用量は毒を作る
Mar 30, 2023
ほとんどの遺伝子は、遺伝子の少なくとも 1 つのコピーの機能が破壊されたり (機能喪失変異など)、損なわれたりした場合 (ミスセンス変異など) に疾患を引き起こします。 遺伝子産物の投与量の増加に起因する機能獲得は、疾患の原因となるメカニズムとしてはあまり一般的ではありません。 神経科医は、PMP22 遺伝子の重複によって引き起こされるシャルコー・マリー・トゥース病 1A 型に精通しています。
遺伝子重複は神経変性疾患でもよく知られており、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子 (APP) の重複は、早期発症型アルツハイマー型認知症 (AD) や脳アミロイド血管障害 (CAA) を引き起こし、シヌクレイン-アルファのコピー数が増加します。レビー小体型認知症またはパーキンソン病認知症を引き起こす遺伝子、SNCA。 21 番染色体にある APP は、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) を産生する遺伝子です。
これは膜貫通タンパク質であり、セクレターゼおよびセクレターゼによって促進される連続的なタンパク質分解プロセシングによって、A を含むより小さなサブユニットに変換されます.2 APP 遺伝子産物の過剰発現は、A の長いアイソフォームの有意な増加をもたらし、脳。 これは、放射性毒性 (CAA) および神経シナプス毒性 (AD) を引き起こすと考えられています。
このような認知機能低下を引き起こす APP 投与量の増加は、APP 遺伝子投与量が増加しているダウン症候群 (21 トリソミー) の人々に見られる早期発症型 AD の主な原因として関与しています。早期発症ADの人。 Neurology® Genetics のこの号では、Grangeon ら 4 が、39 歳でエピソード性記憶喪失を発症した 41- 歳の男性が、APP 遺伝子の新しいヘテロ接合型三重複製を持っていることが判明した症例報告を提示しています。おそらく父からの遺伝。
遺伝子 APP の重複は以前に記載されていますが、これは 3 重複の報告です。 このレポートの発端者は、MRI で特定された葉の微小出血に関連する記憶障害を発症しました。 彼の CSF バイオマーカーは、アミロイド - 42 レベルの低下と総タウおよびリン酸化タウ レベルの増加を示しました。 彼は、CAAと一致する神経画像機能に関連するADの可能性の臨床診断基準を満たしました。
興味深いことに、彼の父親は 30 代後半から発作と再発性脳出血を患っており、脳生検で豊富な血管周囲アミロイド沈着物が示されました。 父親の臨床的特徴と調査も、早期発症のADおよび推定CAAと一致していました。 彼は 48 歳で亡くなり、分析に使用できる DNA はありませんでした。
Grangeon らによる研究におけるメッセンジャー RNA (mRNA) 分析。 APP遺伝子産物の用量感受性の重要性を強調しています。 逆転写デジタル ドロップレット PCR を使用して、彼らは、患者の遺伝子の 3 倍化が比例して APP の発現増加につながることを示すことができました。 3 重化 (予想される APP 遺伝子の 2 コピーではなく 4 コピー) の患者では、APP mRNA レベルが 2 倍になりました。
APP 重複のある患者と直接比較することはできませんでしたが、重複 (APP の 3 つのコピー) を持つ人々は、APP mRNA レベルが 1.5 倍増加したと報告しています。 患者の症状の発症年齢も、以前の APP 重複レポートよりもわずかに低く (37 および 39 歳対 39 ～ 65 歳)、これは重症度と遺伝子量の増加との相関関係を示している可能性があります。
この研究の強みは、発端者における明確な表現型とmRNAの定量化にあります。 残念ながら、この家系では 2 人の家族しか利用できず、APP の 3 重化が確認されたのはそのうちの 1 人だけでした。 APP遺伝子のコピー数の増加に関連する臨床的発現を真に理解するには、他のADおよびCAAリスク遺伝子を調べることを含む、さらなる遺伝子分析が重要であった.
一部の動物実験では、APP の余分なコピーとは無関係に 21 トリソミーで大脳 A 沈着の上昇が起こり、21 番染色体の他の遺伝子がこの経路に影響を与える可能性があることが示唆されているため、これは特に適切です.5 APPコピー数が増加していない、CAAおよび認知機能低下を有する大多数の人々におけるCAAの病態生理学に新たな光が当てられます。
CAA と若年性 AD の強い家族歴を持つ患者のケアに携わる臨床医にとって、この研究からの主なメッセージは、APP 遺伝子コピー数の変動に関する正式な遺伝子検査への紹介を検討することです。 市販の次世代タイプの遺伝子パネルの多くは、コピー数バリアントを同時に探す能力がないため、この診断を見逃す可能性があります。 研究室がコピー数バリアント分析をカバーしていない場合は、染色体マイクロアレイや多重ライゲーション依存プローブ増幅などの特定のテストを組織する必要があります。
A とその経路を対象とした大規模な臨床試験にもかかわらず、AD の疾患修飾は現在のところとらえどころのないままです。臨床試験におけるアミロイド経路。
さらに、A 経路モジュレーターの効果は、APP 遺伝子量が増加した個人では特に研究されていないため、精密医療アプローチを使用した治療の新しい可能性が可能になります。 このような研究は、患者のこのユニークなサブグループにおける病理学と潜在的な疾患修飾因子の両方を理解するためのゲートウェイを開きます。
Cistanche はアルツハイマー病を治療できますか?
Cistanche がアルツハイマー病に潜在的な利益をもたらす可能性があることを示唆するいくつかの証拠があります。 カンシェには、神経保護効果があることが示されているさまざまな植物化学物質と生物活性化合物が含まれており、脳内の炎症と酸化ストレスを軽減するのに役立つ可能性があります。これらはどちらもアルツハイマー病の発症に寄与すると考えられています.
参考文献
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Amy Brodtmann、MBBS、FRACP、PhD、Aamira Huq、MBBS、FRACP
