ビフェントリンによる亜急性中毒は、マウスの腎臓および肝臓におけるインターロイキン1ßのレベルを増加させる
Feb 27, 2022
バックグラウンド
ビフェントリンは、ニューロン膜の電位依存性ナトリウムチャネルと相互作用するI型ピレスロイド系殺虫剤に属する[1-3]。それは神経毒性です。中毒は標的生物の死につながる。ピレスロイドは哺乳類にとって安全であると信じられていました。肝臓(中央エステル結合で切断)。代謝産物:シス-3-(2-クロロ-3,3,3-トリフルオロプロップ-1-エン-1-イル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸(CFMP)および3-フェノキシ安息香酸(3-PBA)は比較的無毒であると考えられ、尿と共に通過する。Wielgomasらによって行われた研究は、ピレスロイドme-tabolitesが都市部および農村部の集団の尿サンプルから検出されたことを示した[4, 5]。哺乳類(ヒトおよび動物)におけるピレスロイド中毒が健康問題を引き起こす可能性があるという証拠がある[6-8]。哺乳類におけるビフェントリンによる急性中毒は、積極的なスパーリング、刺激および振戦に対する感受性を生じる[1, 9, 10]。ビフェントリンは害虫駆除のために農業や園芸に使用されているため、食品中の残留農薬によるヒトの慢性暴露のリスクがあります。この化合物は、他のピレスロイドと比較した場合、脊椎動物にとってインビボで中程度の毒性があると考えられている[11]。酸化ストレスのために発症する脊椎動物におけるピレスロイドの免疫毒性および炎症促進作用の可能性に関する最近の報告がある。グルタチオン-Sトランスフェラーゼ(GST)は、ビフェントリン代謝において機能を有する。ビフェン-スリンおよび他のピレスロイドは、肝臓酸化ストレスを産生する非標的生物の [12–15]。この研究の目的は、ビフェントリンによる亜急性中毒が炎症誘発性インターロイキン1ßおよび腫瘍壊死因子α(TNFα)に影響を及ぼすかどうかを調べることでした。腎臓だけでなく、肝臓そしてこれらの器官の機能。
キーワード：ビフェントリン、インターロイキン1ß、炎症促進特性、腎臓、肝臓
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メソッド
設定この研究プロジェクトは、ポーランドのルブリンにある地方倫理委員会と、ポーランドのルブリン医科大学の施設動物ケアおよび使用委員会によって承認されました。両著者は、動物実験の計画と実施に関する訓練を受けた。ビフェントリンは、有機化学研究所(アノポリ、ワルシャワ、ポーランド)から購入されました。生理食塩水はグレンマーク・ファーマシューティカルズ(ポーランド、ワルシャワ)から購入しました。実験は、ルブリン医科大学の外周医学センターで行われました。ヨーロッパ、ポーランド、およびルブリン医科大学によって発行された動物の使用に関するガイドラインが遵守されました。標準的な実験室条件(12時間の明/12時間の暗サイクル、温度21〜22°C、空気中温55〜60%)があった。動物はルブリン医科大学の実験医学センターで飼育されました(ブリーダーNo.077はポーランドのワルシャワの科学高等教育省に登録されています)。Theherdはチャールズ川(ケルン、ドイツ)から生まれました。マウスは、水(UVで滅菌された)および動物飼料への自由なアクセスを自由摂取した。げっ歯類の飼料は、Altromin International(ドイツ、ラージ)から購入しました。
サンプルサイズ
研究開始時に体重20〜26gの6週齢の雌アルビノスイスマウス(彼らは若い非妊娠成人であった)の合計32匹を使用した。彼らは無作為に8の4つのグループに分けられた:-生理食塩水を毎日28日間投与した対照-1.61mg/kgの用量で28日間ビフェントリンi.p.を投与された動物(グループ1) - ビフェントリンi.p.を4.025mg/kgの用量で28日間投与された動物(グループ2) - ビフェントリンi.p.を8.05mg/kgの用量で28日間投与された動物(グループ3)。用量は、このピレスロイドに関する以前の経験に従って選択されました[15]。8.05mg/kgの用量は0.5LD 50と考えられた[15]。
テストと測定
29日目に動物は首を切って犠牲にされた。生化学的血液パラメータを心配していたため、以前は麻酔はありませんでした。静脈血のサンプルが得られた。ザ肝臓そして腎臓実験室の秤量スケール(MFD manu-factured by A&D CO., LTD, Seoul, Korea)で重み付けした。器官を、pH7.4のトリス塩酸の0.1mol緩衝液中で、機械ブレンダーMPW-120(MPW Med. Instruments、ワルシャワ、ポーランド)で均質化した。5gの組織のサンプルを5mlの緩衝液に配合した。ホモジネートを15分間(5000×g)2回遠心分離した。Sigma1-6P遠心分離機(ポリジェン、エンゲルウッド、ニューヨーク、米国)を使用した。上清をELISA試験でIL-1ßおよびTNFα濃度を測定するために使用した。IL-1ßおよびTNFα ELISAキットは、製造業者(Cloud-Clone Corp.、テキサス州ヒューストン、米国)から購入されました。血血清中のクレアチニン濃度およびアラニントランスアミナーゼ(ALT)活性は、ErbaMannheim XL-600生化学分析装置(マンハイム、ドイツ)で測定した。
統計解析
結果は、IBM SPSS Statistics (v. 21) (Statsoft Sp.zo.o., Cracow, Poland) で分析された。変数の分布と仮説正規分布の適合は、Shapiro-Wilk正規性検定で確認しました。得られた結果は、記述統計学の基本要素(結果が正規分布していた±平均SDを用いて提示された。研究された変数の比較分析は、パラメトリック統計検定を使用して実施された。正規分布を持つ連続文字の量的特徴については、パラメトリックスチューデントのt検定を使用し、2つのグループの結果を比較しました。残りの症例では、Mann-Whitney Uを定量的形質の2つのサンプルに使用した。観察された差は、p<>
業績
腎臓質量は群間で異ならなかった。(平均±SD)対照で0.16±0.02g、グループ1で0.16±0.01g、グループ2で0.16±0.03g、グループ3で0.16±0.04gであった。また、肝臓そのままの質量は、対照群で1.24±0.18g、群1で1.33±0.16g、群2で1.35±0.2g、群3で1.35±0.2gであった。クレアチニン濃度は群間で差はなく±対照群で0.2±0.0mg/dl、群1で0.2±0.02mg/dl、群2で0.2±0.03mg/dl、群3で0.20.04mg/dlであった。ALT活性は、対照群で51±12U/l、群1で60±13U/l、群2で80±9U/l、群3で135±20U/lであった。グループ3と対照との差は統計的に有意であった(p<0.05). the="" interleukin="" 1ß="" concentration="" in="" the="">肝臓対照群は53.5 ±23.9 pg/ml、グループ1-54.1±33.5pg/ml、2-59.1±60.0pg/ml(p<0.05), 3–99="" ±79.9="" pg/ml="" (p=""><0.05 vs="" controls).="" in="" the="">腎臓対照のうち、3.9±2.3pg/ml、グループ1-6.8±10.6pg/ml、2-9.8±7.9pg/mlおよび3-11.2±5.2pg/mlであった。グループ1,2および3対対照との間に統計的に有意な差があった(p<0.05). the="" tnfα="" levels="" did="" not="" significantly="" differ="" in="" the="" groups="" exposed="" to="" bifenthrin="" in="" comparison="" with="" controls="" neither="" in="" the="">肝臓また、腎臓.ザ肝臓損傷バイオマーカーは、それを表1に示した。腎臓表2のバイオマーカー。
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議論
我々の実験では、マウスにおいてインターロイキン1ßの有意な増加があることが示された。肝臓そして腎臓.これは、亜急性中毒の実験モデルで使用されたビフェントリンの用量に比例していた。ザ腎臓ゼノバイオティクスの影響をもっと受けていた肝臓。Pawarらの研究では、ピレスロイドによる中毒が酸化ストレスを生じることが説明されました。腎臓。チオールのレベルの有意な減少を検出することによって確認した。腎臓ピレスロイドに曝露された動物の数。ゼノバイオティクスによる中毒は、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)およびカタラーゼ活性の有意な低下を引き起こした。腎臓。の病理組織学的評価腎臓皮質とコアの出血を明らかにし、管腔の閉鎖とボーマンのカプセル空間の減少を伴う管状の変性変化を明らかにした[16]。本研究では、財源が限られていたため、内臓の病理組織学的検査を行うことができませんでした。ビフェントリンの肝毒性効果は、最高用量の農薬に曝露された群におけるALTの活性の増加および群におけるインターロイキン1ß濃度の有意な増加を検出したため、我々の研究において明らかであった。IL-1βおよびTNFαは、マクロファージおよび単球において合成される。それらは血液中に分泌され、そのおかげで全身効果があります。TNFαは炎症時に出現する最初のサイトカインの1つである[17]。TNFαはインターロイキン1ßの産生増加を刺激し、これはより長い時間持続する酸化ストレスの間に起こる[18]。これは、28日間続いた実験の過程でTNFαが実験群間で有意に異ならなかったこと、およびインターロイキン1ßがそうであった理由を説明するかもしれない。私たちの部門で行われた別の研究では、別のピレスロイドラムダシハロトリンによる亜急性中毒もマウスでインターロイキン1ßの有意な増加を生じることが示された。腎臓そして肝臓[19].
ビフェントリンを用いた同様の研究では、8mg / kgの用量で使用され、マウスの自発運動活性が低下し、その神経毒性効果が確認された。さらにそれはマウス血血清中のALT活性を増加させ、そしてリンパ球浸潤の交配につながった肝臓ニューロンとは別に、ビフェントリンによる中毒が産生することを示す亜急性中毒の後肝臓誤動作もしている[15]。本研究では病理組織学的検査を行うことができなかったが、引用された出版物から学ぶと、我々は同様の変化を期待した。肝臓ザ肝臓その器官で代謝されるすべての生体異物によって損傷を受ける可能性が非常に高いです。ビフェントリンは酸化的代謝を受け、げっ歯類およびヒトにおいて4'-ヒドロキシビフェントリンおよび加水分解肝ミクロソームの形成をもたらす[20, 21]。私たちの研究では、若いげっ歯類はピレスロイドを代謝する能力が低いため、若年成人マウスを使用しました。ビフェントリンに曝露されたげっ歯類の仔犬では、農薬は血液脳関門を通過し、脳内に蓄積し、丸太持続神経行動障害を生じる可能性がある[22]。Darらは、ラットにビフェントリンを最大30日間投与し、肝臓 腎臓そして肺[23]。ゼブラフィッシュ胚に対するビフェントリンの免疫毒性効果に関する出版物がある。Jinらによって行われた実験では、ビフェントリンへの曝露が、S-cis-ビフェントリンに曝露された胚におけるインターロイキン1ß、インターロイキン8、カスパーゼ9および3のレベルを増加させることが示された[14]。Parkらは、ゼブラフィッシュの胚発生中のビフェントリンの毒性が発生毒性、炎症を誘発し、血管新生を減少させることを確認した[20]。
インターロイキン1は、免疫応答を調節し、白血球、リンパ球の機能を媒介し、発熱物質として作用し、慢性炎症の発症を媒介するシグナル伝達分子である[24]。そこで我々の実験では生体異物に対する組織ストレスや炎症反応のマーカーとして選定した。TNFαはまた、自己免疫障害および新生物発生において役割を果たす炎症誘発性サイトカインでもある。我々の研究の結果は、ビフェントリンに3週間曝露された雄マウスで実験を行い、ピレスロイドの免疫毒性効果を確認したWangらによって得られた結果と類似している[25]。Wangらによって発表されたAn-other Studyは、マウスマクロファージにおけるビフェントリンの免疫毒性のメカニズムを解明した。ビフェントリンへの曝露は、リポ多嚢 - シャリド刺激によるインターロイキン6およびTNFαの転写レベルを阻害した。ビフェントリンによる中毒は活性酸素種を増加させ、酸化ストレス関連遺伝子の調節不全を引き起こした[26]。
最近の出版物で、Jinらは、雄マウスを20mg / kgの用量で3週間ビフェントリンに経口曝露すると、ピレスロイドによる中毒の過程で酸化ストレスのために炎症誘発性サイトカインのレベルが上昇し、抗酸化酵素(SOD、グルタチオンペルオキシダーゼ)の活性が低下することを確認した[27]。他の多くの著者は、ピレスロイドが酸化ストレスを介して内臓を損傷することに同意している[28-30]。ヒトにおけるピレスロイドの免疫調節効果に関するデータもある。Netaet al.が実施した研究では、ペルメトリンへの出生前曝露を伴う300人の新生児(インターロイキン1ß、TNFα、インターロイキン6、インターロイキン10を含む)から出生時に臍帯から得られた血液サンプルにおいて、多数の炎症誘発性サイトカインが測定された。著者らは、これらの小児においてインターロイキン10の減少が、アレルギー疾患および喘息のリスクを後年増加させる可能性があることを見出した[31]。一方、ペルメトリンは、I型ピレスロイドに属するビフェントリンと同様に、妊婦に対しても世界保健機関(WHO)によるマラリア予防に推奨されています[32]。確かにそれを使用する利点は、起こりうる副作用を過大評価しなければなりません。
シスタンチェは腎臓/腎臓病を改善します
我々の研究は、低用量のビフェントリンでさえ、マウスにおいてインターロイキン1ßの有意な増加を引き起こすことを示している。腎臓これは、炎症が腎臓非常に低用量でも発生します。これは、ピレスロイドの代謝産物が尿で排除されるという事実と関連している。3-PBAは、いくつかのピレスロイドの中で最も一般的に検出される尿中代謝産物である[33]。これは、農村部および都市部の小児および成人の尿中に検出され、これらの化合物へのヒト集団の広範な曝露を確認する[4]。動物モデルでの研究は、この声明を支持している。アミンらは、ナマズにおけるデルタメトリンの腎毒性を確認した[34]。Abdel-Daimらはまた、ティラピアにおけるピレスロイドの腎毒性効果を記録した[35]。現代の研究所では、さまざまな免疫毒性、肝毒性、腎毒性バイオマーカーを測定できますが、財源が限られているため、上記の少数のもののみを選択しました。
結論
ビフェントリンによる亜急性中毒は、インターロイキン1ß濃度を有意に増加させる肝臓そして腎臓用量比例レベルで。それはALT増加を伴う。これは、非標的生物におけるビフェントリンの腎毒性および肝毒性および炎症促進効果を確認する。
