過体重と肥満に関連する脳の構造変化 パート 1
Mar 05, 2024
肥満は、栄養失調、メタボリックシンドローム、糖尿病、全身性高血圧、心不全、腎不全などの幅広い併存疾患を伴う世界的な健康問題です。 /is レビューでは、神経変性における過栄養誘発視床下部炎症の役割に関する神経画像処理の最近の発見と細胞密度に関する 2 つの研究について説明しています。 これらの研究は、過体重や肥満の人では皮質の厚さが薄いか灰白質の体積が減少しているという一貫した証拠を提供しましたが、調査された脳の領域は研究によって異なりました。
全身性高血圧症は、長期にわたる血圧上昇を特徴とする一般的な慢性疾患であり、人間の健康に多大な害をもたらします。 記憶は人々の日常生活において不可欠かつ重要な機能の一つです。 仕事、勉強、生活などにおいて重要な役割を果たしています。 では、全身性高血圧と記憶力にはどのような関係があるのでしょうか?
研究によると、全身性高血圧と記憶力の間には確かに関係があることがわかっています。 高血圧は人々の脳の健康に直接影響を与える可能性があります。 長期にわたる血圧上昇によって脳への血液供給が不足すると、脳内のニューロンや血管細胞に直接的な損傷が生じます。 さらに、高血圧は、高脂血症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、糖尿病などの複数の併存疾患を伴うことがよくあります。 これらの状態は、高血圧が脳に及ぼす影響を悪化させます。 これらの要因は、人々の発達や思考能力に直接的または間接的に影響を及ぼし、記憶力の発達を阻害します。
ただし、あまり悲観的にならないでください。 実際、ほとんどの高血圧患者は、タイムリーで効果的な対策を講じ、積極的に治療し、科学的に血圧を管理している限り、脳機能を保護することは完全に可能です。 高血圧の予防と治療には、適切な食事、適切な運動、ストレスの軽減、十分な睡眠の確保など、さまざまな生活習慣の調整が非常に効果的です。 また、医師から処方された降圧薬も医師の指示に従って服用する必要があり、勝手に薬を変更したり中止したりしてはなりません。
つまり、全身性高血圧と記憶力の関係には確かにある程度の関連性があるが、高血圧が記憶力低下の原因であるという意味ではない。 効果的な治療措置を講じ、科学的かつ合理的に高血圧を管理する限り、健康な脳と鮮明な記憶力は、私たちの生活や仕事において重要な利点となります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む複数の有効成分に由来しています。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
一般に、両側の前頭領域および側頭領域、基底核、および小脳がより一般的に関与します。 体積減少のメカニズムは不明ですが、肥満によって引き起こされる神経炎症は神経細胞の喪失を引き起こす可能性があります。
過体重や肥満の人の脂肪細胞、脂肪組織のマクロファージ、腸内細菌叢の異常により、血液脳関門を通過するサイトカインやケモカインが分泌され、ミクログリアを刺激する可能性があり、ミクログリアは炎症誘発性サイトカインも放出します。 /is は慢性的な低悪性度の神経炎症を引き起こし、アポトーシスシグナル伝達と神経細胞死の重要な要因である可能性があります。
さらに、ラットモデルで観察された重大な微小血管障害は、アポトーシス誘導の別の重要なメカニズムである可能性があります。 神経変性疾患（アルツハイマー病やパーキンソン病など）における神経炎症は、栄養失調によって誘発される代謝性疾患における神経炎症と類似している可能性があります。
肥満者の主に実行機能における認知能力の低下についても議論されています。 /is レビューでは、肥満に関連する神経炎症および神経変性のメカニズムに焦点を当て、過体重および肥満の個人に対する効果的な予防および治療介入戦略を開発することの重要性を強調しています。
1. はじめに
肥満は世界的な大きな問題であり、生物学的、生理学的、行動的、社会的、環境的、経済的、政治的要因が密接に関係しています[1]。 肥満は主要な死因の 1 つであり、世界的な障害 [2] であり、重大な経済的負担 [3] となっているため、今世紀末までに肥満の蔓延の割合に達しています。
1970年代、英国と米国の専門家グループは、当時成人、特に女性のみに影響を及ぼしていた肥満という新たな現象を重要な病気として考慮する必要性を強調した[4]。 さらに、肥満は効果的な治療選択肢の欠如によって悪化しています [5]。2016 年には 18 歳以上の成人 19 億人以上が過体重で、そのうち 6 億 5,000 万人以上が肥満でした。 これらの数字は、18 歳以上の成人の 39% (男性 39%、女性 40%) が過体重であり、世界の成人人口の 13% (男性 11%、女性 15%) が肥満になったことに相当します [6]。
過去 40 年間で、世界中で肥満の有病率が 3 倍近く増加しました。 2016年までに3億4,000万人以上の5歳から19歳までの子供と青少年が過体重または肥満であり、2019年には推定3,820万人の5歳未満の子供が過体重または肥満でした[6]。 最近の傾向が続けば、2030 年までに世界人口の 60% (33 億人) が過体重 (22 億人) または肥満 (11 億人) になると推定されています [7]。
世界中で過体重と肥満は低体重よりも高い死亡数と関連しており、肥満率は多くの国で50%を超えています[8]。体格指数（BMI）は、身長と年齢に関する過剰な体重を特定するために最も広く使用されている尺度の1つです。 /e 世界保健機関は、肥満を BMI の観点から分類しています: 低体重 (BMI 18.5 kg/m2 未満)、標準体重 (18.5 ～ 25 kg/m2 の範囲)、過体重 (26 ～ 30 kg/m2 の範囲)、および肥満 ( 30 kg/m2 を超える）[6、9]。
ただし、過体重または肥満の指標として BMI を使用することは、すべての人にとって信頼できるわけではありません。 BMI は主に成人に使用されてきましたが、現在では子供や高齢者にも使用されています。 小児および青少年の場合、BMI z スコアが使用されます。これは、この集団では BMI が年齢と性別によって変化するためです [10] (BMI z スコアは、参照集団に関する子供の年齢と性別を調整した相対体重の指標として定義されます)。 ./e ウエスト対ヒップ比 (WHR) は、脂肪組織の分布を示すもう 1 つの広く使用されている尺度です [11]。
体の中心脂肪は腹腔内脂肪組織の沈着の増加に関連していますが、皮下の腹部脂肪組織の増加も関係しています。ただし、腹囲だけで同じ情報が得られるため、WHR は完璧な測定値ではありません [11]。 X 線吸光光度法 (DXA) は、低放射 X 線スキャンを使用して体組成 (骨ミネラル、脂肪、除脂肪組織、軟組織) を評価するためにクリニックで広く使用されている技術です。 DXA は過剰な脂肪蓄積に関する情報を提供し、総脂肪と脂肪の少ない軟組織を定量化します[12]。
空気置換プレチスモグラフィー (ADP) は、身体組成 (骨密度、除脂肪組織、および総体脂肪) を評価するためのもう 1 つの有用な技術です。 ADP は、空の室内の空気の体積から室内に座っている人の空気の体積を引いた値を計算することで、個人の体積を推定します [13]。
皮下脂肪は、皮下脂肪の厚さを測定するために使用される一般的な人体計測方法ですが、過体重や肥満の一部の成人ではあまり指標になりません。さらに、標準化された皮下脂肪キャリパー測定が不足しています。 したがって、母集団における皮下脂肪測定値の実際の分布に関してはコンセンサスがありません[11]。
2. 肥満の発症機序
肥満は、食物摂取とエネルギー消費の間のバランスが崩れた結果として発症します[14]。 エネルギー消費には、生命機能 (安静時代謝率) を維持し、身体活動を行い、食事誘発性の熱産生を提供するために必要なエネルギーが含まれます。
発表された研究は、肥満が代謝および/または食事誘発性の熱産生に関連するエネルギー消費の障害によって引き起こされるという仮定を支持していません。 むしろ、身体活動の減少が体重増加に大きく寄与する可能性があることを証拠が示唆している[15]。体重を維持するために必要なエネルギー消費量は、同じような体質の人も含め、個人間で大きく異なる。 代謝効率の違いがこの変動性を説明し、体重増加に対する感受性に役割を果たしている可能性がある[15]。
脂質と炭水化物を実際の作業パフォーマンスに変換するには、栄養素を酸化して代謝通貨として機能するアデノシン三リン酸 (ATP) を生成する必要があり [15]、ATP はその後実際の作業 (例、重要な身体機能や身体活動) を実行するために利用されます [15] ]。 これらの代謝プロセスはどちらも熱生成を伴います。 代謝効率とは、ATP と特定のタスクの実行に伴う熱の生成の比率を指します [16]。 /e 過剰エネルギーの一部を熱として処理する能力は、過剰エネルギーを脂肪として蓄える能力を低下させ、体重増加を防ぎます [16]。 代謝効率が低いということは、ATP 生成を犠牲にして熱生成が増加することを意味します [16]。
代謝効率の向上は肥満に寄与すると報告されています [16]。交感神経系 (SNS) は恒常性制御に関与しています。 断食はSNS活動を減少させますが、食事、特に炭水化物の過剰摂取はSNS活動を増加させます。 /e SNS は脂肪組織の脂肪分解を神経支配し、調節します [17]。 副交感神経の入力は、脂肪組織の代謝状態に直接影響を与えることにより、肥満の病因を媒介する可能性があります。
SNS とマクロファージの間の神経免疫相互作用は、脂肪組織を含む複数の組織の恒常性のために必要です [18]。 /us、SNS を介した脂肪組織の脂肪分解の減少は脂質の蓄積に寄与し、その結果、過剰体重に寄与します [17]。 /e 脳と胃腸管は迷走神経を介して接続されています。 腹腔内の脂肪細胞はSNSを刺激することでグルコースと脂肪酸の摂取を促進します。 これらの細胞は、交感神経系のカテコールアミンに応答できるアドレナリン受容体を発現します。 /e 迷走神経のコリン作動性部分は、グルコースとインスリンの調節に関与しています [17]。
アセチルコリンは迷走神経を介して作用し、膵臓のM3ムスカリン受容体を増強してインスリン分泌を増加させ、細胞脂質の合成とグルコースの吸収を改善し、カロリーの貯蔵と脂質の増加を引き起こします[17]。 /腸神経系は 30 種類以上の神経伝達物質を生成します。 これらのホルモンとペプチドは血流に放出され、血液脳関門 (BBB) を通過し、中枢神経系 (CNS) を刺激します。 摂取中に、胃の膨張により、空腹感と満腹感を調節するペプチド、コレシストキニン、グレリン、レプチンなどの腸内ホルモンが放出されます。 グレリンは、迷走神経シグナルを阻害し、インスリンの放出を抑制することによって食物摂取を刺激します[17]。
SNS活動に対するこれらの影響には、レプチンとインスリンが関与しています。 レプチンは、肥満において上方制御される脂肪細胞によって生成されるホルモンである[19]。 レプチンは、主に視床下部のレベルで脳内に信号を送り、特定のニューロンサブセット（食欲抑制性アグーチ関連ペプチド（AgRP）ニューロンや食欲抑制性プロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンを含む）の活性を調節し、食欲を低下させ、エネルギー消費を増加させます[20]。
レプチンは、視床下部の食欲生成経路でフィードバック阻害を提供することにより、エネルギー貯蔵を循環させる信号として機能します。 したがって、肥満は高レプチン血症と強く関連しています[5]。 肥満は、レプチンレベルが上昇しているにもかかわらず、レプチンシグナル伝達が障害されていることが特徴であり、これが、ほとんどの肥満患者へのレプチン投与が効果がない理由を説明している[20]。
レプチン耐性は炎症と視床下部グリオーシスの結果であると考えられています[20-22]。 ラットに高脂肪食を長期にわたって与えると、炎症性シグナル伝達中間体であるc-Jun N末端キナーゼ（Jnk）および核因子κB（NF-κB）の視床下部中基底部の活性化が増加し、その結果炎症誘発性サイトカインが産生され、身体機能障害が引き起こされる。インスリンとレプチンシグナル伝達[22]。
さらに、視床下部における高脂肪食に対する細胞反応には反応性グリオーシスが関与しており[18]、これは脳損傷に反応してアストロサイトとミクログリアが補充、増殖、形態学的に変化するCNS特有のプロセスである。 細胞応答は、シナプスの鞘形成によりPOMCニューロンの神経血管結合を変化させ、アストロサイトにおけるグルタミン酸およびグルコース輸送体の発現を変化させてPOMCニューロンの発火活動を変化させることにより、神経伝達物質の動態を改変する[22]。
摂食行動を調節する複雑なシステムは、摂取量（食事）とエネルギー消費の間の関係のバランスをとります。 これらのシステムは、エネルギーの不均衡によって引き起こされる障害に対して脆弱です。 /e 快楽経路と恒常性経路は、摂食行動を制御します。 /e 快楽システムは線条体に依存しており、視床下部および恒常性システムと密接な関係があります [23]。
報酬の欠乏は、恒常性調節と快楽調節の間の不均衡を引き起こすと考えられています。 /is仮説は、通常、（食物関連の）刺激の報酬の側面を伝達するドーパミン作動性シグナル伝達の減少が、報酬に対する感受性の低下を補う恒常性の必要性を超えて、おいしい食べ物の過剰摂取を促進することを示唆しています[24]。
視床下部におけるセロトニンシグナル伝達の減少は、食物摂取時に摂取されるエネルギーの負のフィードバックに影響を及ぼし、それによって過剰消費を促進することによって肥満に寄与すると考えられている[25]。/e視床下部の室傍核は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモンなど、食物摂取とともに減少するペプチドを産生する。 -放出因子、オキシトシン。 カンナビノイドは食欲を調節し、炎症性サイトカインは胃腸神経系の調節にも関与しています[19]。
視床下部の炎症は、行動にさまざまな影響を与える可能性があります。 米国では、深部食欲不振の動物モデルにおいて、レプチンに依存して、または独立して、視床下部のサイトカインレベルの大幅な上昇が観察されています[5]。脂肪組織に対するレプチンの影響に対する視床下部の抵抗性は、肥満にとって不可欠です。 視床下部の炎症は、毎日の大量の脂肪の摂取に反応して引き起こされ、レプチン耐性の発症における重要なメカニズムです[26]。de Araujo et al。 [27]は、おいしさとは無関係な、内受容報酬系の一形態として機能する腸神経支配感覚迷走神経ニューロン（腸脳軸経路）によって媒介される食物のエネルギー量の重要な影響を考察した。
肥満の人は、健康な体重の人よりも食べ物が好きだと報告しません。 嗜好性は個人が何を食べるかに影響しますが、その個人がどれだけ食べるかは反映しません。 /e 食物のエネルギー含有量は強化されています。 de Araujoら[27]によると、皮質下の腸-脳経路はおいしさとは無関係に栄養特性を感知し、脳の報酬回路を活性化する。 /e エネルギー密度の動機付けの力は、肥満の人ほど強く現れます。
しかし、腸内細菌叢は、視床下部下垂体副腎 (HPA) 軸を介してストレス反応を制御するメカニズムに役割を果たしていると考えられており、この軸の調節解除は肥満にも関連している[28]。 /e 腸脳軸は、ホルモン、免疫、神経信号を介して腸と脳の間の通信を可能にする複雑なシステムです。 /e CNS、自律神経系、腸神経系、HPA 軸、腸内微生物叢は腸脳軸の構成要素です。
これらすべてのコンポーネントは、CNS から腸へ、および腸から CNS への双方向通信を確立します [29]。
腸内ホルモンは腸内分泌細胞によって放出され、吸収前栄養素に反応してCNSでのシグナル伝達を引き起こし、その後エネルギー恒常性に影響を与えます[29]。腸脳軸の一部として、腸内細菌叢（ヒトの消化管に生息する微生物）は重要な役割を果たしています。エネルギーハーベスティングによる肥満と体重増加、さまざまな代謝産物（短鎖脂肪酸など）の後生成、宿主の行動の変化、炎症反応を誘発する腸脳軸を介した満腹感における役割[29]。
肥満、代謝性疾患、一部の精神疾患、および認知障害は、このシステムの調節不全から生じる可能性があります [28、29]。/ストレス (高レベルのグルココルチコイド)、体重増加、肥満、BMI [30]、基礎血糖値、ストレスと代謝機能障害との関連性は、BMI が低い人よりも BMI が高い人のほうが強く、[32]、特に BMI が高い人ではストレスが肥満リスクを高めることが示唆されています。
グルココルチコイドとインスリンの慢性的な高レベルは、不快な食物摂取と腹部脂肪の蓄積の増加を促進します[33]。ストレスは代謝機能障害を引き起こし、摂食行動を変化させる可能性があります。 さらに、肥満の人はストレスに対してより敏感です。 HPA 軸は代謝変化と肥満の発症に重要な役割を果たします [34]。
3. 肥満と神経炎症
マクロファージは、その分化状態に応じたさまざまな活性化状態に従って炎症を制御します。したがって、古典的に活性化されたマクロファージ（M1）は、炎症誘発性サイトカインと活性酸素種（ROS）を分泌することによってプロセスを開始します[35]が、その後の免疫応答の段階は「交互に」制御されます。 「マクロファージ (M2) を活性化して炎症を軽減し、組織の再構築と成長因子の放出を促進しました [35]。
健康な非肥満のヒトでは、脂肪組織内のマクロファージは M2 マクロファージと同様に機能します。つまり、マクロファージは炎症誘発性サイトカインをほとんどまたはまったく生成せず、一酸化窒素の生成を阻害してポリアミン生成を引き起こすアルギナーゼを発現します [36]。 しかし、肥満における慢性炎症部位に存在する脂肪組織関連マクロファージは、炎症誘発性サイトカインの供給源として機能する可能性がある[37]。
M1 マクロファージと M2 マクロファージの両方が共存し、持続的な炎症と線維症を引き起こす可能性があります [38]。肥満における脂肪組織の蓄積は、全身性炎症の重要な要因です。 肥大脂肪細胞と脂肪組織に存在する免疫細胞（主にリンパ球とマクロファージ）は両方とも、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1、C-のレベルの増加を介して非炎症状態に寄与します。反応性タンパク質、インターロイキン-1-ベータ（IL-1-ベータ）、およびインターロイキン-6（IL-6）[39、40]。 肥満中に M1 によって媒介される炎症反応は、壊死性クリアランスのメカニズムに類似している可能性があります [41、42]。
マクロファージは、サイトカイン、特に TNF と IL-6、および CC ケモカイン リガンド 2 (CCL2; 以前は単球走化性タンパク質 -1 (MCP1) として知られていました) などのケモカインを分泌します。 TNF と IL-6 は脂肪細胞のインスリンシグナル伝達を妨害し、2 型糖尿病 (T2DM) を引き起こす可能性があります [43]。 マクロファージは時間の経過とともに脂肪組織に蓄積し、マクロファージが生成するサイトカインはインスリン抵抗性や T2DM を引き起こす可能性があります [36、37]。
これらの炎症性マクロファージによる凝固促進タンパク質の過剰発現は、肥満関連メタボリックシンドロームの一部を構成するアテローム発生および心血管のリスクに寄与する可能性がある[43]。しかし、肥満に関連する腸内細菌叢も神経化学的変化および炎症性変化に寄与する可能性がある[28、44]。 腸内細菌叢は、環境圧力（食事やライフスタイルなど）と宿主の生理機能との間の中間因子であり、その変化（すなわち腸内細菌叢異常）は肥満を部分的に説明できる[28]。
腸内細菌叢（宿主の遺伝学、ライフスタイル、微生物への曝露によって引き起こされる腸内細菌叢組成の不均衡）[45]は、免疫調節異常、エネルギー調節の変化、腸内ホルモン調節の変化、炎症誘発性などのさまざまなメカニズムを介して、食事誘発性の肥満や代謝性合併症を促進する可能性があります。メカニズム（腸関門を通過して門脈循環に入るリポ多糖エンドトキシンなど）[44、46]。
最近の研究では、リーキーガットに関連する腸内の組成変化と炎症（腸管バリアの完全性の喪失により内部環境を保護する能力が低下する）が、うつ病、慢性疲労症候群、肥満、T2DM などのいくつかの疾患の病態生理学に寄与する可能性があることが実証されました。肥満に起因する炎症は、海馬、大脳皮質、脳幹、扁桃体などの脳構造に影響を与える可能性があります[48]。
肥満に特徴的な軽度の炎症は、脈絡叢やBBBの破壊などのさまざまなメカニズムを介して神経炎症を引き起こす可能性があります[49]。 肥満で観察される末梢炎症はインスリン抵抗性を引き起こします[36、37]。 /脳は免疫を担う特権的な器官です。 ただし、末梢炎症と中枢炎症の間の移行が報告されています。
アディポカインは脂肪組織によって産生され、これらの因子の受容体が存在するCNSでも発現する可能性があります。 末梢で生成されるアディポカインは、BBB を通過したり、BBB を形成する細胞に作用してその生理機能を変化させて CNS に影響を与えることができます。
アディポカインは、神経炎症と酸化ストレスを調節できます。これらは神経変性に関与する 2 つの重要な生理学的プロセスであり、多くの慢性神経変性疾患に関連しています [50]。 老化によるBBBinの損傷も脳の炎症を引き起こす可能性があります。 神経炎症は認知機能障害の最も重要な原因である可能性があり、老化に関連する中心的な病理学的メカニズムにつながる可能性があります[51]。
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