繁体字中国語ハーブCistancheの抗うつおよび認知改善活動

連絡先：オードリー・フーaudrey.hu@wecistanche.com

Dongfang Wang、1 Haizhen Wang、2およびLi Gu2

1国立生物管理研究所、水生経済動物研究所および広東省水生経済動物主要研究所、生命科学部、Sun Yat-sen大学、広州510275、中国

2国家教育省食品健康工学研究センター、Sun Yat-sen大学、広州510275、中国

1.はじめに

うつ病および関連する気分障害は、人口の12〜17％が生涯に少なくとも1つのエピソードを経験していると推定され、精神障害の主な原因の1つであり、世界的な主要な公衆衛生問題の1つと見なされています[1]。 特に関連性があるのは、うつ病の患者のかなりの割合が、記憶喪失、集中力の問題、エネルギーや倦怠感の低下、趣味や活動への興味や喜びの喪失、睡眠の困難、早朝の目覚め、または寝坊に苦しんでいることです。 うつ病および関連する症候群の異常の神経基質は不明であるが、神経可塑性および細胞の弾力性の障害がうつ病の病態生理学を引き起こし、治療の成功は神経伝達物質レベルの介入に依存する可能性があると一般に認められている[2]。 うつ病治療へのアプローチは、基本的に、モノアミン、特にセロトニン（5- HT）とノルエピネフリン（NE）の調節不全がうつ病の病因、およびドーパミンによる神経伝達物質システムの介入に寄与すると主張する古典的なモノアミンシステム仮説に基づいていますアゴニストとドーパミン-ノルアドレナリン作動性モジュレーターは、大うつ病性障害の症状を緩和します[3]。 広く処方されていますが、抗うつ薬の治療効果は疑わしく、患者のかなりの割合がモノアミン系の操作に反応しないため、副作用を無視することはできません[4]。 最近、うつ病の病因の新しい理論は、炎症経路、酸化ストレス経路、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸、代謝および生体エネルギー論システム、神経栄養経路、グルタミン酸システム、オピオイドシステムを含む複数のシステムを示しています。コリン作動性システムは、うつ病の発生と密接に関連しています[3]。 証拠は、複数の標的介入が単一の標的介入よりも優れた有効性を生み出したことを示しています[5]。 複数システムの調節不全理論に基づく新しい治療法が緊急に必要とされています。

伝えられるところによると、ハーブ製品は米国の人口の半分以上を消費しました[6]。 うつ病を治療するための補足的な方法としてのハーブまたはハーブ製品に対する関心と需要は、世界中で高まっています。 複数の薬用植物がうつ病を緩和する有益な効果を示すことがわかっています。 うつ病を抑制し、認知機能を改善する効果があると報告されているハーブには、シーバックソーン[7]、イチョウ葉[8]、オトギリソウ[9]、セイヨウオトギリソウ[10]、グリフォニアシンプリシフォリア[11]などがあります。 フェルラ酸とピペリンの併用投与は、モノアミン作動系を操作することにより、マウスにおいて相乗的な抗うつ薬のような効果を示しました[7]。 アルビフロリンは、神経伝達物質受容体および輸送体に対する高い選択的親和性と、自由に動いているラットの視床下部における5-HTおよびNEの細胞外濃度の有意な増加を特徴としていました[12]。 薬草メリッサオフィシナリスL.は、セロトニン作動性神経伝達物質レベルに影響を与えることにより、マウスの抑うつ行動を緩和しました[13]。 うつ病の代替療法として開発されたこれらのハーブまたは煎じ薬は、うつ病の症状を緩和し、抗うつ薬医薬品開発。ハーブシスタンシュ中国北部の乾燥地や砂漠に分布する種は、伝統的な漢方薬草であり、中国で1、000年以上にわたってさまざまな病気の治療に広く使用されています。 ハーブCistanche煎じ薬の複数の有効性は、媚薬[14]、免疫促進[15]、抗酸化[16]、および肝保護[17]の特性の間にあります。 C.deserticola煎剤は精巣ステロイド産生酵素を誘発し[18]、陰茎勃起反応を促進し、去勢されたラットの勃起反応の潜伏期間を短縮します[19]。 ハーブCistanche抑制性アポトーシス遺伝子と神経栄養因子を調節することにより、ドーパミン作動性ニューロンの活動を阻害することが報告されています[20]。 カンカニクジュヨウ煎じ薬は、アミロイド沈着の遮断によって引き起こされる認知機能障害を修正し、コリン作動性および海馬のドーパミン作動性神経機能を復活させました[21]。 ハーブの神経保護特性Cistanche認知関連疾患の治療の可能性を意味します。 うつ病は、一般的な症状として忘却と認知機能低下を伴う感情反応の一般的な混合モードです[22]。ハーブシスタンシュ忘却を治療するための伝統的な漢方薬として一般的に使用されていました。 さらに、最近の報告では、C.tubulosaを補充したコーンミールの早期成人期の投与が、非脊椎ショウジョウバエモデルにおける長寿の促進と嗅覚関連の学習および記憶の改善に有益であることが示されています[23]。 これらの事実は、ハーブCistancheの認知改善特性を示しています。 この研究では、初めて、抗うつ薬モノアミン系とHPA軸を調節することによる哺乳類モデルにおける特性と認知改善活動との関係。 抗うつ作用とその予備的メカニズムを明らかにするハーブCistancheうつ病の代替療法として開発される可能性のあるハーブCistancheの適用範囲を拡大する可能性があります。

2。材料と方法

2.1。 植物材料と煎じ薬の準備。 C.deserticola YCMaは、中国の内モンゴル自治区から入手しました。 カンカニクジュヨウは、中国の新疆ウイグル自治区から入手しました。 分離する前に、ハーブ（C.deserticolaYCMaまたはC.tubulosa）を検査して、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）（マサチューセッツ州ミルフォード、ウォーターズ、米国）を使用してエキナコシドとベルバスコシドの含有量を検出しました。動物実験には、中華人民共和国の薬局方へ）を使用しました。 煎じ薬は、中山大学国家教育省食品健康工学研究センターが開発した水蒸気蒸発法に基づいて取得されました。 乾燥ニクジュヨウYCMa125 gを粉砕し、120-メッシュスクリーンでふるいにかけた後、粉末を3 Lの超純水に溶解し、加熱しました。

1 0 0∘Cで2時間、次に室温まで冷却し、ふるいにかけた。 上澄みをリサイクルした。 次に、沈殿物を2 Lの超純水に溶解し、1.5時間加熱し、上記のように冷却して上澄みをリサイクルしました。 その後、沈殿物は上澄みのリサイクルに使用されました。 すべての上清の含有量は、60℃の回転式真空エバポレーターによって濃縮されました。 最後に、生薬濃度を0.5 g / mlに設定し、生成物を-20℃で保存しました。

2.2。 HPLC分析によるエキナコシドおよびベルバスコシドアッセイ。 エキナコシドとベルバスコシドの定性的および定量的アッセイを測定するために、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）が使用されました。 ベルバスコシド（純度> 93％）およびエキナコシド（純度> 93％）は、National Institutes for Food and Drug Control（北京、中国）から購入し、標準コントロールとして使用しました。

2.3。 動物の世話と実験的行為。 被験者は、広東省の医療実験動物センターから供給された、体重21〜25グラムのSPF（特定病原体除去）雄昆明マウスでした。 動物はプラスチックケージに収容された（ケージあたり10匹）。 環境条件は、湿度40〜70％、室温21±1℃、12時間：12時間の明暗期間に設定しました。 すべての動物実験は、中山大学の動物倫理委員会によって承認されました。

2.4。 テールサスペンションテスト。 テールサスペンションテストは、Cryanetal。によって記述されたプロトコルに従って行われました。 [24]ささやかな変更。 簡単に言えば、21日目に、ナイロンカテーテルでつながれた金属製の絞首台を使用して、床から50mmの高さに頭を置いて、マウスを尾で吊るした。 マウスは尾の先端から10〜20mmの粘着テープのフックに掛けられ、下見板張りによって音響的および視覚的に隔離された。 マウスの体の動きを記録し、呼吸の動きを無視した。 実験日の前に、適応のためにマウスを8分間停止させた。

3.結果

3.1。 C.deserticolaYCMaおよびC.tubulosaサンプル中の主な生物活性成分の含有量の決定。 エキナコシドやベルバスコシドなどのフェニルエタノイド配糖体は、一般的に主要な生物活性成分と見なされています。 したがって、C.deserticolaYCMaとC.tubulosaの両方のサンプル中のエキナコシドとベルバスコシドの含有量をHPLCで測定しました。 HPLCクロマトグラムを図1に示しました。結果は、C.deserticolaYCMaのフェニルエタノイド配糖体の総含有量がC.tubulosaの約2倍であることを示しています。 エキナコシドとベルバスコシドの重量は、それぞれ1.27±0。0 0 9パーセント、0.52±0。0{ {21}} C.deserticolaYCMaから調製された粉末の3パーセントおよびC.tubulosaから調製された粉末の19.81±0。66パーセントおよび2.45±0。12パーセント。 エキナコシドとベルバスコシドの重量は、それぞれ、C.deserticolaYCMa煎じ薬の0。90±0。001パーセントと0.20±0.001パーセント、5.90±0.12パーセントと0.54±0.05を占めています。 C.tubulosaから調製された粉末のパーセント（表1）。

3.2。 C.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬はストレスとうつ病のレベルを軽減しました。 テールサスペンションテスト（TST）は、抗うつ薬マウスにおける薬物の効果[24]; この研究では、マウスのうつ病レベルを反映する特性として、尾にぶら下がるという短期的で避けられないストレスによって引き起こされる不動の状態を使用しました。 C.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬が不動を逆転させ、脱出関連行動の発生を促進できるかどうかを確認しました。 対照群と比較して、ストレス群の不動期間は27.4パーセント増加しました。

図1：C.deserticolaYCMaおよびC.tubulosa粉末からのフェニルエタノイド配糖体のHPLCクロマトグラフィープロファイル。 ピーク1と2は、それぞれエキナコシドとベルバスコシドを表しています。

3.3C.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬はマウスの空間学習と記憶を改善しました。 うつ病に苦しむ人々（青年期と成人期の両方）は、学習障害に苦しむ傾向があります[28]。 C.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬はストレスとうつ病のレベルを軽減することが証明されました。 次に、関連する脳領域の空間学習と記憶機能の評価に広く適用されているモリス水迷路モデルを使用して、C.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬が空間学習と記憶に影響を与えるかどうかを評価することを選択しました[29]。 。 モーショントレイルは、検索の待ち時間中に4つに分類されます。 直線の軌跡は、マウスがレスキュープラットフォームの位置を正確に示し、傾向の軌跡は、マウスが基本的に正しい方向を示したことを示し、エッジの効いたタイプの軌跡は、マウスが初期のトレーニング期間にあるか、認知症に苦しんでいることを示しました。本能に基づいてターゲットの場所を特定します。 ランダム検索の軌跡は、マウスのポジショニング能力が低く、目的の場所を意図せずに検索したことを示しています。 データは基準に従って取得されました。

拘束ストレスを受けたマウスの空間学習および記憶能力に対するC.deserticolaYCMaおよびC.tubulosa煎じ薬の効果を図3に示します。尾懸垂試験後、マウスは有意に長い潜伏期間を示しました。 ストレスグループと比較して、中程度の高用量のC.deserticola YCMaと低用量の高用量のC.tubulosa煎じ薬を投与したマウスは、潜伏期間の短縮を示しました。 マウスが隠されたプラットフォームを泳ぐ頻度は、中程度の高用量のニクジュヨウYCMa煎じ薬で治療されたグループで有意にアップレギュレーションされました。 これらの結果は、ストレスを受けたマウスがハーブCistanche煎じ薬と空間学習と記憶の改善を示した。

3.4C.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬はモノアミンオキシダーゼ活性をダウンレギュレーションしました。 MAOは、脳および末梢組織でチラミン、カテコールアミン、5-ヒドロキシトリプタミン（5- HT）などのアミンの酸化的脱アミノ化を触媒します。 MAO活性の阻害は、抗うつ薬有効性[30]。 C.deserticolaYCMaとC.tubulosaによる抗うつ効果を説明しようとしました。 次に、脳内のMAO活性が測定されました。 尾懸垂試験後、MAO活性は有意にアップレギュレーションされました。 尾の懸濁液で治療された後、中程度の高用量で治療されたグループのMAO活性。

図3：拘束ストレスを受けたマウスの空間学習および記憶能力に対するC.deserticolaYCMaおよびC.tubulosa煎じ薬の効果。 適応後、実験群はハーブCistanche21日間の強制経口投与による煎じ薬、そして空間学習と記憶の決定のためにR.モリス水迷路でテストされました。 L、M、およびHは、それぞれ、低、中、および高を表します。 CDとCTは、それぞれC.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬を表しています。 「＃」と「∗」はそれぞれPを表します< 0.05="" and="" p="" <="">

3.5。 C.deserticolaYCMaとC.tubulosa煎じ薬の投与は、中枢ドーパミン濃度のアップレギュレーションと血清コルチコステロン濃度のダウンレギュレーションをもたらしました。 下垂体前葉によって産生および分泌されるポリペプチドホルモンである副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）のDAおよびNEのレベルは、副腎皮質である束状帯に作用することによって糖質コルチコイドの分泌を刺激します[31]。 副腎の皮質によって産生されるステロイドホルモンであるコルチコステロンは、エネルギー増強、免疫反応、ストレス反応などの生理学的プロセスの調節に関与しているため[32]、ハーブデコクションの効果を研究することにしました。 HPA軸。 そして血清中のACTHとコルチコステロン濃度を測定した。 尾懸垂試験の4週間後、ストレスグループのACTHおよびコルチコステロン濃度は有意にアップレギュレーションされました（図6）。 に有意な変化は観察されませんでしたハーブCistancheストレスグループと比較した煎じ薬治療グループ（図6（a））。 ストレスグループと比較して、中程度の高用量で治療されたグループのコルチコステロン血清濃度ニクジュヨウYCMa煎じ薬は大幅にダウンレギュレーションされました。 高用量のカンカニクジュヨウで治療されたグループのコルチコステロン濃度はダウンレギュレーションされましたが、統計的に有意な差はありませんでした。

図4：尾懸垂ストレスマウスの脳神経伝達物質レベルに対するC.deserticolaYCMaおよびC.tubulosa煎じ薬の効果。 適応後、実験群にハーブのCistanche煎じ薬を21日間強制経口投与し、その後尾で5分間懸濁し、各群は10匹のマウスで構成し、マウスを犠牲にして脳組織を採取し、脳神経伝達物質に使用しました。レベル測定。 L、M、およびHは、それぞれ、低、中、および高を表します。 CDとCTは、それぞれC.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬を表しています。 P=10; すべてのデータは平均±SEMとして表されました。 P< 0.05="" was="" considered="" as="" significantly="" different="" and="" was="" marked="" as="" the="" central="" nervous="" system="" was="" measured="" to="" determine="" nerve="" excitability.="" after="" 4="" weeks="" of="" tail="" suspension="" test,="" compared="" to="" the="" stress="" groups,="" the="" da="" level="" of="" groups="" treated="" with="" moderate="" dosage="" c.="" deserticola="" y.c.ma="" has="" upregulated="" significantly="" each="" by="" 43.5%;="" the="" da="" level="" of="" groups="" treated="" with="" moderate="" dosage="" c.="" tubulosa="" was="" upregulated="" significantly,="" too.="" the="" level="" of="" ne="" was="" mildly="" upregulated="" in="" the="" groups="" treated="" with="" a="" decoction="" of="" both="" herbs="" compared="" to="" the="" stress="" groups,="" and="" no="" statistical="" difference="" was="" found.="" these="" results="" might="" explain="" the="" molecular="" mechanism="" of="" the="" antidepressant="" effect="" of="" the="" herb="">

4。議論

この研究では、抗うつ薬活動と記憶の改善およびハーブCistancheの学習が定義されました。これは、ハーブCistancheの機能に新たな光を当て、治療の適用範囲を拡大するための手がかりを与える可能性があります。 以前の研究は、ハーブがCistancheは、老化防止、抗酸化、エストロゲン、抗骨粗鬆症、媚薬、および抗炎症効果の生物学的活性を有する多機能の中国薬です[33]。ハーブシスタンシュ腎臓欠乏症、不妊症、慢性便秘の治療薬として認められています（中国薬局方委員会、2010年）。 ハーブシスタンチェ煎じ薬は、揮発性油、不揮発性フェニルエタノイド配糖体（PeG）、イリドイド、リグナン、アルジトール、オリゴ糖、および多糖類で構成されています。 エキナコシドとベルバスコシドは、一般的に主要な生物活性成分と見なされています[34]。 C.deserticola YCMa、C.tubulosa、Cistanche Sinensis G.Beck、Cistanchesalsavar。を含む4つの主要なCistanche種があります。 albiflorashietal。 [35]; PeGの含有量を決定するモデルとしてC.deserticolaYCMaとC.tubulosaを選択しました。C.deserticolaYCMaはPeGの含有量が高く（図1）、C.deserticolaYCMaの有効性が高いことを説明している可能性があります。 結果は、主要な生物活性成分の含有量がハーブCistancheの有効性を決定することを示しています。

図5：ぶら下がっているストレスを受けたマウスの血清ホルモン濃度に対するC.deserticolaYCMaおよびC.tubulosa煎じ薬の効果。 適応後、実験グループにハーブのCistanche煎じ薬を21日間強制経口投与し、その後5分間尾で吊るし、各グループは1 0マウスで構成し、血液を採取して測定に使用しました。血清副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）およびコルチコステロン（CORT）レベルの。 L、M、およびHは、それぞれ、低、中、および高を表します。 CDとCTは、それぞれC.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬を表しています。 P=10; すべてのデータは平均±SEMとして表されました。 P <>

6.結論

以前の研究では、ハーブCistanche製品は、マウスの海馬で神経成長因子（NGF）をアップレギュレートすることにより、神経変性障害の治療に有益であることが示されています[36、37]が、哺乳類モデル。 この研究では、ハーブのシスタンチェ煎じ薬がストレスレベルを軽減し、尾懸垂試験での生存行動を大幅に増加させ（図2）、水迷路モデルの空間学習と記憶能力を改善するのに効果的であることが証明されました（図3）。 リンら。 ハーブCistancheがミバエモデルの嗅覚関連記憶を改善したことを証明しました[23]。 私たちは抗うつ効果に研究を集中させ、異なる動物モデルを採用しました。 結果は、ハーブCistancheが認知機能の変形型、すなわちマウスの空間学習能力を改善したことを証明しました。 モノアミン理論によると、ストレス体験とうつ病は、DA、NE、5- HT、エピネフリンなどのモノアミン神経伝達物質の脳内レベルと密接に関連しています[38]。 そして、ハーブのCistanche煎じ薬がMAO活性を弱体化させ（図4）、中央のDA濃度を増大させる可能性があることを発見しました（図5（a））。 驚くべきことに、中央の5- HT濃度は、ハーブのCistanche煎じ薬処理によってダウンレギュレーションされました（データは示していません）。 視床下部-下垂体-副腎軸の調節不全はしばしばうつ病と関連しており[40]、糖質コルチコイド受容体（GR）システムの介入はマウスのうつ病の表現型を正常に逆転させ[41]、ハーブCistancheがCORT（図6（b））。 モノアミン系とHPA軸の両方の調節は、ハーブCistancheの抗うつ効果に貢献しています。 エキナコシドは血液脳関門を自由に通過し、中枢神経系に作用する可能性があります[42]。これは、ハーブのシスタンチェ煎じ薬が抗うつ機能を持っていた理由を説明している可能性があります。 初めて、マウスモデルにおける抗うつ特性と認知改善活動との関係を特徴づけ、予備的なメカニズムを調査しました。 それでも、Cistancheの抗うつ特性のメカニズムは分子レベルで解明されておらず、ハーブCistancheの包括的な抗うつメカニズムを解明するためにさらなる研究が必要です。

ハーブのCistanche煎じ薬が化合物の混合物であることを考えると、抗うつ効果を発揮し、学習能力を高めるハーブのCistanche煎じ薬には複数の方法があるかもしれません。 酸化ストレスはニューロンの多くの細胞機能に影響を及ぼし、活性酸素種（ROS）の過剰産生は細胞の損傷、アポトーシス、および死を引き起こします[43]。 C.サルサの茎から抽出されたエキナコシドは、ROSの生成とミトコンドリアを介したアポトーシスを減少させることによって神経保護効果を示します[44]。 非常に強力な抗酸化化合物であるアクテオシドは、神経保護効果に部分的に関与している可能性があります[45]。 従来の煎じ薬の方法に加えて、徐放性配糖体カプセルなどの最新の薬用法の適用は、生物活性成分が消化管によって消化および分解される可能性があるため、ハーブ煎じ薬の効果を高める可能性があります[37]。

この研究では、C.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬が抗うつ効果を示し、マウスモデルの空間学習と記憶能力を改善し、C.deserticolaYCMaとC.tubulosaの煎じ薬がHPA軸; C.deserticolaYCMaはより強い薬理学的機能を示しました。 C.deserticolaとC.tubulosaは、うつ病の代替治療薬として開発される可能性を秘めている可能性があります。

ハーブCistancheの抗うつ効果

謝辞

このプロジェクトは、国立自然科学財団（81503333）からの助成金と、新疆ウイグル自治区（中国）のプロジェクトによる科学技術支援（200840102-15）によって支援されました。

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の影響cistanche抽出物: 抗うつ病