植物の二次代謝産物によるミトコンドリアの標的化：パーキンソン病との闘いにおける有望な戦略
Mar 20, 2022
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概要
パーキンソン病疾患（PD）は、最も一般的で衰弱させるものの1つです神経変性条件と現在増加しています。 いくつかの調節不全の経路は、PDの病因の背後にあります。 ただし、重要な目標は不明なままです。 したがって、PDの主要な調節不全経路を明らかにする緊急の必要性があります。 有力な報告は、神経障害、遺伝的変化、および関連するPDの合併症におけるミトコンドリアおよびクロストークメディエーターの重要性を強調しています。 PDの複数の病態生理学的メカニズム、および従来の神経保護療法の低い有効性と副作用により、新規の代替薬剤を見つける必要性が高まっています。 最近、ミトコンドリアを標的とすることによるPD関連症状の調節に植物の二次代謝産物（例えば、フラボノイド/フェノール化合物、アルカロイド、およびテルペノイド）を使用することに多くの注意が払われています。 このラインでは、植物の二次代謝産物は、ミトコンドリアのアポトーシスと活性酸素種の同時調節の有望な可能性を示しています。 このレビューは、植物由来の二次代謝産物によるミトコンドリアとPDの複数の調節不全経路に対処することを目的とした。
キーワード：神経変性疾患;パーキンソン病疾患; 二次代謝産物; 植物化学物質; ミトコンドリア; シグナル伝達経路
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1はじめに
人間は常にさまざまな神経学的合併症の影響を受けてきました[1,2]。神経変性病気は中枢神経系と末梢神経系に大きな影響を及ぼし、身体的機能と精神的機能の両方の喪失につながります[3,4]。 神経変性の背後には、細胞死を引き起こす神経細胞の炎症、酸化ストレス、アポトーシス、オートファジーなど、いくつかのメカニズムがあります[1,3,5]。
神経変性疾患の病因における複数の調節不全経路の関与を考慮すると、そのような障害における重要なシグナル伝達経路を明らかにすることは、代替療法を開発するための道を開くように思われる。 したがって、ミトコンドリア関連障害、相互に関連する酸化ストレス、および活性酸素種（ROS）は、神経変性に関与する一般的なメディエーターのようです[1,5]。 この行では、ミトコンドリア関連のシグナル伝達経路を標的にすることで、戦闘における新しい道を開くことができますパーキンソン病疾患（PD）、虚血性脳損傷（IBI）、脊髄損傷（SCI）、アルツハイマー病（AD）、ハンチントン病（HD）、多発性硬化症（MS）、筋萎縮性側索疾患（ALS）[6–8]。
Sajad Fakhri 1、†、Sadaf Abdian 2、†、Seyede Nazanin Zarneshan 2、EsraKüpeliAkkol3、Mohammad Hosein Farzaei 1、*、EduardoSobarzo-Sánchez4,5、*
1ケルマーンシャー医科大学、健康研究所、ケルマーンシャー6734667149、イランの薬学研究センター。
2ケルマーンシャー医科大学、ケルマーンシャー6734667149、イランの学生研究委員会。 abdian.ph@gmail.com（SA）;
3ガーズィ大学薬学部生薬学科、06330アンカラ、トルコ。
4サンティアゴ・デ・コンポステーラ大学薬学部有機化学科、15782サンティアゴ・デ・コンポステーラ、スペイン
5InstitutodeInvestigaciónyPostgrado、Facultad de Ciencias de la Salud、Universidad Central de Chile、Santiago 8330507、Chile
ミトコンドリアは真核細胞の重要な構成要素であり、細胞エネルギーの生成に関与し[7,8]、特に体内のより活発な細胞に関与します[9]。 ミトコンドリアは、関連する複合体による酸化的リン酸化メカニズムを介してこのエネルギーを供給します[10]。 ミトコンドリアは、エネルギー生成のタスクに加えて、細胞の生存/死に関連する手順、およびイオンと細胞金属のバランスの維持にも関与しています[5]。 ミトコンドリアのこれらのさまざまな機能は、細胞平衡の通常の状態で構成要素によって実行されます[8]。 神経機能障害の下では、前述の細胞バランスが失われ、神経細胞のミトコンドリア機能が損なわれます[8,11]。 このような神経損傷の状況では、ミトコンドリアはROS産生の調節不全と酸化ストレスに対する感受性に遭遇し、細胞損傷を引き起こします[12,13]。 ミトコンドリアの機能的および形態学的変化とその酵素の異常は、神経損傷とそれに続く神経変性疾患を引き起こします[8]。 したがって、ミトコンドリア機能障害は神経変性疾患の原因の1つです[5、8、12]。
神経変性疾患では、ミトコンドリアがエネルギーの供給と神経細胞の安定性に重要な役割を果たし、PDのドーパミン作動性ニューロンの破壊を防ぎます。 さらに、ミトコンドリア毒素の役割も否定できません。 たとえば、1-メチル-4-フェニル-1、2,3、6-テトラヒドロピリジン（MPTP）は、ミトコンドリア内の複合体Iの活性をブロックし、ROS出力を上昇させ、最終的に細胞死を引き起こすアポトーシス誘発タンパク質の放出[14,15]。 さらに、ミトコンドリアは、PDのいくつかの調節不全の経路と密接に相互接続しています。
したがって、ミトコンドリアと密接なクロストークメディエーターの同時ターゲティングは、PDと戦うための道を開くことができます。 PDおよび他のNDDの特定の治療法はありませんが、調節不全のメカニズムに影響を与えることによって関連する症状を制御するためにさまざまな戦略が採用されています[16]。 神経合併症との闘いにおける合成療法のより高いレベルの副作用とより低い有効性を考慮して、天然物は新しい代替療法に注目を集めています[17–19]。 その結果、植物由来の二次代謝産物は、ミトコンドリア障害および神経障害における相互に関連する炎症/酸化経路を調節する上で非常に重要です[8,19]。 これらの二次代謝産物は、ミトコンドリア複合体およびROS関連経路の阻害、アポトーシス経路の抑制、シヌクレインの誤って折りたたまれた凝集体の生成の防止など、いくつかのメカニズムを介してミトコンドリア機能を同時に減衰させます[20,21]。
以前の研究では、ミトコンドリアを細胞保護に向けて標的化する際のフラボノイドの役割をレビューしました[22]。 ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）/プロテインキナーゼB（Akt）および核因子赤血球-2-関連因子2（Nrf2）の関与も、PD中のミトコンドリア活性の調節において強調されています[23,24]。 ただし、ミトコンドリアの活動の変調にいくつかの潜在的な代替療法が導入されています。 これは、植物の二次代謝産物によるミトコンドリア経路の標的化とPDの病的状態の調節に関する最初のレビューです。
2.PDのミトコンドリア
PDは、安静時振戦、硬直、動作緩慢などの特定の症状を伴う最も一般的な神経疾患の1つです[8,25]。 人々の平均年齢を上げることにより、影響を受ける患者の数は増えると予想されます[11,26]。 PDを発症している患者の平均年齢は50歳以上ですが、さまざまな環境的および遺伝的要因の影響を考慮すると、PDはさまざまな症状のある若い年齢で発生する可能性があります[26]。 症状には、動作緩慢、不随意運動、こわばり、精神障害に関連する問題などがあります[3,26]。 神経変性の病因には多くの分子メカニズムが関与していますが、ドーパミンのシナプス破壊とミトコンドリア機能障害が主要なプレーヤーです[8]。 PDの基本的な神経病理学は、黒質緻密部（SNc）のドーパミン作動性ニューロンの段階的な枯渇、およびレビー小体（LB）とレビー神経突起（LN）の存在を特徴としています[26]。 これらのタンパク質は、神経細胞のシナプス前タンパク質であるα-シヌクレイン、および家族性および断続的なPDに関与するドーパミン作動性ニューロンの破壊[25]に由来します。 それらの機能を実行するために、ニューロンはミトコンドリアによって提供されるエネルギーを供給する必要があります[8,27]。 さらに、ミトコンドリアは神経細胞の安定性を維持する上でも重要な役割を果たします。 したがって、ミトコンドリア関連のメカニズムを破壊することにより、神経細胞は損傷に遭遇し、続いて神経変性疾患、特にPDが発生します[8,12]。
詳細には、PD中に、ミトコンドリア電子伝達系（ETC）および複合体I、II、III、IV、Vの調節不全は、細胞エネルギーの変化を引き起こし、酸化ストレスを増加させ、ミトコンドリアゲノムの突然変異を引き起こし、DNAの変形を引き起こします。 PDに関与する遺伝子を変更します[28]。 ミトコンドリア複合体の役割に関しては、5つの酵素サブセットが電子移動を介したミトコンドリアの酸化的リン酸化システムのエネルギー生成に関与しています。 複合体は、複合体I（ユビキノンオキシドレダクターゼまたはNADHデヒドロゲナーゼ）、複合体II（コハク酸デヒドロゲナーゼ）、複合体III（チトクロームc-オキシドレダクターゼまたはチトクロームbc1）、複合体IV（チトクロームcオキシダーゼ）、および複合体V（ATPシンターゼ）と呼ばれます[25 ]。 ミトコンドリアには、異なる量のROSを生成する3つの酵素複合体があります[12]。 複合体I、またはNADH CoQレダクターゼは、ミトコンドリアにおけるROSの最も重要な一次生産者の1つです。 この複合体および酸化的メディエーターの構造の変化は、PDの発症に関与しています[29]。 複合体IミトコンドリアETCの遮断薬は、人や動物にPDを引き起こし、遺伝性PDに関連するパーキンまたはDJ -1のノックアウトは、ミトコンドリア活性の障害を示します[30]。 ロテノンやMPTPなどの複合体Iの機能を妨げる阻害剤は、PDを引き起こします。 MPTPは、線条体に3、4-ジヒドロキシフェニル酢酸（DOPAC）とホモバニリン酸（HVA）を含むドーパミンとその代謝物を著しく低下させました[15]。 PDでのMPTPの作成は、ミトコンドリアの異常によって引き起こされます。 これには、ミトコンドリア内膜（IMM）の脱分極、酸化的リン酸化の損傷、ROS出力の上昇、ミトコンドリアマトリックスの腫れ、IMMクリステの展開、Ca2とホメオスタシスの喪失、ミトコンドリア外膜を介したアポトーシス誘発タンパク質の放出などの一連の事件が含まれます（ OMM）、これは最終的に細胞死をもたらします[14]。 複合体IIIは、複合体Iと同様に、ミトコンドリアのROSの供給源です[12,13]。 この系統では、PD関連毒素MPTP、ロテノン、ピリダベン、トリクロロエチレン、およびフェンピロキシメートがミトコンドリア酵素/複合体の正常な機能を妨害し、神経細胞に損傷を与えます[25]。 ミトコンドリアのエネルギー生成の手順の間に、ROSも生成されます。これは神経細胞の正常な機能に影響を及ぼします[25]。
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さらに、ミトコンドリアと神経細胞のゲノムの突然変異は、別の関連する破壊メカニズムです。 したがって、ミトコンドリアDNAの12SrRNAとG11778Aの変異と、それに続くPINK1（PTEN誘導キナーゼ1）、PARK2（パーキン）、DJ -1、LRRKS（ロイシンリッチ）などの神経細胞のPDに関与する遺伝子の変化リピートキナーゼ）はROS産生につながります。 このプロセスは、ミトコンドリアとROSの間の不均衡、ならびに酸化ストレスに対する細胞保護の喪失、ミトコンドリアのオートファジー、およびα-シヌクレインの割合の増加によるものです[8,25]。
他のメカニズムの中で、ミトコンドリアの分裂と融合の異常は、PDで重要な役割を果たします。 ミトコンドリア機能障害はPDでよく知られていますが、ミトコンドリア分裂、Drp1、および融合の不均衡の役割は不明なままです。 Drp1タンパク質（ミトコンドリアの断片化に関与する分裂タンパク質）との不規則なミトコンドリアの相互作用は、ミトコンドリアの分裂、およびPDに関与する関連する調節不全のタンパク質の原因です[8]。
一方、Drp1の強化された生産は、筋肉の機能障害を防ぎます。 さらに、PINK1変異は遺伝性PDにリンクされています。 ミトコンドリア分裂はPINK1/パーキン経路によって刺激され、関連する変異体はミトコンドリア分裂の減少を通じてミトコンドリアと組織の安定性を調節不全にします。 タンパク質-シヌクレイン、パーキン、PINK1、およびDJ1の変異は、PDの神経ミトコンドリアの機能不全と相関しています[8]。 SH-SY5Y細胞では、PINK1バランスのノックダウンにより、ミトコンドリア活性とオートファジーが破壊されました。これらはすべて、PINK1のRNA干渉（RNAi）耐性プラスミドが再導入されたときに覆されました。 さらに、ミトコンドリアの形態学的変化は、PINK1変異とミトコンドリア融合プロモーター、ミトフシン2（Opa1）および融合1（Mfn2）によって引き起こされます[8]。 LRRK2、EIF4G1、VPS35、およびPARK7は、PDで重要な役割を果たす他の遺伝関連因子です。 -シヌクレインのA30P、E46K、およびA53Tミスセンス変異は、-シヌクレインタンパク質が結合してLBを形成する-シートを構築する傾向を高めます。 この変異遺伝子のいくつかの例は、PDのさまざまな遺伝性の症例で発見されています[26]。 さらに、人をPDにかかりやすくする他の要因には、食事中の毒素や鉄欠乏が含まれます[26]。
Nrf2は、体が酸化ストレスに耐えるのを助ける解毒遺伝子の重要なモジュレーターです[15]。 驚くべきことに、新しい研究は、ポロ様キナーゼ2（PLK2）の産生が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK -3）をリン酸化し、Nrf2の核内移行を促進し、それによって抗酸化応答エレメント（ARE）を活性化することによって抗酸化シグナル伝達を促進することを示唆しています。 。 このPLK2は、ミトコンドリア機能の調節に重要な役割を果たす可能性があります[15]。
レボドパはPDで使用される主要な薬剤の1つであり、その代謝前駆体としてドーパミンを供給する働きをします[31]。 レボドパやその他の従来の治療法に加えて、天然物や二次代謝産物への注目も高まっています[19、25、31]。 PDの従来の治療法は、ニューロンにおけるドーパミンの破壊、供給、および貯蔵のメカニズムに基づいています[31]。 近年、植物の二次代謝産物は、PDに焦点を当てた神経変性疾患との闘いにおける重要な代替療法です。
3.植物の二次代謝産物とミトコンドリア
前述のように、植物の二次代謝産物は、さまざまな神経疾患の制御と治療に関してさまざまな特性を持っています[19]。 二次代謝産物の使用は、神経細胞の機能障害を調節するメカニズムを妨げる可能性があります[13]。 メカニズムの観点から、これらの代謝物は、神経変性疾患の制御および予防におけるミトコンドリアイベントに相互に関連するさまざまな抗酸化、抗炎症、および抗アポトーシス効果を示しています[26]。 これらの代謝物の消費とミトコンドリアを標的とすることによる神経変性疾患の改善との間にも重要な関係があります[21]。
ミトコンドリアを保護し、アポトーシスと酸化ストレスのリスクを防ぐための努力は、植物化学物質のROS関連経路の影響を受けます[18,32]（図1）。 植物の二次代謝産物は、sirtuin1（SIRT1）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター1- alpha（PGC -1）を介してミトコンドリア生合成を刺激することにより、ミトコンドリア複合体/神経細胞の酵素に対して抗酸化作用と調節作用もあります。 、転写因子A、ミトコンドリア（TFAM）、およびNrf1経路は、ミトコンドリアの分裂をブロックし[33]、その膜の安定性を維持します[32]。
4.ミトコンドリアを標的とする植物化学物質によるPDの調節
二次代謝産物は、ミトコンドリアを標的とすることにより、神経変性疾患、特にPDに対して有望な効果を示しています[19、25、34]。 PDは、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、および神経炎症を特徴とする複雑な神経変性疾患です。 この行では、ポリフェノール、テルペン/テルペノイド、およびアルカロイドの効果が、さまざまなメカニズムを通じてPDのミトコンドリアに強調されています。
4.1。 PDのミトコンドリアに対するポリフェノールの影響
ポリフェノールは、PD中にミトコンドリアを調節する際の重要な二次代謝産物です。 これらの二次代謝産物は、フラボノイド、リグナン、スチルベン、フェノール酸の4つの主要なカテゴリーを含むフェニル環に基づく構造を持っています[6、13、25]。 次に、フラボノイドには、フラボノール、フラボン、フラバノン、フラバノノール、フラバノール、アントシアニン、イソフラボンを含む7つのサブユニットがあります[13,35]。 ポリフェノールは、α-シヌクレインの誤って折りたたまれた凝集の生成を防ぎ、ミトコンドリアの機能不全によって引き起こされる酸化ストレス、アポトーシスおよび炎症過程を緩和します[21]。
バイカレインは、コガネバナの根の主要な活性フラボン要素であり、6-ヒドロキシドーパミン（6- OHDA）によって誘発されるinvivoおよびinvitro実験でミトコンドリアの機能不全を減少させます[36,37]。 孤立した脳ミトコンドリアでは、バイカレイン治療により、ロテノン誘発性のROS生成、ATP不足、およびミトコンドリアの腫れが減少しました。 注目すべきことに、バイカレインは、単離されたミトコンドリアのミトコンドリア呼吸作用を増加させました。 これらの発見は、バイカレインが、ロテノン誘発性神経毒性に対する予防的特性を備えたミトコンドリア標的化を伴う適切な抗酸化剤であることを示唆しています[38]。
Pueraria thomsoniiから得られたイソフラボンであるプエラリンは、1-メチル-4-フェニルピリジニウム（MPP plus）によって誘発されたPDのinvitroモデルの毒性を低下させることによりミトコンドリアに対する治療効果を示しました[36]。 PC12細胞と初代ラット中脳ニューロンでは、プエラリンはミトコンドリア機能障害の選択的調節のためにミトコンドリア酵素アルギナーゼ-2をアップレギュレートすることにより、PDにおける一酸化窒素（NO）を介した神経毒性を低下させました[39]。 さらに、ニューロンのユビキチン-プロテアソームシステムの機能不全は、PDを悪化させるものとして広く確立されています。 プエラリンはまた、細胞の生存を増加させ、形態学的変化を増強し、ユビキチン-プロテアソーム系を調節することによってアポトーシス率を低下させることにより、MPPプラス誘導SH-SY5Y細胞のアポトーシスを防止しました[40]。 別の研究では、フラボノイドはミトコンドリア酵素複合体I（例えば、ルテオリン、フィセチン、ロビネット、ミリセチン、ラムネチン、およびバイカレイン）およびIII（例えば、ヒスピズリンおよびユーパフォリン）に対する治療の可能性を示しました[13]。 さらに、フラボノイドは、PDにおけるドーパミンの枯渇とROSの開始を防御しました[25]。
赤ワインに含まれるケルセチンやレスベラトロールなどのポリフェノール物質も、アポトーシスを阻害することでミトコンドリアに治療の可能性を示しました[13,20]。 レスベラトロール治療はまた、SH-SY5Y細胞において、ロテノン誘発性のミトコンドリア膜電位を回復させ、ミトコンドリアの動態を変化させ、断片化されたミトコンドリアを伸長させた[41]。 ケルセチンはミトコンドリア生合成の促進にも重要な役割を果たしました[42]。 MPPプラスまたはリポ多糖（LPS）に曝露されたSH-SY5Y細胞では、ケルセチンによる前処理によりミトコンドリアの損傷が大幅に減少しました。 チロシンヒドロキシラーゼとミトコンドリア制御タンパク質は両方ともケルセチンによってアップレギュレーションされました[43]。 前述のように、PDはミトコンドリアの機能不全と貧弱なマイトファジーによって引き起こされます。 6- OHDA処理PC12細胞では、ケルセチン投与によりミトコンドリアの品質管理が強化され、酸化ストレスが減少し、マイトファジーマーカーのレベルが上昇しました。 さらに、PDのラットでは、ケルセチンは6- OHDAによるPD様運動異常の進行を緩和し、神経細胞死を減少させ、ミトコンドリア機能障害を減少させました[44]。 さらなる研究は、ケルセチンの分析がミトコンドリアのETC異常を修復し、アップレギュレーションされると仮定されたことを示唆しました。 この活動は、ミトコンドリアの神経毒によって引き起こされるパーキンソニズムに見られる神経保護の基礎です[45]。 ケルセチン3-o-ガラクトシドであるヒペロシドは、invitro実験でPC12細胞のミトコンドリアアポトーシスシグナル伝達を低下させるフラボノール配糖体です[46]。
マリアアザミから抽出されたフラボノリグナンであるシリビニンは、マウスのMPTP誘導PDモデルでのin vivo実験で、ミトコンドリア膜電位（MMP）に対する調節的役割を示しています[47]。 シリビニンの神経保護メカニズムには、ミトコンドリアの損傷の減少と酸化防御システムの強化が含まれます。 ドーパミン作動性神経保護は、損傷したミトコンドリアの有害な結果を取り除くマイトファジーを刺激することによって達成されます。 これらのデータは、シリビニンがPDの治療選択肢としてさらに探求される可能性があることを示唆しています[48]。 別の研究では、シリビニンは、MPTPによって誘発される運動障害とドーパミン作動性ニューロン変性を有意に減少させました。 調査結果は、シリビニンがミトコンドリア膜電位の安定性を高めることによって達成されるPDのMPTP誘発モデルにおいてそのような利点を持っていることを示唆しています[49]。 リグナンファミリーの別のメンバーであるシサンドリンは、ROSレベルを低下させ、Ca2 plusの影響を減少させ、ミトコンドリア膜透過性能力を回復させました[25]。
フラバノンであるナリンゲニンは、ニューロンの調節効果を示し、ミトコンドリアの機能を軽減しました。 この効果は、SpragueDawleyラットの脳のニューロンでのinvitro実験でNrf2/ARE経路に影響を与えることでMMPを増加させROSを減少させることで発揮されました[50]。 さらに、ナリンゲニンは、Nrf2/GSH経路を介してヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞のメチルグリオキサールによって引き起こされるミトコンドリア関連の生体エネルギー論および酸化還元機能障害を抑制しました[51]。 グリコシル化されたナリンゲニンであるナリンギンは、動物モデルでPDを防御することが示されています。 ラットの線条体および黒質緻密部（SNpc）において、ナリンギンはロテノン誘発性ドーパミン作動性毒性を減少させた。 細胞内のナリンギンは、Nrf 2-を介した経路を介して、動物のSNpcにおけるミトコンドリア機能、安定性、および生体エネルギー論のロテノン誘発性の低下を減少させました[52]。
イソリキリチゲニンは、Glycyrrhizaeuralensisから得られるカルコンフラボノイドです。 イソリキリチゲニンの前処理は、ROSの生成、MMPの消失、および細胞質内のシトクロムcの存在を完全に抑制しました[53]。 甘草からのイソリキリチゲニンなどのNrf2/ARE経路の誘導物質は、酸化ストレスおよび神経変性疾患モデルにおけるミトコンドリア機能の潜在的な保存を示し、老化に関連する神経変性障害、特にPDを予防および治療するための独自の戦略も提供しました[23]。 。
エラグ酸やフェルラ酸などのフェノールのサブセットであるフェノール酸は、ミトコンドリアに影響を与え、それによってROS関連の経路からミトコンドリアを保護しました[32]。 プロトカテクアルデヒドは、Salvia miltiorrhizaの根から得られる別のフェノール酸であり、ROS産生をブロックし、invitro実験で評価されたMPPプラスインキュベートSH-SY5Y細胞で複合体Iの活性を維持することによりミトコンドリアを保護します[15]。 。 このラインでは、お茶、ワイン、コーヒーなどから得られた別のフェノール酸であるコーヒー酸が、ROSの生成をブロックし、PDの6-OHDA誘発SH-SY5Y細胞モデルにおけるミトコンドリアの活性を正常化しました。 [54]。 PDのMPTP動物モデルでは、カフェイン酸フェネチルエステルがドーパミン作動性神経変性とドーパミン喪失を減少させました。 さらに、それはインビトロでMPPプラス誘発性神経毒性を減少させ、MPPプラス誘発性ミトコンドリアチトクロームcおよびアポトーシスを効果的に防止した。 その結果、コーヒー酸はPDの進行を遅らせたり止めたりするのに役立つ可能性があります[55]。
バージンオリーブオイルに含まれる主な抗酸化物質はフェノール製品であり、量の点では、セコイリドイドのクラスがオリーブオイルに最も豊富に含まれています[6]。 オレウロペインとリグストロシドは、オリーブオイルに含まれる2つの主要なセコイリドイドであり、ヒドロキシチロソールとチロソールに対して生成されます。 オレウロペインはミトコンドリアのスーパーオキシドアニオンの割合を減少させました[56]。 マウスの脳の溶解細胞では、ヒドロキシチロソールがミトコンドリア膜電位の脱分極を防ぎ、ミトコンドリア複合体I、II、およびIVの機能を低下させました。 チロソールは、ドーパミン作動性ニューロンにおいてMPPplusに対して防御機能を示しました[6]。 それと一致して、緑茶と紅茶のポリフェノールは、脳内のミトコンドリアの膜断片に対して信じられないほど強力な抗酸化ラジカル捕捉効果を持っています[18]。 茶ポリフェノールは、DA関連の損傷を劇的に抑制し、DA酸化を抑制し、DAキノンと結合し、ROSを除去し、抗酸化シグナル伝達経路Nrf 2-Keap1およびPGC-1を調節することにより、ドーパミンニューロンを保護することができます[57 ]。 Nrf2の調節と一致して、プロポリスのフラボノイドであるピノセンブリンは、ERK1 / 2とNrf2の減衰を抑制することにより、ミトコンドリアと細胞の安全性を提供しました[58]。
Curcuma longaから得られたポリフェノールであるクルクミンは、invivoおよびinvitro実験でMPPplusの活性とROS産生をブロックし[36,42,59]、PDのミトコンドリア膜損傷を防ぐことでPDのミトコンドリア機能を保護しました[18,19 、34]。 正確なメカニズムを標的とすることで、フェノールアルデヒドであるバニリンは、SH-SY5Y細胞におけるロテノン誘発性のROS産生とミトコンドリアの機能不全を減少させました[54]。 別のフェノール化合物として、Perilla frutescensの熟した種子から得られたルテオリンも、ROS産生において予防的役割を果たし、ミトコンドリアの活性を正常なレベルに維持しました[46,60]。 別のフェノール化合物であるエピガロカテキンガレート（EGCG）は、緑茶から得られるカテキンの一種であり、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）経路の刺激を介してミトコンドリアの機能不全を抑制しました[61]。
柑橘系の果物でよく見られるフラボノイド配糖体であるヘスペリジンは、マウスでのin vivo実験でミトコンドリア複合体I、IV、Vを調節することにより、ミトコンドリアに対する保護効果を示しました[62]。 フラボノイド/フェノール化合物の化学構造を図2に示します。
したがって、いくつかの研究は、フラボノイドとフェノール化合物が、MMP、ROS、Nrf2 / ARE、NO、JNK、p38MAPK、Bcl {{2}などのミトコンドリアおよび関連するアポトーシス/酸化メディエーターを標的とすることにより、PDの予防/治療に役立つ可能性があると主張しました} / Bax比、PI3K / Akt、核因子カッパ-B（NF-κB）、PGC -1、および複合体I、II、およびIVの活性。
4.2。 PDのアルカロイドとミトコンドリア
アルカロイドは、通常、環状システムの一部として、または組み合わせて、窒素原子を含む主要な植物化学物質です。 このクラスの植物化学物質は、さまざまな病気、特にPD [63,64]において、社会生活、経済状態、および人間の生活の健康面に影響を与えます。 ニコチンは、Nicotianatabacumの根と葉に含まれる天然アルカロイドです。 また、ジャガイモ、トマト、ナス、ピーマンチリなど、さまざまな種類のナス科の少量にも主に存在します。 ニコチンは、NADHから複合体IへのETCを阻害し、NADH-ユビキノンレダクターゼの作用をブロックし、ミトコンドリアによる酸素摂取量の測定可能な減少をもたらします。 複合体Iを抑制することにより、ニコチンは電子の枯渇を減らし、その結果、ROSの生成を減らしました[65]。 別の研究では、ニコチンはミトコンドリアのアポトーシス経路を妨害し、酸化ストレスによって引き起こされるアポトーシスからニューロンを保護しました[32]。 Xie et al。によって提供されているように、ニコチンはPDを獲得する可能性が低いことに関連しています。 ニコチンは、MPPプラスとカルシウムによって誘発されるミトコンドリアの高振幅の腫れを抑制し、SH-SY5Y細胞の無傷のミトコンドリアからのシトクロムcの放出も抑制しました。 彼らの結果は、ニコチンがMPPプラス、カルシウム誘発ミトコンドリア、およびシトクロムcを弱めることにより、PD中に受容体に依存しない神経保護効果を示したことを示しています[66]。 別の報告は、ニコチンがミトコンドリアのダイナミクスを媒介し、微小管からのミトコンドリアの所属に影響を与え、IP3受容体のクラスター化を大幅に増加させ、ミトコンドリアと小胞体のコミュニケーションを調節し、培養海馬ニューロンにおけるミトコンドリアの生合成を増加させることを示した[67]。 ニコチンはまた、invivoおよびinvitroで少量のミトコンドリアへの影響を示し、ラットの中枢神経系のミトコンドリア機能を維持しています[68]。 これらの発見によると、ニコチンは、7つのニコチン性アセチルコリン受容体（7- nAChR）を刺激することにより、ミトコンドリア経路を介してH2O 2-誘発性星状細胞アポトーシスを阻害し、免疫応答に関連する星状細胞はPDと関連しています。 さらに、星状細胞で発現する7- nAChRの能力を考慮すると、それは神経変性疾患の潜在的な治療アプローチである可能性があります[69]。
カフェイン（1,3、7-トリメチルキサンチン）は、コーヒー、お茶、カカオ植物に含まれる天然アルカロイドです[70]。 カフェインはROSの生成をブロックし、ミトコンドリアの活動を強化することができます。 また、ミトコンドリア生合成に関与するNrf 2-keap1とPGC-1を刺激し、抗酸化メカニズムと抗炎症メカニズムを相互に関連させることにより、ミトコンドリア形成を増加させます。 さらに、カフェインは、細胞死、細胞周期制御、酸化ストレス、ミトコンドリア機能関連遺伝子の発現などのさまざまな活動に関与する転写遺伝子を回復させます[70]。
ベルベリンは、さまざまな薬用植物、特にメギ属に属する植物に見られるイソキノリンアルカロイドです[71]。 PDの動物モデルでは、ベルベリンは神経保護特性を持っていることが示されています。 この目的のために、研究者らは、蛍光標識ベルベリン誘導体を使用して、PDの細胞モデルおよびゼブラフィッシュPDモデルにおけるベルベリンの細胞内局在および血液脳関門（BBB）透過性を調査しました[72,73]。 彼らの研究では、ベルベリンの誘導体は、BBBを簡単に通過することによってその抗PD作用を示しました。 また、細胞内局在分析によれば、PC12細胞のミトコンドリアに迅速かつ正確に蓄積しました。 さらに、それは6- OHDA誘発性細胞死から保護し、MPTP誘発性PD様行動を軽減し、PDに冒されたゼブラフィッシュの脳におけるドーパミン作動性ニューロン喪失を増加させます[72]。
エンベリンは、Lysimachia punctata（サクラソウ科）およびEmbelia ribes Burm（ヤブコウジ科）の果実から発見された天然植物製品です[74]。 調査結果は、MPPプラスによって誘発された酸化ストレスとアポトーシスから保存されたN27ドーパミン作動性細胞を開始することを示しています。 エンベリン処理細胞は、pAMPK、SIRT1、およびPGC1のレベルが高く、ミトコンドリア生合成の改善を示しています。 さらに、エンベリンは、線条体ドーパミンおよびミトコンドリア生合成経路のMPTP誘発性減少に対するinvivo保護を提供しました[75]。
Isorhynchophyllineは、中国のハーブ療法であるUncaria rhynchophyllaから同定された重要な四環系オキシインドールアルカロイドであり、東アジアの何世代にもわたって神経障害を緩和するために使用されています[76]。 研究によると、イソリンコフィリンはPC12細胞のMPPプラス誘導アポトーシス細胞死を大幅に減少させ、MPPプラス誘導小胞体ストレス応答を大幅に減少させました。これらは両方ともPDのドーパミン作動性神経細胞死に関係しています[77]。 別の研究では、Herba Leonuri（伝統的な漢方薬）から得られたユニークなアルカロイドレオニンが、PDのミトコンドリアを保護し、酸化ストレスをブロックすることが示されました[78]。
前述の研究は、PDの予防と治療に向けたミトコンドリアの標的化におけるアルカロイドの適用の可能性を示唆しています。 したがって、アルカロイドは、ROS、Nrf 2- keap1、PGC -1、pAMPK、7- nAChR、およびSIRT1を含むいくつかのシグナル伝達/メディエーターを調節します。
4.3。 PDのテルペンとミトコンドリア
テルペンは、ミトコンドリア関連経路を調節することによって神経保護効果を有する植物の二次代謝産物のクラスです。 テルペン/テルペノイドは、イソプレンユニットまたは修飾された構造でできています。 テルペン/テルペノイドは、分子構造のイソプレン単位数に基づいて、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンに分類されます[79]。
カロテノイドは植物の光合成色素に豊富に含まれており、その分子組成はテトラテルペン（8-イソプレンポリマー）です。 天然カロテノイドであるリコピンは、Baxを阻害しながらミトコンドリア構造膜の能力とATP比を改善し、Bcl -2レベルの関連する低下は、神経細胞の炎症と酸化ストレスに対する保護を提供しました[32]。 別の研究では、リコピン処理により、ニューロンのミトコンドリア脱分極とシトクロムcの放出が減少し、ミトコンドリア膜の完全性が維持されていることが示唆されました[80]。 さらに、リコピンは、MPPプラスによって誘発されるミトコンドリアのROS生成、およびミトコンドリアの形態学的変化を減少させました。 彼らの研究では、リコピンはミトコンドリア透過性遷移（MPT）細孔のMPPプラス誘発性開口を抑制しました。 MPPプラスによって誘発される細胞毒性に対するリコピンの予防的利点は、ミトコンドリア活性の増強への関与に起因する可能性があります。 これらの発見は、リコピンがPDの有用な治療アプローチである可能性があることを示唆しています[81]。
カウルら。 また、リコピンがミトコンドリアからのシトクロムcの放出を阻害したことも報告されています。 調査結果は、酸化ストレスを調節することによって神経変性疾患に有益な効果を示したロテノン誘発性PDにおけるリコピンサプリメントの治療可能性を支持します[82]。 微細藻類ヘマトコッカスプルビアリスのケト構造カロテノイドであるアスタキサンチンは、ミトコンドリアの機能不全を防ぎ、invivoおよびinvitro実験でROSの産生を調節しました[83]。 ドコサヘキサエン酸でアシル化されたアスタキサンチンエステルは、MPTP誘発マウスモデルでPDの進行を実質的に阻害しました。 それは、ミトコンドリアを介した経路、ならびにJNKおよびp38MAPK経路を介して脳内のドーパミン作動性ニューロン死を調節することにおいて潜在的な役割を示した[84]。
SH-SY5Y細胞では、アジア酸と呼ばれる5環性トリテルペノイドが、H2O2またはロテノンによって引き起こされる細胞の損傷やミトコンドリアの機能不全を防ぎます。 ロテノンによって誘発される電位依存性陰イオンチャネルの増加とミトコンドリア膜電位の分散は、アジア酸によってブロックされました。 さらに、ミトコンドリア膜の安定性のために、アジア酸はBax産生を減少させ、Bcl-xLレベルを増加させました[85]。 ロテノン誘発細胞モデルでは、アジア酸はミトコンドリアを酸化的損傷とアポトーシスから救い出しました。 アジア酸はまた、単離されたミトコンドリアモデルでMMPを増加させ、膜の完全性とATP生成を維持しました。 調査結果は、ミトコンドリアがPDに不可欠であり、アジア酸がPDの予防と治療のための有望な選択肢であることを示しています[86]。
アンドログラフォライド、ジテルペノイドラクトンは、ROS産生をブロックし、invivoモデルとinvitroモデルの両方でATPのレベルのバランスをとることによりミトコンドリアの機能不全を調節することにより、ミトコンドリアに対する保護効果を示しました。 アンドログラフォライドはまた、パーキン依存性経路を介して脱分極したミトコンドリアの欠失を増強しました[87]。 MPTPに曝露されたマウスでは、アンドログラフォライド治療により、行動障害が軽減され、ドーパミン作動性ニューロンの喪失が減少し、invitroでロテノンが誘導する細胞死が減少しました。 PDの間、アンドログラフォライドは過剰なミトコンドリア分裂とニューロンの損傷を防ぎました[88]。
ローズマリーのジテルペンであるカルノシン酸は、ミトコンドリア融合タンパク質、ミトフシン1および2（MFN1およびMFN2）、および視神経萎縮1（OPA1）を刺激しました。 また、核分裂タンパク質ダイナミン関連タンパク質1（DRP1）をブロックしました。 さらに、パーキンはIKK /NF-κB経路を活性化し、カルノシン酸によるOPA1タンパク質産生を増加させました[89]。 このラインでは、カルノシン酸は、ミトコンドリア活性に対するPDのパラコートモデルの悪影響を減らし、ROS /活性窒素種（RNS）の生成を減らしました。 その結果、カルノシン酸は、PI3K / Akt経路を調節することによってSH-SY5Y細胞のNrf2を刺激し、より高い抗酸化酵素をもたらしました[90]。 MMPが妨害され、電位依存性陰イオンチャネル1（VDAC1）タンパク質がブロックされ、6- OHDAで処理した後、SH-SY5Y細胞で細胞質ゾルのシトクロムcが増加しました。 しかし、カルノシン酸はそのような影響を防ぎました。 PINK1 /パーキンを介したマイトファジーを刺激することにより、カルノシン酸は6-OHDAの神経毒性を軽減するようです[91]。 結果として、カルノシン酸はミトコンドリア関連経路を介してPDを治療するための神経保護薬と見なされる可能性があります。
ボスウェリア属の五環性トリテルペンのグループであるボスウェリア酸は、インターロイキン（IL）-6 /シグナル伝達物質および転写活性化因子-3（STAT3 ）/NF-κBシグナル伝達経路[92]。 トーメント酸は、RosarugosaやPotentillaChinensisなどの薬用植物に見られるトリテルペンであり、SH-SY5Y細胞でMPPplusによって誘導されるROSの細胞内凝集とBax/Bcl-2比を大幅に抑制しました。 この効果は、主にPI3K / Akt /GSK-3シグナル伝達経路の刺激によって発揮されました。 彼らの結果は、酸の苦痛がPDの予防と治療に関するより前臨床研究の候補となる可能性があることを示しています[93]。
Rehmannia glutinosa Liboschの根から抽出されたイリドイド配糖体であるCatalpolは、ATP産生を減少させ、MPPプラスレベルを高めることにより、ミトコンドリアの機能不全を軽減しました。 また、神経細胞のカルシウム入力、ROSの蓄積、およびMPT細孔を減少させました[94,95]。
他のテルペノイドの中でも、ジンセノサイド-Rg1は、高麗人参の有効性において主要な役割を果たしているトリテルペノイドであり、invivo実験でミトコンドリアの機能不全に対する酸化ストレスを予防する効果がある可能性があります[96,97]。 高麗人参は、Panax種（ウコギ科）の根であり、伝統的な中国の漢方薬であり、現代では一般的で非常に利用されている天然薬です。 ジンセノサイドは高麗人参の主要な薬理学的に活性な成分であり、高麗人参の作用の大部分に関連しています[98]。 ジンセノサイド-Rg1（G-Rg1）は、invitroおよびinvivoでの毒性が低く、治療効果があることが示されています。 また、さまざまな神経障害、特にPDなどの進行性神経変性疾患にも役立ちます[99]。 ジンセノサイド-Rg1のこのような効果には、抗炎症、抗酸化、および抗アポトーシスの役割の強化が含まれます。 また、興奮毒性とCa2に加えてニューロンへの過剰流入を抑制し、細胞のATP濃度を維持し、ニューロンの構造的完全性を保護する可能性も示しています。 過剰な過酸化水素および高反応性の鉄濃度によって生成される他のROSは、ミトコンドリアの機能不全およびドーパミン代謝の増強をもたらす可能性があります。 ジンセノサイド-Rg1（G-Rg1）は、MPTP治療マウスのSNにおける鉄染色細胞の数を減少させました[96]。 また、ジンセノシドRb1（10 M）は、MMPを回復し、ミトコンドリアへのCa2と過剰流入を減らし、初代培養ドーパミン作動性マウスニューロンのミトコンドリアによって生成されるエネルギーを増加させることにより、コントロールと比較して細胞生存率を大幅に改善することも発見されました。 さらに、ジンセノサイドReは、最適なNOシグナル伝達の回復を通じて、シャペロンLRPPRC、Hsp90、およびHsp60の発現レベルを増加させることにより、PINK1-nullドーパミン作動性細胞株の特定のミトコンドリア複合体IV欠損を修復および相殺することがわかりました。 P. notoginsengから単離されたノトギンセノシドであるノトギンセノシドR2（NGR2）は、MEK1 / 2–ERK1 / 2経路を介してSH-SY5Y細胞のミトコンドリア死を減少させ、6-OHDA誘発性酸化ストレスを抑制しました。 P. ginsengの根の水抽出物は、Bax / Bcl -2比の低下、シトクロムによって示されるように、ROSの過剰合成を減らし、ミトコンドリア依存性アポトーシス経路を阻害することにより、MPPプラス処理SH-SY5Y細胞の細胞死も阻害しました。 c放出、およびカスパーゼ-3活性[100]。 アルカロイド/テルペノイドの化学構造を図3に示します。
全体として、テルペン/テルペノイドはミトコンドリアを標的とすることで縁起の良い抗PD効果を示し、それによって複雑なI–III活性、PINK1 /パーキン、ROS、Bax、JNK / p38MAPK、IKK /NF-κB、VDAC1、PI3K / Akt / GSK{{ 6}}、およびIL -6 /STAT3/NF-κB。 表1は、PDの予防/治療に向けたミトコンドリアおよび相互接続されたメディエーターに対する植物の二次代謝産物の調節効果を示しています。
5。結論
ミトコンドリアは、いくつかの神経変性疾患、特にPDと闘う上で有望な標的です。 ミトコンドリアの複合体/酵素と相互接続された酸化/アポトーシスメディエーターはPDで重要な役割を果たしているため、この疾患に対するマルチターゲット療法を提供することで、有望な治療法を見つけるための新しい道を開くことができます。 植物の二次代謝産物は、抗炎症、抗アポトーシス、および抗酸化作用を利用して、神経変性と戦うためのマルチターゲットエージェントです。 ミトコンドリアと相互接続されたメディエーターの同時標的化における植物化学物質の可能性は、PDの治療への道を開く可能性があります。 この行では、複合体IV、MIMPの活動。 PINK1 /パーキン、ROS。 NO Bc -2 / Bax比、PGC -1、pAMPK、-nAChRs、およびSIRT1、Nrf2 / ARE、INK / p38MAPK、IKK / NF-KB、PI3K / Akt / GSK -3 、VDAC1、およびSTAT3 / NF-kBは、ミトコンドリアを通過してPDの治療/予防に向かう植物化学物質によって調節されます（図4）。
それらの有効性にもかかわらず、植物化学物質は、不十分なバイオアベイラビリティ、不安定性/溶解性/選択性、迅速な代謝、およびクリアランスに悩まされており、PDにおけるそれらの血漿濃度および治療用途を制限している。 したがって、植物化学物質の適切な送達システム（例えば、ナノ粒子、ミセル、リポソーム、および固体脂質ナノ粒子）の調査は、神経保護植物の細胞取り込み、バイオアベイラビリティ、有効性、および特異性を高めることによって、PDとの闘いにおけるそれらの用途の制限に対抗することができます-派生した二次代謝産物[79]。
図4.植物化学物質は、ミトコンドリアを通過するPDの治療にいくつかのメカニズムを採用しています。 それらの有効性にもかかわらず、植物化学物質は、不十分なバイオアベイラビリティ、不安定性/溶解性/選択性、迅速な代謝、およびクリアランスに悩まされており、PDにおけるそれらの血漿濃度および治療用途を制限している。 したがって、植物化学物質の適切な送達システム（ナノ粒子、ミセル、リポソーム、固体脂質ナノ粒子など）の調査は、神経保護植物由来の細胞取り込み、バイオアベイラビリティ、有効性、および特異性を高めることにより、PDとの闘いにおけるアプリケーションの制限に対抗することができます。二次代謝産物[79]。 本研究は、ミトコンドリア関連経路を通過するPDとの闘いにおけるフェノール化合物、アルカロイド、テルペノイド、およびその他の植物化学物質の可能性を強調しています。 将来の報告には、PDにおけるミトコンドリアの重要な標的化を明らかにするための追加の前臨床試験と、それに続く効果的な治療法として植物化学物質を評価するための十分に管理された臨床試験を含める必要があります。 さらに、ミトコンドリアの直接的な役割と、PDの前臨床および臨床徴候における植物の二次代謝産物の関連する有益な効果を明らかにすることは非常に重要です。 このようなレポートは、PDの予防、管理、および治療における植物化学物質の可能性をさらに強調します。
