腎臓移植に対する酸化ストレスの悪影響。
Mar 10, 2022
詳細情報：ali.ma@wecistanche.com
パートⅠ：腎移植の原因、結果、および潜在的な治療における酸化ストレス
Mohsen Nafar、Zahra Sahraei、Jamshid Salamzadeh、Shiva Samavat、Nosartolah D Vaziri
前書き
腎臓移植患者さんにとって理想的な治療法です終末期 腎臓病（ESRD）。 糖尿病や移植後の合併症などのさまざまな既存の状態は、同種移植片とレシピエントの短期的および長期的な生存を変える可能性があります。酸化性ストレス、酸化剤の生成と抗酸化防御システムの間の不均衡は、移植周辺期間中の同種移植の結果に影響を与える主要なイベントの1つです。 炎症状態は、原因となるのに重要な役割を果たします酸化性ストレス特にESRD、および腎移植レシピエントの間で。1,2ESRD関連酸化ストレス、虚血再灌流、および免疫抑制薬は、移植後の活性酸素種の生成の主な原因です。 再灌流傷害は、腎臓移植移植後の最初の週に同種移植片の機能障害を引き起こす可能性があります。3
の悪影響酸化ストレスと炎症肝臓移植動物での実験的研究、集団ベースの研究からの観察証拠、および多くの管理された臨床試験によって示されています。 同種移植片の機能と構造に悪影響を与えることに加えて、酸化ストレス移植レシピエントにおける他の合併症の中でも、全身性炎症、高血圧、心血管疾患、メタボリックシンドローム、および新生物の病因において主要な役割を果たしています。
このレビューでは、危険因子、バイオマーカー、治療オプション、および酸化ストレス移植患者で議論されています。 この記事の準備として、酸化ストレス動物や人間に対して行われたものを含む移植が見直されました。 研究は、MEDLINEデータベースを検索することによって特定されました。 次のキーワードと主題用語が検索で使用されました。酸化ストレス, 肝臓移植、虚血再灌流傷害、バイオマーカー、フリーラジカル生成、および酸化ストレス.
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危険因子
多くの研究によると、酸化ストレスで高い慢性肝臓 疾患（CKD）患者。4,5CKDの患者は、高レベルの炎症と酸化ストレス、これはこの人口の心血管系の罹患率と死亡率の主な原因です。 水溶性毒素およびタンパク質結合毒素の保持は、酸化ストレス活性酸素種の生成を促進することによって。 さらに、透析治療の期間は増加と関連しています酸化性ストレス尿毒症患者のサイトカインレベル。6維持血液透析は、これらの異常を適切に制御するのに十分ではありません。 インターロイキン（IL）-6、腫瘍壊死因子（TNF）-、C反応性タンパク質（CRP）などの炎症誘発性タンパク質のレベル。酸化性ストレスマーカー; 血漿タンパク質カルボニルは、健康な個人と比較して、移植前のESRD患者で有意に上昇し、これらのバイオマーカーはすべて、移植後2か月で有意に低下しました。7また、内皮機能は、血液透析患者と肝臓移植健康な対照と比較したレシピエント。8
生体ドナー移植レシピエントから得られたデータは、酸化性 ストレスパラメータは直後に始まります肝臓移植移植後28日目まで続きます。9完全寛解は、肝臓関数正常になります。10事実上、肝臓移植受信者は再灌流傷害を起こしやすく、継続的に酸化性ストレス移植の初期段階で。11-13死亡したドナーのレシピエントは、再灌流傷害を発症するリスクが高く、酸化性 ストレス誘発された腎臓損傷。 腎臓同種移植ドナーの脳死は、体循環の血行力学的障害およびドナーの組織に広範な損傷を引き起こすフリーラジカル形成に関連しています。 再灌流と酸化性損傷は腎臓の保存中にも発生する可能性があり、即時および長期の腎臓機能と相関します。 再灌流傷害および関連する酸化性損傷はまた、同種移植片を急性拒絶反応に陥りやすくする可能性があります。14,15さらに、移植手順中の虚血エピソードは、再灌流傷害の一因となる可能性があります。 ラットに関するある研究では、温かい腎虚血中に組織の抗酸化防御能力の劇的な低下が観察されました。11温虚血時間は、酸化性ストレス死体ドナー臓器で。 ついに、酸化ストレスの肝臓移植レシピエントは、部分的には免疫抑制療法によって引き起こされる可能性があります9。たとえば、シクロスポリンAを含む免疫抑制レジメンで治療された移植レシピエントは、酸化ストレス移植後のマロンジアルデヒド（MDA）の上昇によって証明されるように。10
糖尿病は常に炎症と関連しており、酸化性ストレス。 Morales-Indianoと同僚によって報告された研究で、著者は、炎症の大きさと酸化ストレス移植前の糖尿病患者と非糖尿病ESRD患者の間で類似していたが、糖尿病患者では移植後の方が有意に大きかった。 これは、糖尿病患者の腎臓同種移植片機能の低下と関連していた。16これらの結果は、グルコース代謝障害（ヘモグロビンAlcの上昇によって検出される）が、部分的には促進することにより、長期の同種移植片機能に悪影響を与える可能性があることを示唆しています。酸化性 ストレス.17
多くの観察研究は、心血管疾患の発生率が肝臓移植一般集団よりも患者であり、この集団の主な死亡原因となっています。 心血管疾患の過度のリスクと酸化性ストレスこの集団では、移植前後の伝統的および非伝統的なアテローム発生の危険因子の高い有病率に起因しています。18
酸化性ストレス断片化に関連することが多い細胞損傷の主な原因の1つであり、酸化DNAの。 細胞損傷のメカニズムを調べるために、核酸のマーカー酸化8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8- OHDG）などが研究されました。 高度な管状DNA断片化は酸化ストレス後の急性同種移植片拒絶反応肝臓 移植.19
後の悪性腫瘍の発生率を評価する研究では肝臓 移植、それは酸化性ストレス免疫抑制剤を投与されている患者の扁平上皮癌の発生において、共発癌因子として作用します。20実際、皮膚がんの発生率は移植患者の間で大幅に増加しています。 の負担が大きい酸化性ストレス、皮膚がんの発症リスクが高くなります。21悪性腫瘍の危険因子を評価するために設計された1つの研究では、末梢血サンプルを使用して、酸化性ストレス腎臓または腎臓と膵臓の組み合わせ移植の116人の白人成人レシピエント。 の平均血漿レベル酸化ストレスマーカーは、健康な対照よりも移植レシピエントで有意に大きかった。 これらの発見は、移植レシピエントの酸化促進状態と抗酸化状態の間に不均衡が存在し、移植レシピエントが皮膚癌のリスクが高くなることを示唆しています。
これらの調査結果は、いくつかの危険因子がこの集団を酸化性ストレス移植前後の合併症。
慢性腎臓病と腎臓移植
酸化ストレスの影響
再灌流傷害および活性酸素種は、急性同種移植片拒絶反応の病態生理学において有害な役割を果たし、肝臓関数移植後の初期段階で。23上昇したレベル酸化ストレス移植片機能が遅延した死亡したドナー同種移植片で検出された。24
酸化性ストレス移植後の初期段階だけでなく、移植片と患者の長期転帰にも影響を及ぼします。酸化ストレス同種移植片のゆっくりとした悪化を示す状態である慢性同種移植片腎症（CAN）において役割を果たすように思われる肝臓 関数移植後数ヶ月から数年にわたって。 加えて、酸化ストレス再灌流傷害の炎症は内皮傷害を引き起こします。25動脈硬化性病変は、慢性同種移植腎症の一般的な組織学的特徴です。 CANと動脈硬化症およびの進行との関連肝臓疾患、これは部分的に、によって駆動されます酸化性ストレス、の可能な役割を指摘する酸化ストレスCANの病因において。26 この仮定は、同程度の腎不全の患者と比較して、CAN患者のMDAレベルが大幅に高いことによって裏付けられています。27
細胞内脂質とタンパク質の産物酸化CANでは、MDAや炭酸化タンパク質などが増加し、グルタチオンが減少することが示されています。28移植から1年後、酸化ストレスIL -6、MDA、熱ショックタンパク質70、トランスフォーミング成長因子レベルなどは、血清クレアチニンが正常な患者よりも血清クレアチニンが増加した患者の方が高かった。29さらに、健康な被験者と比較して、移植レシピエントは有意に高いCRP、TNF-、および8-プロスタグランジンF2値を示しました。これは、アテローム性動脈硬化症および好ましくない長期転帰に関連していました。30,31
酸化性ストレス移植された患者の心血管疾患のリスクを高め、アテロームプラーク形成に関与します。32,33アテローム斑、血管石灰化、および頸動脈狭窄症の患者は、高コレステロール血症の程度が高く、血漿抗酸化活性が低い（例えば、グルタチオンペルオキシダーゼ活性が低い）。33他方、血管新生は、炎症、虚血、および同種移植片拒絶を含む慢性炎症性疾患の既知の病理学的特徴である。 慢性炎症と酸化性bhaveは、内皮の損傷と機能障害を引き起こし、内皮の修復プロセスを損なうことが示されています。34
拒絶反応抑制薬が異なる効果を持っていることは注目に値します酸化性bおよびCANなどのその合併症。 カルシニューリン阻害剤は誘発することが示されています酸化ストレス。 対照的に、ミコフェノール酸モフェチルは改善します酸化ストレス.35
一緒に、これらの調査結果はの悪影響を示しています酸化性ストレス同種移植と患者の転帰、およびこの状態を検出および治療または予防する必要性について。36
バイオマーカー
酸化生成物
活性酸素種は、脂質、タンパク質、核酸などのさまざまな生体分子を攻撃して修飾します。 これらの反応の副産物は、酸化ストレス。 豚の研究で肝臓移植、再灌流傷害の前後に採取された血液サンプルを評価し、研究者らは、血漿カルボニルと8-イソプロスタン（それぞれフリーラジカルによるタンパク質と脂質の損傷の産物）の両方が再灌流傷害を予測するための信頼できるバイオマーカーである可能性があることを示しました。37
活性酸素種は多価不飽和脂肪酸を分解し、MDAを形成します。これは、細胞毒性反応性アルデヒドであり、酸化ストレス生物の中で。 CKD患者を対象とした研究では、移植後のMDAレベルの上昇が示されています8。移植前および移植後48時間の移植レシピエントでは、健康な個人に見られる対応する値と比較して、高い血漿MDA濃度と低いスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）活性が報告されました。 移植後7日目と12日目にMDAと肝細胞増殖因子（内部抗酸化物質）の有意な減少が見られました。 肝細胞増殖因子と血清クレアチニンレベルの間に直接的な相関関係が観察されました。13より高いMDAレベルは、皮膚癌の移植後の患者でも見られ、より高い発生率を示しています酸化ストレスこれらの患者で。21
の中酸化性製品、炭酸化タンパク質はMDAと同様によく知られており、最も一般的に使用されるマーカーの1つです。酸化性ストレス。 タンパク質カルボニルのレベルの上昇はCKDおよび移植患者で示され、カルボニルレベルと肝臓 関数CKD患者では39。このタンパク質酸化生成物は、7〜11か月後に低下します。肝臓移植; したがって、それはの有用なバイオマーカーです酸化性 ストレス移植の初期段階での炎症。40
前に述べたように、酸化性 ストレス脂質の酸化を引き起こします。 過酸化脂質の連続変化酸化性ストレスマーカーは後に評価されました肝臓移植いくつかの研究で。 平均過酸化脂質濃度は、移植後5日で有意に増加し、1年後に減少しました。 平均血清クレアチニン濃度は、移植後の最後の週の過酸化脂質濃度と直接相関していました40。リポフシンは脂質の最終産物です過酸化。 後のリポフスチンの高い血清レベル肝臓移植は、このグループの患者の酸化ストレスの重症度の指標です。41
DNAはまた、再灌流傷害によって損傷を受け、その後、マーカーとして機能できる分子を生成します酸化性ストレス。 急性細胞性拒絶反応のある患者は、慢性同種移植腎症を経験している患者と比較して、尿細管DNA断片化の数が最も多い19。プリンヌクレオチドとオキシプリノールは、アデニンヌクレオチド分解の産物である。2 ヒポキサンチン（虚血マーカー）とイノシンの血漿中濃度は、全組織再灌流直後に有意に増加します。 DNA損傷の程度を調べるには酸化性 ストレス後肝臓移植、デオキシグアノシンの副産物である8-OHDGのレベル酸化は、移植片の再灌流の前後に酵素結合免疫吸着測定法によって測定された。 血清8-OHDGレベルは、再灌流直後に増加し、その後2時間以内に減少しました。43 血清8-OHDGの最初のピークからのより速い低下率は、血清クレアチニンの低下および急性拒絶反応の発生率の低下と相関していました。 さらに、これらのバイオマーカーは酸化性ストレス移植片の予後の予測因子として機能する可能性があります。43
酸化ヒドロキシルラジカルによるチミジンの分解は、ジヒドロキシジヒドロチミジン（チミジングリコール）を生成します。 尿中チミジングリコールは検出に使用できます酸化性DNA損傷。 移植後の初期段階（最大12時間）では、チミジングリコールの尿中排泄率が増加し、最初の48時間以内に最大レベルに達します。44予備調査の提案酸化性の指標としてのクレアチニンの代謝物（5-ヒドロキシクレアチニン;クリエーターとしても知られています）酸化性ストレス後肝臓移植。 血清クリエーターは、血清クレアチニン濃度および酸化性 ストレス.45
一酸化窒素
一酸化窒素（NO）と一酸化炭素は2つの重要な内因性シグナル伝達ガスであり、内皮細胞や免疫細胞を含むさまざまな細胞型によって生成されます。 一酸化炭素は、ヘムオキシゲナーゼ（HO）-1およびHO-2アイソタイプによって生成されます。これらのアイソタイプのHO-1は誘導性ですが、HO-2は構成的に発現します。 炎症性サイトカインと酸化性ストレスHO -1の発現を引き起こして、一酸化炭素と強力な抗酸化分子であるビリベルジンを生成します。 一酸化窒素は、L-アルギニンから3つの異なるNO合成酵素（NOS）によって生成されます。これには、内皮、神経、および誘導性NOSアイソタイプが含まれます。前者の2つは構成的に発現しますが、誘導性NOS発現は炎症性サイトカインによって誘導されます。 誘導されると、誘導性NOSは大量のNOを生成し、活性酸素種と急速に反応します。同時に、白血球によって形成され、細胞毒性の高い反応性窒素分子であるペルオキシ亜硝酸を生成します。 これらの酵素の発現は、急性腎同種移植片拒絶反応で調べられました。 誘導性NOS活性の結果としてのNOレベルの上昇、および肝臓同種移植片は、急性拒絶反応で示されています。 NOの過剰な無秩序な産生は、さまざまな経路を介して細胞毒性を引き起こす可能性があります。46一酸化窒素は、血管拡張を介して腎血流を改善します。 再灌流段階の後半では、窒素フリーラジカルの蓄積が組織損傷を引き起こし、腎血流を損ないます。47
酸化性ストレス急性腎同種移植片拒絶反応において主要な役割を果たしており、ある研究では、移植片再灌流の30分後、および移植後1、5、10日目のNOレベル測定を使用して急性を予測しました。肝臓同種移植片拒絶。 急性同種移植片拒絶反応のエピソードの間、NOレベルの少なくとも30パーセントの増加がありました。48
生体および死体移植レシピエントの血清フリーラジカルとNOを測定する観察試験では、これらのマーカーの量は再灌流後に有意に増加しました。 移植レシピエントの末梢血におけるNOの上昇は、再灌流の4.8±1.2時間後に発生し、フリーラジカルを介した再灌流傷害を示しました。肝臓移植.49
腎不全の治療：cistancheと肝臓 移植
炎症性バイオマーカー
炎症は、移植後に通常発生する別の現象であり、次の原因または結果になる可能性があります酸化性b。 したがって、炎症マーカーは、検出のための代理として使用することができます酸化性ストレス。 高感度CRP、TNF-、および8- isプロスタグランジンF2（炎症マーカー）の血清濃度が慢性の15人の患者で測定されました肝臓失敗、15の移植、および15の健康な対照。 対照群は他の群よりも有意に低いレベルでした。3興味深いことに、尿細管損傷、炎症、および酸化性 ストレス心臓死後のドナーからの腎臓のレシピエントの間で、生きているドナーのレシピエントよりも高かった腎臓最小限の虚血で。50
移植前後のCRP、IL -6、TNF-、および妊娠関連血漿タンパク質-Aを含む炎症マーカーのために、移植後の43人の患者を50人の健康な個人と比較しました。 炎症性および酸化性ストレスマーカーは、移植患者の方が対照群よりも高かったが、その後ゆっくりと改善した。肝臓 移植.51ヒトの生体ドナーにおける移植片再灌流の最初の30分間でのIL-6の顕著な放出とIL-8の適度な放出肝臓移植別の研究者グループによって特定されました。52しかし、ある研究では、炎症マーカー（IL -6、TNF、IL -1 b、およびCRP）は、移植後4時間で最大レベルになりましたが、その後、移植後4日目。53
炎症はCANを悪化させる可能性があり、CRP、IL -6、IL -10、TNF-、およびその可溶性受容体である可溶性IL -2 R、IL-4の血清レベルを悪化させる可能性があります。 CANでは著しく上昇しています。54術後直後のこれらのマーカーのピークレベルは、長期の移植片と患者の生存に影響を与えます。55そして、これらのマーカーのレベルと移植されたものの間には重要な関係があります肝臓関数.21
内因性抗酸化分子
酸化性ストレススーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼなどのさまざまな抗酸化酵素とスカベンジャー分子のアップレギュレーションをトリガーします。 したがって、これらの分子の標高は、評価の代理として使用できます。酸化性ストレス再灌流傷害で。 カタラーゼ活性は、酸化性 ストレス。 組織全体の再灌流の数分後、カタラーゼ活性が増加します42。移植後48時間以内に活性酸素種のレベルが上昇すると、高レベルのグルタチオンレダクターゼが生じ、血漿および赤血球のグルタチオンペルオキシダーゼが著しく減少しました。56移植前後の患者の血漿および赤血球中のグルタチオンペルオキシダーゼおよび銅亜鉛SODの測定は、CKD患者におけるこれらのメーカーのレベルの増加を示しており、移植後の初期段階でわずかな改善が見られます。 の高レベルがあります酸化性ストレス慢性拒絶反応において酸化性ストレス生検で証明された慢性拒絶反応の病因に重要な役割を果たす可能性があります38。
動物移植モデルでは、スーパーオキシドジスムターゼとグルタチオンレダクターゼは、生合成の低下と過剰なフリーラジカル生成のために、冷虚血期に枯渇します。57,58続く肝臓移植、血漿グルタチオンペルオキシダーゼ活性が増加し、約3ヶ月後、正常レベルに近づきます。 クレアチニンレベルと血漿グルタチオンペルオキシダーゼ活性の間の逆相関は、後の患者で観察されます肝臓 移植。 血漿グルタチオンペルオキシダーゼ活性のモニタリングは、移植片機能の有用な追加マーカーである可能性があります。59,60
マンガンSOD活性は、慢性同種移植片拒絶反応のあるヒトとラットの両方で減少することが示されています。 マンガンSODの低下は、腎虚血再灌流で急速に発生し、マンガンSOD活性の喪失がさらなる腎損傷につながることを示唆しています。61
フリーラジカルを介した損傷は、亜鉛、銅、セレンなどのレドックス活性金属、およびカドミウム、水銀、銀、ヒ素、重金属などの異種生物に結合する、システインに富む低分子量タンパク質であるメタロチオネインによって軽減されます。 、そしてそれは反応性酸素種を除去します。 抗酸化活性のバイオマーカーとしてのメタロチオネインレベルは、11人の患者の血漿で、48時間、1週間、および2週間後に評価されました。肝臓 移植。 メタロチオネインの血漿中濃度は、移植された患者では48時間後に低くなり、1週間後と2週間後に部分的に回復しました。62
キサンチンオキシドレダクターゼとその活性型であるキサンチンデヒドロゲナーゼとキサンチンオキシダーゼは、尿酸などの抗酸化物質を生成し、同時にフリーラジカルを生成します。 グラフト機能とキサンチン代謝酵素の間には関連性があります。 これらのパラメーターは、移植機能が遅れている患者よりも移植機能が早い患者の方が低いようです。63
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