SuPAR: 腎臓の炎症メディエーター Ⅱ

suPARは急性腎損傷と慢性腎臓病を結びつける

慢性腎臓病

糸球体疾患多くの場合、有足細胞の機能不全、傷害、または喪失を特徴とし、これらは多くの要因に起因すると考えられています[45]。 循環する全身性因子、糸球体内メディエーター、足細胞自体内のメディエーター、またはこれらすべての組み合わせは、足細胞の FP に構造変化を与える可能性があります [46]。 長期化すると、継続的な怪我FSGS などでは、有足細胞の喪失により疾患の進行と悪化が引き起こされます。慢性的な 腎臓病(CKD)そして最終的には末期腎臓病。 有足細胞の遺伝子欠損は、ヒトにおける一部のFSGSの原因として知られている[47]が、遺伝子欠損がなくても、腎移植後数時間または数日以内にタンパク尿が再発してもFSGSが発生するため、研究者らは特定の原因物質の関与を信じるようになった。循環因子は「FSGS 透過性因子」として広く知られていました。 この考えは、移植後の FSGS の再発を示す証拠によってさらに強化されました [48]。 特に、Savin 博士が主導した重要な研究では、FSGS 患者の血清がラットにタンパク尿を引き起こす可能性があることが示されました [49]。 提案された循環因子は、アルブミンよりもサイズが小さく、血漿交換 [50] または免疫吸着 [51] によって除去できると予想されていました。 「透過性因子」理論にさらなる信憑性を与えたもう一つの支持証拠は、母親がFSGSを患っていた新生児の一過性ネフローゼ症候群の症例報告であり、糸球体透過性因子の伝達性を示している[52]。 2011 年に、我々は原因となる透過性因子として suPAR を特定しました [16]。 私たちの研究は、タンパク尿性腎疾患、特に原発性および再発性 FSGS では、血漿中の suPAR 濃度が上昇していることを示しています。 循環suPARレベルの増加は、マウスモデルにおいてFSGS様疾患を引き起こす[16]。 骨髄由来の未熟骨髄細胞は、タンパク尿性腎疾患に寄与する循環 suPAR の主な細胞源であることが判明した [53]。 最近の研究では、全身性炎症中の循環suPARの供給源として活性化された好中球が報告されている[54]。 注目すべきことに、suPARは他の分子と相互作用して足細胞損傷を相乗的に誘導し、さまざまな疾患環境においてCKDへの進行を媒介することも示されている。 たとえば、CD40 自己抗体は FSGS における suPAR 媒介効果を増強しました [55]。 そして、酸性スフィンゴミエリナーゼ様ホスホジエステラーゼ 3b のレベルは、糖尿病性腎症 (DN) における suPAR の効果を調節しました [56]。 他の研究でも、suPARレベルの上昇はDNと関連している[57]。 そうは言っても、多くの優れた研究がFSGSの発生率におけるsuPARの原因となる役割を実証しているにもかかわらず、一部の臨床報告では循環suPARレベルとFSGSの関係を確認できなかったため、この問題をめぐって論争があったことは注目に値する[ 58–64]。 たとえば、Sun らによる最近の研究は次のとおりです。 [65]は、血漿および尿中のsuPARレベルは、アルブミン、血清クレアチニン、eGFR、尿総タンパク質、C反応性タンパク質（CRP）、糸球体の全体的硬化症または分節性硬化症などの臨床的および病理学的パラメーターのいずれとも相関していないと報告しました。

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明らかに、それぞれの異なる腎疾患における suPAR の関与の根底にあるメカニズムについては、さらなる研究が必要です。 しかし、循環suPARレベルと腎機能に関する疑問により、suPARを腎疾患のバイオマーカーとして評価する一連の研究が行われています。 潜在的なバイオマーカーとしての suPAR の有用性を評価するCKD、我々は、胸痛患者を対象とした大規模で不均一なコホート研究において、ベースラインのsuPARレベルと経時的なeGFRの低下との関係を調査した[66]。 suPAR レベルの上位 2 つの四分位 (3,040 pg/mL 以上) に属する参加者は、下位 2 つの四分位に属する参加者と比較して eGFR の大幅な低下が見られることがわかりました (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the eGFRの低下、 CKD の発症率は、suPAR レベルが 3,040 ng/mL 以上（第 3 四分位数と第 4 四分位数）の参加者では 1 年目で 7%、5 年目で 41% であったのに対し、5 年目で 41% であることが判明しました。 suPARレベルが次の参加者ではそれぞれ12%、12%<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

急性腎臓病

急性腎障害(AKI) は腎機能の突然または急速な低下を特徴とし、構造的損傷と排泄機能の調節不全の両方を含みますが、CKD のような唯一の明確な病態生理学はありません。 ハイエクら。 [26]は最近、suPARが異なる臨床状況（冠動脈造影のために動脈内造影剤に曝露された患者、心臓手術を受けた患者、または重症でICUに入院した患者）の3つのコホートにわたってAKIと関連していることを示した。 機構的には、suPARは細胞の生体エネルギーの調節と酸化ストレスの増加を通じて腎臓の近位尿細管を損傷に対して感作し、AKIにおいてもsuPARの原因となる役割が示唆されている[26]。 AKIの発症とsuPARレベルとの間の同様の関連性が、心臓手術患者においてMossanenらによって記録された。 [74]。 他の独立した研究では、suPARは、AKIステージ2/3の重症患者においてCRPよりも優れた感染症マーカーであることが提案されている[75]、または高齢患者（65歳以上）のAKIを予測する際に適用可能なマーカーであることが提案されている。 ) 救急部門で。 特に、最近の研究では、虚血性損傷または腎毒性損傷後に腎臓で産生されるタンパク質である好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンとともに、suPARがAKIの早期検出のためのバイオマーカーとして示唆されている[72、76、77]。 結果は全体的に、suPARおよび好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンレベルが独立してAKIの発生およびその重症度に関連しているが、それらを組み合わせることでAKIのリスク判定の識別力が向上することを実証した[78]。

suPAR が予測する

新型コロナウイルス-19患者におけるAKIと疾患の重症度

SARS-CoV-2 によって引き起こされた新型コロナウイルス -19 は世界的なパンデミックに陥り、何百万もの命を脅かすだけでなく経済にもダメージを与えています。 この病気は予期せぬ進行をする可能性があり、患者は突然、重度の呼吸不全、AKI、死亡を含む多臓器不全に悪化する[79]。 したがって、疾患進行のバイオマーカーの同定と標的療法のタイムリーな開始は最も重要である[80]。 ウイルスの生理機能と宿主の反応を理解することで、病理学的プロセスや治療介入に対する薬理学的反応の指標として使用される潜在的なバイオマーカーが広範囲に明らかになりました。 例としては、血液学的（好中球対リンパ球の比率、好中球対単球の比率、リンパ球減少症、好中球1a）、炎症性（サイトカイン: IL-1、IL-2、IL-8、IL）が挙げられます。 -17、G CSF、GMCSF、IP-10、MCP-1、CCL3、および TNF ; ケモカイン、成長因子、CRP、プロカルシトニン、乳酸デヒドロゲナーゼ)、凝固 (D-ダイマー、フィブリノーゲン) 、フィブリン分解産物）、および生化学（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、ビリルビン、アルブミン、フェリチン、筋クレアチニンキナーゼ、ミオグロビン、心筋トロポニン、脳ナトリウム利尿ペプチド）マーカー[81-89]。 しかし、パンデミックはさまざまな重症度や症状をもたらす新株の出現によって進化しているため、新型コロナウイルスに対する「最良の」バイオマーカーを発見することは-19、臨床医に説得力のあるだけでなく客観的な情報も提供できる可能性があります。 ) 疾患の重症度および進行の予測、(b) 合併症のモニタリングおよび認識、(c) 患者の管理および処置、(d) 高リスクコホートの特定および分類、(e) 予後の予測および改善、および(f) 治療を合理化し、その後の反応を評価する。

suPARは、重症の新型コロナウイルス感染症患者で劇的に上昇することが示されている-19 [90]、重度の呼吸不全[95]やAKI[96]を含む全体的な疾患の重症度と転帰の予測因子として際立っている[91-94]。 。 SARS-CoV-2-では、su PARレベルが低い感染者（<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/mL はリスクの大幅な増加と関連していました [97]。 最近、ある研究で、新型コロナウイルス感染症-19病の重症度、入院期間、およびこれらの患者に対する酸素補給療法の必要性を独立して予測するsuPARの能力が報告された[98]。 これらの研究は、suPARが新型コロナウイルス-19感染に対する宿主の反応を予測する際の「水晶玉」として機能する可能性があることを実証している。 COVIDによる重度呼吸不全のリスクの検証と早期管理のためのsuPARガイド下アナキンラ治療-19（SAVE-MORE）と呼ばれる別の特に興味深い研究は、有効性を評価した第3相二重盲検ランダム化比較試験でした。中等度または重度の新型コロナウイルス感染症-19の入院患者におけるアナキンラ治療（IL-1 / 阻害剤）の早期開始の安全性。 この試験では、suPARをパラメーターとして使用し、好ましくない転帰のリスクにさらされている患者を早期に特定することに依存した、新型コロナウイルス管理の新しいアプローチを評価しました-19。 総合すると、これらの研究はすべて、新型コロナウイルス感染症における suPAR の影響を示しています。-19- しかし、suPARは単なるバイオマーカーなのか、それとも原因因子なのかはさらなる研究が待たれる。 たとえば、免疫細胞の活性化の結果としてsu PARが誘導される可能性があることはわかっていますが、suPARが上昇するとさらなる臓器損傷が引き起こされるのでしょうか? ベースラインのsuPARレベルが上昇すると、SARS-CoV-2ウイルスによる感染が促進または悪化しますか? SARS-CoV-2 ウイルス自体ではなく、suPAR や他のサイトカインが肺外臓器損傷の原因となるでしょうか?

suPAR と移植におけるその影響

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>これは、suPAR 6,212 pg/mL 以下の患者のほぼ 2 倍の速さです [100]。 興味深いことに、移植後再発FSGS患者を対象とした別の研究では、suPARレベルの低下が、リツキシマブと併用した治療的血漿交換（TPE）の成功と結果を評価するバイオマーカーとして同定された。 TPE は血清 suPAR レベルの大幅な低下を引き起こし、同時にタンパク尿および suPAR 誘発足細胞 v3 インテグリン活性の低下を引き起こしました。 eGFR、ベースライン血清クレアチニン、診断時および移植時の年齢、およびTPEコース数を含む分析された変数を考慮すると、特に、タンパク尿および治療に対する反応の最も強力な予測因子として、suPARの減少のみが際立っていた[101]。 しかし、この矛盾は、高いsuPARレベルが腎移植および感染性合併症のある患者の重症度を示すものではなかったパイロット試験で報告された[102]。 同様に、別の研究では、移植後のsuPARレベルの有意な低下が実証されましたが、suPARレベルと移植された移植片機能との相関関係は確認または確立できませんでした[103]。 したがって、研究コホート内の人口動態の変動、ヒト被験者を扱う場合のサンプルサイズの小ささ、suPARレベルを評価するためのさまざまな検出方法、特にELISAベースのアッセイとプロテオミクスアッセイなどの交絡因子を考慮すると、矛盾する結果が生じる可能性がある[104]。 腎移植患者におけるsuPARの重要性が高まっていることが、改めて証明されました。 モラスら。 [105]は、1,023人の腎移植患者におけるsuPARレベル(移植時または移植後1年後に測定)が心臓死を予測することを示した。

suPARレベルの調節とその機能は治療法である

30 年以上前に発見された多面発現性 uPAR は、炎症性疾患やいくつかの悪性腫瘍の治療における有望かつ多用途の分子標的としてしっかりと確立されています [106]。 多くのヒト癌組織では uPAR が強力に発現しているのに対し、健常組織や静止組織では uPAR がまばらに発現しているため、uPAR は癌治療の魅力的な標的となっています [9]。 uPAR発現細胞を選択的に障害および根絶するために、これまでに開発されたアプローチは、主にアンチセンスRNAまたはオリゴヌクレオチド[107、108]、またはそのリガンドuPAとの相互作用を使用してその遺伝子発現を干渉することによって、uPARの機能を中和することに焦点を当ててきた。 uPAのuPARへの結合を標的とする治療法の開発において研究者らが直面した最初の課題の1つは、uPA-uPAR相互作用の厳しい種特異性であった[110]。 マウス uPA は huPAR との結合が非常に弱く、またその逆も同様であり、これがマウス異種移植腫瘍モデルにおけるアンタゴニストの有効性を試験する際に大きな障害となっていました。 しかし、後に uPAR が uPA に加えて多くの異なるリガンドと相互作用することが判明したとき、uPA-uPAR 相互作用の無効化は、抗 uPAR モノクローナル抗体 [111, 112]、UPARANT のような uPA 由来ペプチド [113-115] を使用することによって達成されました。 ]または低分子[116、117]、および癌との闘いにおいてまともから中程度の成功を収めたuPAのアミノ末端フラグメント（受容体結合ドメインを含む）[118]。

という文脈で腎臓病、suPAR調節の治療的意味はすでに明らかになっている。 私たちや他の研究者による多くの研究は、さまざまな腎臓病動物モデルにおけるuPAR抗体によるsuPARの機能的遮断の有望な効果を実証しています。 たとえば、我々は、ブロッキング抗体の投与により、マウスにおけるsuPARによる腎障害が改善される可能性があることを示した[16]。 ダル・モンテら。 [119]は、ラットのSTZ誘発DNにおける低分子ペプチドuPARANTの治療効果を報告した。 より最近では、我々のグループは、uPARモノクローナル抗体による前処理により、suPARを過剰発現するマウスにおける造影剤誘発腎損傷が軽減されることを実証した[26]。 臨床的には、血漿交換および/または免疫吸着治療を受けている患者で循環suPARレベルを調節する効果が示されており、一部の移植FSGS患者にとって有効な治療法となっている[16、91、112、113]。 Miltenyi Biotec が uPAR 抗体でコーティングしたカラムを利用した試験を間近に控えており、有望であると思われます。 免疫吸着または血漿交換が適用される環境では、suPAR 抗体でコーティングされたカラムは血漿から過剰な suPAR を除去し、一般的な免疫吸着または血漿交換よりも多くの利点をもたらします。 注射可能なsu PAR中和抗体は、特に血漿交換や免疫吸着を必要としない広範囲の患者にとってさらに好ましいと考えられます。

uPAR/suPARは有足細胞のv3インテグリンを介してシグナルを伝達し、糸球体腎疾患における下流の細胞傷害を媒介するため、v3インテグリン活性の調節は別の治療手段となる可能性がある[14、15]。 MK-0429、シレンギタイド (EMD121974)、ビタミン (LM609) などの v インテグリンの小分子阻害剤や抗体阻害剤では有効性の欠如や副作用が観察されているため、がんへの使用の可能性が妨げられています。研究者たちは、腎臓病に対するインテグリン阻害剤の治療を諦めていません。 これに沿って、Janssen/Vascular Therapeutics も 2017 年に、DN の治療を目的として v3 シグナル伝達をブロックする抗体、VPI{9}B を開発しました [120]が、結果は開示されていません。

結論として、未解決の疑問が残っているにもかかわらず、腎臓病におけるsuPARの多面的な役割についての理解において、非常に刺激的な進歩を目撃しました。 さらに、suPARの研究は、腎臓病におけるsuPARの役割をさらに解明するだけでなく、腎臓病に苦しむ多くの患者にとって有益であることが判明するかもしれないsuPARを修飾する治療法ももたらすだろう。

利益相反に関する声明

JR は、ビオマリン、ビステーラ、アステラス、ジェネンテック、メルク、ガーソン レーマン グループ、およびマサチューセッツ総合病院からの個人料金を報告しています。 彼は Nephcure Kidney International と Thermo BCT から助成金を受けています。 JR の研究室は、Walden Biosciences から報酬を得た資金を受け取っています。 JR は、腎臓治療会社である Walden Biosciences の共同創設者、科学諮問委員会の共同議長、株主でもあります。 他の著者は、潜在的な利益相反と解釈される可能性のある商業的または金銭的関係が存在しない状態で研究が実施されたと宣言しています。 JR および CW への資金源 R01DK113761 この作品は RO1DK125858、RO1DK109720、

著者の寄稿

Yashwanth Reddy Sudhini が原稿の初稿を書きました。 Changli Wei と Jochen Reiser が原稿を編集しました。 著者全員が記事に貢献し、提出された最終バージョンを承認しました。 1 Thuno M、Macho B、Eugen-Olsen J. suPAR: 分子水晶玉。 ディスマーカー。 2009年; 27(3):157–72。 2 ファウラー B、マックマン N、パーマー RJ、マイルズ LA。 チャイニーズハムスター卵巣細胞へのヒト一本鎖ウロキナーゼの結合とハムスターu-PARのクローニング。 スロンブ・ヘモスト。 1998年; 80(1):148–54。 3 Behrendt N、Ronne E、Dano K. ウロキナーゼ受容体におけるドメイン相互作用。 高親和性リガンド結合における 3 番目のドメインの要件と、異なる受容体ドメインにおけるリガンド接触部位の実証。 Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． 1996;271(37):22885–94。

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