乳がんにおける併用療法を改善するための翻訳後修飾の標的化: フコシル化の役割パート 2
Jul 14, 2023
3. 創薬可能なターゲットとしてのフコシル化: 前臨床研究から臨床応用まで
3.1. 特異的フコシル化阻害剤
FUT8 の RNAi サイレンシングは、がん細胞のコアフコシル化を減少させ、in vitro [10,18] で癌細胞の移動と浸潤を機能的に阻害するだけでなく、in vivo での腫瘍増殖能も機能的に阻害することが示されています [18]。 患者に実行可能な治療プロトコルを提供するには、遺伝子工学戦略をそのまま臨床に応用することはできず、手軽な薬剤が必要です。
フコースは非常に特殊な多糖化合物であり、その分子構造には多数の硫酸基が含まれています。 コアフコースはフコースの中で最も安定で複雑な構造です。 これには多くの重要な生物学的機能があり、その中で最も重要なのは免疫系への影響です。
免疫系におけるコアフコースの役割は、主にインターフェロン (IFN) シグナル伝達経路を通じて実現されます。 インターフェロンは重要な生体シグナル分子であり、自然免疫系と獲得免疫系を活性化し、それによって抗ウイルス、抗がん、その他の効果を発揮します。 コアフコースは、インターフェロンシグナル伝達経路を通じて免疫系の抗菌および抗ウイルス能力を向上させ、それによってヒトの免疫力を強化します。
免疫力の強化に加えて、コアフコースは他のメカニズムを通じて体の抵抗力も改善します。 たとえば、血糖値を下げ、血中脂質を下げ、心血管疾患の発生率を減らすことができます。 同時に、コアフコースには抗炎症や抗酸化などのさまざまな生物学的活性もあり、体がさまざまな病気の侵入に抵抗するのに役立ちます。
日常生活の中でフコースを含む食品を食べることで体の免疫力を高めることができます。 たとえば、昆布、ワカメ、わかめなどはフコースが豊富な食品で、体内で十分なフコースを摂取して免疫力を高めることができます。
つまり、コアフコースは非常に重要な生理活性物質であり、人間の免疫力の向上に重要な役割を果たしています。 体の免疫力を高め、さまざまな病気を予防および治療するには、適切な食事調整を通じて体内のフコースの摂取量を増やす必要があります。 この観点からも免疫力を高める必要があります。 シスタンケには抗ウイルス作用や抗がん作用もあり、免疫系の戦う能力を強化し、体の免疫力を向上させることができるため、免疫力を大幅に向上させることができます。
現在、がんのフコース化を減少させる最も有望な戦略は、ゴルジ体内で生理的フコースと競合し、フコース転移酵素機構を飲み込む経口作用性フコース類似体を開発することである[56]。 これに関連して、細胞透過性のフッ素化フコース誘導体である2-フルオロフコース（2FF）は、経口投与後のさまざまな種類の癌の治療法として、前臨床モデルとヒト患者の両方でテストされています。 、腹腔内（IP）、または静脈内（IV）投与（表1）。
3.2. さまざまながんにおける 2FF の使用
私たちの知る限りでは、Okeley et al. 彼らは最初に 2FF を in vivo で試験し、モノクローナル抗体 (MAb) の ADCC 活性を増強し、可逆的好中球増加症を誘導する際のさまざまな化合物の有効性を実証し、また、この薬剤がリンパ腫および結腸直腸がんモデルにおいて直接的な抗腫瘍効果を有することも実証しました [58] ]。 彼らは、経口(飲料水または胃管栄養法)、IP、IV投与スケジュールの忍容性とバイオアベイラビリティに関する体系的なデータを取得し、将来の研究への道を切り開きました[58]。 2FF は、コアフコシル化レベルの増加がすでに転帰の悪化と関連付けられている肝細胞癌に関連して評価されました [11]。 インビトロでの HepG2 細胞増殖とインテグリン媒介細胞遊走の有意な阻害を実証した結果、Zhou et al. らは、2FFで前処理したHepG2細胞を接種し、その後腫瘍内薬物注射を行った後、皮下HCCモデルにおいて腫瘍体積が一貫して縮小することを発見した[11]。
これらの発見と一致して、Pieri et al. は、予後不良および化学放射線耐性と関連する神経膠芽腫(GBM)の間葉サブグループにおけるコアフコシル化の役割を調べた[18]。 ヒト GBM の同所性異種移植片では、微量注入ポンプを介して腫瘍内に 2FF を送達すると、腫瘍体積が大幅に減少し、生存率が向上しました。 さらに、患者由来の GBM 細胞の糖プロテオミクスプロファイリングにより、細胞外マトリックス接着およびインテグリン媒介シグナル伝達経路に関連する高レベルのコアフコシル化タンパク質が明らかになりました。これらは腫瘍攻撃性の基本的なメディエーターであり、2FF 治療によってオフになります [18]。
単独療法としての 2FF の試験とは別に、免疫療法との併用アプローチも有望であるように見えました。 適切なPD1発現とリガンド-受容体相互作用にはコアフコシル化が必要であるという発見に基づいて、Okada et al. は、抗腫瘍免疫応答を最適化するために PD1 の翻訳後調節機構を調整しました [61]。 特に、2FF は T 細胞における PD1 発現を減弱させ、黒色腫に対する抗腫瘍攻撃を強化し、ペムブロリズマブとの併用をさらに裏付けています [61]。
3.3. 乳がんにおける 2FF の使用に焦点を当てる
2 つの遺伝的に異なるトランスジェニック乳がんモデルは、2FF-TgMMTV-neu (HER2 プラス luminal B) および C3(1)-Tag (basal-like) を介した治療的フコシル化阻害の恩恵を受けることが示されている [63]。 未治療マウスから単離された IgG と比較して、治療マウスから単離された IgG は腫瘍細胞溶解の増強を示し、ADCC 機能と腫瘍特異的反応原性の増強が示唆されました。 さらに、予防的抗腫瘍実験設定における 2 つの異なる用量での 2FF 治療により、腫瘍形成が遅延し、TgMMTV-neu モデルの 33 パーセントと C3(1)-Tag モデルの 26 パーセントで癌の発生が防止され、腫瘍に曝露された際の脾細胞の反応原性が増強されました。溶解物。 さらに、炎症誘発性サイトカイン（インターロイキン-6、IL-6、IL12-p40、顆粒球コロニー刺激因子、G-CSFなど）が体全体で上昇しました。 重要なことに、2FFの抗腫瘍効果はCD4 T細胞の枯渇により大幅に減少し、フコシル化阻害時の抗がん活性の媒介における免疫系の積極的な役割を示唆している[63]。
抗がん免疫の調節と治療アプローチの組み合わせにおけるフコシル化の役割は、主に 4T1 細胞を使用した TNBC 前臨床モデルでも特徴付けられています [65]。 この研究では、Huang ら。 腫瘍および/または抗原提示細胞に存在する免疫抑制チェックポイント B7- H3 タンパク質の過剰なグリコシル化が、TNBC 患者において負の予後値を保持していることを初めて確認しました。 Asn-X-Ser/Thr モチーフ (X はプロリンを除く任意のアミノ酸) における B7- H3 の N-グリコシル化により、安定化と膜発現が増加します。 このグリコシル化ステップに関与する重要な酵素は FUT8 であることが示され、これは B7- H3 mRNA 発現と正の相関があるが、転写とは相関せず、また TNBC 患者の予後不良とも相関する。 膜強度と陽性細胞の割合によって FUT8 免疫組織化学 (IHC) 発現をスコアリングした結果、患者はほぼ均等に低群と高群に分けられ、TNBC 患者における FUT8 発現はおそらく不均一であることが示されました。
機能的には、B7-H3 コアのフコシル化は、in vitro および in vivo 実験で証明されているように、免疫系の関与を低下させます。 B7-H3野生型腫瘍とB7-H3-4NQ腫瘍はいずれもSCIDマウスで同様に増殖したが、前者は同系の免疫応答性BALB/cマウスにおいてより速い速度論を示した。 B7-H3 野生型腫瘍では、NK 細胞だけでなく、T リンパ球、CTL および CD4 の浸潤も減少していました。 これらの発見をさらに裏付けるために、同系マウスのB7-H3野生型腫瘍をコアフコシル化阻害剤2FFと抗PDL1 mAbの両方で治療すると、腫瘍増殖動態が低下し、B7-H3が減少した。腫瘍細胞上での発現、およびIFN+NK細胞およびIFN+CD8またはCD4 Tリンパ球の浸潤増加における発現[65]。
全体として、これらの研究は、コアフコシル化が腫瘍生物学、浸潤性、転移播種、および腫瘍免疫相互作用において重要な役割を果たしているという証拠を提供しています。 この研究は、乳がんを含むさまざまな臨床状況において、2FFを含むフコシル化阻害剤を単独で、または免疫刺激療法と組み合わせて使用することを裏付けています。
3.4. 初の2FFベースの臨床試験
前述の前臨床データは、進行性固形腫瘍患者を対象としたファーストイン・ヒューマン、ファーストインクラス、第1相臨床試験において、単独またはペムブロリズマブとの併用で2FFの臨床試験を行うことを促した（NCT02952989）[66]。 合計 46 人の患者が登録され、そのほとんど (33/46) がパート A の用量漸増単剤療法群に参加しました。 フコシル化の標的阻害による用量比例薬物動態プロファイルが実証され、1 日あたり 10 g の最大耐用量 (MTD) が特定されました。 RECIST v1.1 基準によると、パート A で反応を評価した 28 人の患者のうち 10 サイクル後に 10 人の患者 (36%) が安定した疾患に達し、このうちトリプルネガティブ乳がん患者 1 人は 51% の疾患減少と部分的な回復を示しました。免疫関連の RECIST 基準に基づく反応 (PR)。 パート A とパート C では吐き気、倦怠感、下痢が最も一般的な毒性 (47 パーセント) でしたが、血栓塞栓性イベント (グレード 2 ～ 5) はパート A とパート C の 16 パーセント (5/32) と 14 パーセント (1/7) で検出されました。同時の予防的抗凝固療法にもかかわらず、患者は減少し、研究の早期終了につながった[66]。 この経験の結果、経口 2FF フコシル化阻害剤には有望な抗腫瘍活性があることが判明し、将来的には臨床で単独療法または他の治療法と組み合わせて利用できる可能性があります。 ただし、より洗練された患者の選択、代替の血栓塞栓薬予防法、および/または第二世代阻害剤が必要です。
4. フコシル化と免疫系およびホルモン経路との相互作用
4.1. マクロファージ
マクロファージは、抗原の取り込みと提示、血管新生、転移播種、化学療法抵抗性など、複数の免疫学的および癌関連のプロセスにおいて重要な役割を果たしています[67、68]。 それらは複数のシグナルを統合することによって微小環境を調節し、その調節は炎症性のM1-様から免疫調節性のM2-様の二極化にまで及びます[69]。
関節リウマチ（RA）患者の滑膜細胞は末端フコシル化を発現しますが、コアフコシル化は発現しません。この発現は腫瘍壊死因子α（TNF）と正の相関があります。 in vitroでは、2-デオキシ-D-ガラクトース（2-Dgal）による末端フコシル化阻害によりFUT1/2酵素がブロックされ、M1分化とM1からM2への分極が抑制された。 in vivoでは、2-D-galはコラーゲンII誘発性関節炎の発症を劇的に減少させた[70]。 Fut8 KO マクロファージは、リポ多糖 (LPS) 刺激の実験モデルにおいて、CD14 および Toll 様受容体 (TLR) 2 および 4 軸発現の変化も示しました。 その結果、Fut8 KO造血骨髄を移植されたマウスは、炎症に対する耐性の向上を示した[71]。 さらに、マクロファージは、さまざまな腫瘍微小環境において最大の白血球集団の一つであり、異常なグリコシル化パターンを示すことが報告されており、これが潜在的な治療標的として提案されている[72-75]。
4.2. T&Bリンパ球
グリコシル化は、自己免疫から細胞活性化および恒常性まで、リンパ球の機能の調節因子として認識されている[76]。 O-フコシル化は、Notch シグナル伝達を介して T 細胞の発生と造血前駆細胞のリンパ系/骨髄系運命の指定を制御します [77]。 Fx KO マウスは骨髄造血の拡大とリンパ産生の縮小を示します[78]。 プロテインO-フコシルトランスフェラーゼ1（PO-FUT1）によるNotch1/2のO-フコシル化は、Pofut1ノックアウトマウスの骨髄増殖バーストを逆転させながら、B細胞と胸腺細胞の発生を促進する[79]。
さらに、細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) の ex vivo フコシル化は、標的特異性に影響を与えないものの、ホーミングと腫瘍細胞の殺傷を強化することが示されています [80]。 興味深いことに、2-フルオロフコース（2FF）による広範なフコシル化阻害は、T細胞受容体（TCR）の関与と制御にプラスの影響を与えると提案されている[81]が、B細胞受容体（BCR）の重鎖のコアフコシル化はB 細胞の適切な発生とプロ B 段階からの移行に必要です。 さらに、Fut8 KO マウスは免疫グロブリン (Ig) 産生 (IgG、IgA、IgM) の減少を示します [82,83]。 さらに、樹状細胞（DC）上のDC-SIGNによるフコース認識によりIgG産生が改善され、濾胞性ヘルパーT（TFH）細胞の分化が促進されます[84]
最後に、コアのフコシル化は免疫学的に関連する共受容体に影響を与え、それによってがん免疫サイクルに影響を与えます。 実際、プログラムされた死 1 (PD-1) 受容体は、コアフコシル化などの翻訳後修飾によって調節されており、2FF を使用した黒色腫の前臨床モデルでこれを遮断すると、T 細胞の活性化が増強されることが示されています。 PD-1膜発現を減少させることによって抗腫瘍免疫を促進する[61]。
4.3. 抗体
抗体は高度に保存された構造を示し、特異性を与える可変重鎖および軽鎖を備えていますが、翻訳後修飾はそのエフェクター機能に大きな影響を与えることが示されており、フコシル化が最も研究されています[85-87]。 アフコシル化された Fc グリカンは FcgRIIIa グリカンに対して高い親和性を示し、抗体依存性細胞傷害性 (ADCC) を増加させます [88,89]。この特性は、二重特異性抗体であるアミバンタマブと同様に、すでに医薬品工学で利用されています [90,91]。 in vivoでは、2FF曝露はフコシル化IgG産生と関連付けられており、同系モデルと異種移植モデルの両方で抗腫瘍効果を示した[58]。 異なる地理的地域の個人は異なる Ig グリコシル化プロファイルを持っています [92]。 対照的に、ウイルスベクターワクチンは、B細胞プライミング後の炎症刺激の影響を受ける同様の抗原特異的IgGグリコシル化プロファイルを生成する可能性がある[93]。
また、Ig のフコシル化が感染症に関与していることを示す証拠もあり、HIV エリートコントローラーではレベルの低下が見られ[94]、デング熱と新型コロナウイルス感染症-19の重症度の間に関連性がある[95,96]。 興味深いことに、フコシル化抗SARS-CoV2 Igは、マクロファージを活性化することによって炎症を増加させ、血栓形成促進状態を引き起こした[97、98]。
4.4. ホルモン経路
男性と女性の両方が、エストロゲンが IgG 糖鎖組成を調節していることを示しています。 実際、閉経後の女性は、末端ガラクトースを欠く炎症促進性 IgG グリコフォームの増加を示します。 このようなガラクトシル化 IgG は、レクチン経路および ADCC を介した補体結合の強化を示します。 興味深いことに、テストステロンの芳香化は男性においてそのようなエストラジオール関連事象を引き起こすことも示されている[99]。
さらに、IgG グライコームの変化を研究することにより、閉経周辺期がガラクトシル化グリカンの減少と IgG コアフコシル化の増加に関連していることが判明しました。 ガラクトシル化の喪失による軽度の炎症の促進に加えて、コアフコシル化の増加は、効率の低い Ig エフェクターにも関連付けられています [100]。
全体として、これらのデータは、免疫/ホルモン系とタンパク質のフコシル化との間の広範な相互作用を示しており、健康な状態と病気の状態における関連する生理学的プロセスに対するこのような翻訳後修飾の関連する役割を強調し、研究すべき新規バイオマーカーの可能性と治療上の脆弱性を示唆しています。対処する必要があります。
5. ディスカッション
固形腫瘍は、複数の複雑な機構を利用して細胞の増殖を促進し、過酷な環境に適応し、免疫認識を回避し、さまざまな治療法に対する耐性を獲得します。 これらの特徴の多くはさまざまな悪性腫瘍間で共有されており、徹底的に特徴付けられており、最終的には新規の個別の治療アプローチの同定につながっています[101]。 固形腫瘍は低酸素性で主に免疫抑制性の腫瘍微小環境（TME）を発症することが多く、最終的には細胞療法を含む抗がん療法に乗り越えられない障害となる[102,103]。 さらに、悪性腫瘍はグリコシル化やフコシル化などの翻訳後修飾を乗っ取り、細胞間のコミュニケーションをブロックすることが示されている[104,105]。
フコシル化が生理学的条件下で免疫およびホルモン系の調節に役割を果たしているという一連の証拠は増えているが、特に大規模な前向き集団研究に関しては多くの疑問が残っている。 さらに、フコシル化は、いくつかの固形悪性腫瘍において腫瘍浸潤性、攻撃性、血管新生、および免疫回避を可能にする癌関連の特徴としても説得力をもって特定されています[6]。 乳がん患者からの臨床サンプルでは、疾患の進行や転移の広がり時にコアフコース PTM が過剰に増加することも明らかになりました。 さらに、さまざまな乳がん前臨床モデルにおけるフコシル化の薬理学的阻害により、免疫応答にも関連する顕著な抗腫瘍活性が示されている[10、18、56、58]。 これに沿って、フコシル化阻害剤 2FF と抗 PD1 免疫チェックポイント阻害剤との間の相乗効果も報告されており、仮説的な併用治療戦略を示唆している [61]。
現在まで、フコシル化タンパク質は、予後または予測のバイオマーカーとしてはほとんど研究されていません。 肝細胞癌患者では、総量ではなくフコシル化α-フェトプロテインのレベルがより特異的に癌の進行と関連していることが示されている[21]が、乳癌にはそのような特異的なバイオマーカーは現在存在しない。 これを考慮すると、特異なフコシル化バイオマーカーの研究は、特にアジュバント臨床意思決定など、臨床上のニーズが満たされていない領域において、臨床的に大きな価値があると考えられます。
フコシル化、特にコアフコシル化は、細胞間コミュニケーションに影響を与え、脱線したTMEの発生を促進し、最終的には化学療法に対する抵抗性に影響を与える可能性があるがんの新しい特徴であることが示唆されています。 がん関連のコアフコシル化の分子制御因子のほとんどは、その機能的意義と同様にまだほとんどわかっていないにもかかわらず、将来のさらに洗練された臨床試験を導くために、今後数年間でより継続的な前臨床研究が緊急に必要とされています。 。
著者の寄稿:
概念化: GA および VP。 方法論: GA、VP、CC。 監修：CC、NF、GF、FMP、GC; 執筆: GA および VP。 画像と表: GA および VP。 批評レビューと編集: すべての著者。 すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
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