能の回復に重要な役割を果たしていることを示しています。 それらのアプリケーションは、幹/前駆細胞が損傷した微小環境を直接探索するのを防ぎ、より簡単な生産および保管プロセスを含む、臨床アプリケーションにおいて複数の利点をもたらす可能性があります[233]。 CKDの幹細胞の機能が損なわれ、同種異系の幹細胞が拒絶される可能性があるため、幹細胞から分泌される生物活性分子の使用は、この問題を克服するための潜在的な戦略です。 理論的には、無細胞療法は幹細胞の直接送達と比較して優れた安全性を示す可能性があります。 BMSC由来の馴化培地は、損傷した腎組織の再生を促進し、腎の炎症と線維症を軽減し、片側尿管閉塞（UUO）、5/6腎摘出術、および糖尿病性腎症モデルで微小血管構造を回復させます[48、{{9} }]。 腎臓の回復に対するBMSCからのEVの効果は、BMSCによる投与と同様であるため、EVの適用も私たちにとって潜在的な戦略です。 研究によると、同種腎に存在するMSC由来のEVは、IRIおよびUUOモデルにおいて、アポトーシスを減少させ、尿細管増殖および尿細管形成を増強し、炎症性細胞浸潤を減少させることができます[170、237]。 さらに、自家および同種BMSC由来のEVは、IRI、薬物誘発性腎症、UUO、および腎亜全摘出術モデルの腎機能を改善することができます[169,177,178、238-241]。
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生体材料
幹/前駆細胞の移動を改善し、それらの機能を強化し、好ましい微小環境を提供することができる生体材料も考慮に入れる必要があります[242]。 上記のように、幹細胞によって分泌される生物活性分子は、腎機能の回復において多くの利点を示しますが、それらは不安定であり、invivoで急速に分解されます。 特定の血中濃度を維持するには、複数回投与プロトコルが必要です。 生物活性因子の制御された放出を確実にするヒドロゲルなどの生体材料は、この問題を解決することができます[243]。 EVはまた、循環器への注射後に細網内皮系によって体から急速に除去されるため、頻繁な投与が必要です[244]。 生体材料による前処理は、急速なクリアランスを克服するための有望な戦略です。 EVを生体材料マトリックスに組み合わせたり、包んだりすることで、投与後のバイオアベイラビリティを維持し、持続的かつ制御された放出を可能にして、治療効果を高めることができます[159]。 ヒドロゲル、特に修飾ヒドロゲルは、EVの保持と安定性を高める可能性があります[245]。 ある研究によると、ある種のメソスケールナノ粒子は、カプセル化された貨物に依存せず、免疫反応や肝臓や腎臓の機能障害などの副作用なしに26-倍の腎選択性を示すDNAなどの小分子や大きな生体分子をパッケージ化できることが示されています[246]。 生体材料によるプレコンディショニングは、幹細胞の生存、生着、およびホーミングを強化することもできます。 ヒドロゲルなどの注射可能な生体材料は、移植後の幹細胞の保持を増加させる可能性があります[242]。 Arg-Gly-Asp修飾アルギン酸ヒドロゲルに捕捉されたMSCスフェロイドは、移植後のアポトーシスの減少と生存率の増加、およびVEGF分泌を示します[247]。 さらに、損傷した領域にホーミングする幹/始祖細胞の運命は、主に局所的な微小環境に依存します。 生体材料は、invivoで移植された幹細胞/前駆細胞に幹細胞ニッチのような微小環境を提供する可能性があります[159]。 コラーゲンマトリックスの放出が遅いことによる生存促進ペプチドのプレコンディショニングは、虚血性損傷後のBMDCの生存を高めることができます[248]。 合成ニッチである多孔質アルギン酸クリオゲルは、MSCのパラクリン効果を高めることができます[249]。 さらに、生体模倣マクロポーラスポリエチレングリコールヒドロゲルの使用は、HSCの自然な微小環境を模倣することにより、invitroでの移植前にHSCの増殖を大幅に促進する効果的な方法です[250]。
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バイオエンジニアリングの方法
バイオエンジニアリングは、将来、負傷した腎臓を置き換えるための潜在的な戦略になる可能性があります。 北村ほか S3セグメントの腎臓幹/前駆細胞がinvitroで3次元ネフロン様構造を再構成できることを発見しました[72]。 さらに、ESCまたは人工多能性幹細胞（iPSC）からの腎臓前駆細胞によるヒト腎臓オルガノイド形成を誘導するための3つの主要なプロトコルがあります[251]。 胚性腎前駆細胞集団の分析に触発された田口らによって提唱された最初のプロトコルは、ESCまたはiPSCによって腎臓前駆細胞ベースの腎臓オルガノイドを構築します[252]。 田口プロトコルは、ESCまたはiPSCを腎臓前駆細胞に誘導し、それが尿細管および糸球体様構造を生成し、移植後に効率的に血管新生されます[253]。 高里プロトコルと呼ばれる2番目のプロトコルは、腎臓前駆細胞の2次元誘導と、それに続く3次元培養を使用して、採用に基づいて、ネフロン、集合管、間質、および内皮細胞を含む腎臓オルガノイドを生成します。 ESCまたはiPSCの。 腎オルガノイドはデキストランの吸収能力を示します[254-256]。 3番目のプロトコルであるMorizaneプロトコルは、Takasatoプロトコルと同様に、2次元と3次元のステップに分けられますが、上皮ネフロンのような構造を含むオルガノイドを構築するために必要な時間は短くなります[257]。ESCs/iPSC由来の機能的腎臓患者自身の細胞に由来する可能性のあるオルガノイドは、将来、腎臓置換療法の大きな可能性を示します[258]。 それにもかかわらず、オルガノイドの拡張性と血管新生を改善するための戦略を含む、人間に子供用オルガノイドを適用する前に克服する必要のある多くの課題があります。 さらに、腎臓オルガノイドの細胞は成人の腎臓の細胞よりもはるかに未成熟であり、オルガノイド内には標的外の非腎細胞が存在することがわかっています[251]。
脱細胞化細胞外マトリックス（ECM）足場のアプリケーションは、自然組織を模倣する3D環境を提供します。 ゲル、パッチ、セクション、ブロック、およびコーティングを含むフォームは、将来の再生医療およびバイオエンジニアリングでも重要な役割を果たします[242]。腎臓からのECM足場。細胞または重要な細胞関連免疫原性はありません。マーカーは、天然の腎構造と細胞外マトリックスタンパク質のみであり、天然の腎組織と同様のニッチを作り、幹/前駆細胞の動員を促進し、血管新生を促進し、腎機能の回復を促進します[259,260]。本来の腎構造、細胞外成分、および無傷の血管系ネットワークを維持することは、治療を置き換えるための腎臓の欠乏のために、腎臓のバイオエンジニアリングのための有望なプラットフォームである可能性があります[261]。 ブタ由来のSDS処理ECM足場は、初代ヒト腎細胞に対する細胞毒性を示さず、ブタ細胞物質の完全なクリアランスによって免疫反応性を低下させます[262]。 ある研究では、ブタのdECM足場をブタの腎臓に移植した後、足場は容易に再灌流され、血圧を維持でき、研究期間中は血液の溢出がなくても許容されることが示されています。 しかし、炎症細胞と完全な血栓症も観察できます[263]。ある研究では、研究者らはラット腎臓のdECM足場にマウスESCを植えて、in vitroで再細胞化とオルガノイド構築を誘導し、それを無腎摘出ラットに移植します。 。 結果は、これらの再細胞化された足場が容易に再灌流され、血液の圧力に耐えることができ、約2週間血液漏れのない尿を生成することを示しています[264]。 機能的な臓器全体の再生は達成されておらず、克服する必要のある多くの障害がありますが、幹/前駆細胞とECM足場の組み合わせは、これらの課題をいつか克服し、再生医療を進歩させることを願っています[265]。
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