結腸直腸癌の補助化学療法によって誘発される骨髄抑制の予防と治療に対する腎臓と脾臓の強化法の有効性とメカニズム

骨髄抑制化学療法による影響は無視できない問題です。がん治療。中国医学（CM）は、次のような原因による骨髄抑制の予防と治療に使用されています。補助化学療法患者の場合結腸直腸がん（CRC）何年も。臨床試験は、CRC 患者における化学療法誘発性骨髄抑制 (CIM) に対する CM の有効性を評価するために計画されています。しかし、質の高い証拠CM は臨床現場での意思決定に必要ですが、CM の根本的なメカニズムは依然として不明です。したがって、次のような原因による骨髄抑制に対する CM の有効性について質の高い証拠を提供するために、体系的レビューとメタ分析が実施されました。補助化学療法CRC患者の場合。第二に、ステージ II (高リスク)/III と診断され、術後補助化学療法を受ける予定で、脾臓および悪性腫瘍の認定を受けた CRC 患者の腸内細菌叢腎臓欠乏症調査されました。最後に、我々はネットワーク薬理学と実験に基づいて、Yufei Yang教授によってCRC患者のCIMを予防するために使用されてきたQitu Erzhi煎じ薬（QED）のメカニズムを探ることを試みました。

治療のための新しいハーブ腎臓欠乏症

パート 1 CRC 患者における補助化学療法によって誘発される骨髄抑制に対する経口漢方薬の有効性:系統的レビューとメタ分析

目的: CRC 患者における補助化学療法によって誘発される骨髄抑制の予防と治療に対する経口 CM の有効性を評価すること。

方法: 開始から 2021 年 1 月 20 日まで、8 つの電子データベースが検索されました。スクリーニングとデータ抽出は 2 人の査読者によって独立して実行されました。 2 人の研究者が、バイアスのリスク (ROB) ツールを使用して資格のある研究者の方法論的品質を評価しました。メタ分析には RevMan 5.3 が適用されました。

結果: 合計 37 件の文書が研究に含まれ、そのすべてはランダム化比較試験 (RCT) であり、合計 2705 名の被験者が参加しました。メタアナリシスの結果は、経口CMが白血球減少症の発生率を有意に減少させたことを示しています(RR=0.67, 95%CI[0.61,0.75], P<0.00001), hemoglobin         reduction         (RR=0.75,95%CI[0.63, 0.89], P<0.0009), thrombocytopenia                  (RR=0.71,95%CI[0.60,0.82], P<0.0001), neutropenia(RR=0.60,95%CI[0.46,0.79], P=0.0003), grade       3/4        leukopenia(RR= 

{{0}.36,95%CI[0.21,0.64],P=0.04)、グレード 3 /4 ヘモグロビン減少 (RR=0.36、95% CI[0.13、0.95]、P=0.04)、グレード 3/4 CRC患者の術後補助化学療法により好中球減少症(RR=0.38、95%CI[0.16,0.89]、P=0.03)が誘発される。ただし、経口CMでは赤血球減少症の発生率を減らすことはできない、グレード3/4の血小板減少症、またはグレード3/4の赤血球減少症。さらに、経口 CM は、白血球数 (WBC)、赤血球数 (RBC)、血小板 (PLT)、またはヘモグロビン (HGB) の増加には役に立たないようです。

結論：経口CMは、CRC患者における補助化学療法によって誘発される白血球減少症、貧血、血小板減少症、好中球減少症、グレード3/4の白血球減少症、グレード3/4のヘモグロビン減少、およびグレード3/4の好中球減少症の発生率を低下させるのに効果的である可能性がある。結腸直腸癌患者の補助化学療法によって引き起こされる骨髄抑制の予防と治療には、経口 CM を推奨すると考えられます。

第 2 部 中国医学に基づいた脾腎陽虚症候群と診断され補助化学療法を受ける予定のステージ II (高リスク)/II 結腸癌患者の腸内細菌叢の特徴に関する研究

目的:補助化学療法を受ける予定で、脾臓・腎臓の陽欠乏症候群(Dグループ)またはそうでない(Nグループ)と診断された結腸癌患者の腸内微生物叢の特徴を調査すること。

【方法】中国中医科学院西源病院、江蘇省中医院などから被験者を募集し、CM症候群の鑑別に従って2つのグループに分けた。適格な患者の糞便検体が収集され、16s rDNA ハイスループット シーケンス技術を使用して分析されました。

結果: 32 人の患者が適格であり、それぞれ 11 人が D グループ、21 人が N グループでした。性別、年齢、がんの原発部位に関して、2 つのグループ間に統計的な差はありませんでした。コミュニティの豊かさ、多様性、均一性に関して、2 つのグループ間に統計的な差はありませんでした。 D グループのファーミクテス属とバクテロイデテス属の比 (FBR) は N グループよりも低かったが、ファーミクテス属とバクテロイデテス属の両方が 2 つのグループで優勢な集団でした。 D グループでは腸内細菌科が増加し、N グループではステレラ科が増加しました。さらに、クロストリジウム属とフラボバクテリウム属の両方が、D グループで増加しました。

統計的な差異

結論：結腸癌患者で補助化学療法を受ける予定の脾腎陽欠乏症候群と他のTCM症候群の間には、コミュニティの豊かさ、多様性、または均一性に関して差はなかった。FBRは2つのTCM症候群の間で異なる可能性がある。 N グループではステレラ科が増加し、D グループでは腸内細菌科、クロストリジウム属、およびフラボバクテリウム属が増加しました。

第 3 部 ネットワーク薬理学に基づく化学療法誘発性骨髄抑制治療における QED の分子機構の研究

目的: CIM の治療における QED の分子機構を調査すること。

方法:(1)QEDの主成分は、中医学システム薬理学データベースおよび分析プラットフォーム(TCMSP)および中医学百科事典(ETCM)で検索された。 (2)潜在的な有効成分をSwiss Target Predictionにアップロードし、ターゲットを取得します。 (3)疾患関連のターゲットは、TTD データベース、Gene Card データベース、Drugbank Online、OMIM データベースにクエリを実行することによって取得されました。 (4)Wayne 分析を使用して、CIM 疾患関連ターゲットと QED の潜在的なターゲットの共通部分を取得しました。タンパク質間相互作用ネットワーク(PPI)を文字列データベースで実行した。 (5)主要な標的タンパク質の遺伝子オントロジー(GO)分析と京都遺伝子・ゲノム百科事典(KEGG)の濃縮経路分析は、Metascapeデータプラットフォームを通じて実施されました。 GO 分析と KEGG 分析の両方の結果が提示されました。

結果: 15、6、10、10、11 および 49 の成分が、Hedysarum Multijugum Maxim (Huang qi)、Angelicae Sinensis Radix (Dang GUI)、Ecliptae Herba (Mo han lian)、Fructus Ligustri Lucidi (それぞれ Nv zhen zi)、Cuscutae Semen (Tu si zi)、Fructus Psoraleae (Bu gu zhi)。

575 の標的が QED の主な標的として定義されました。3,205 の CIM 疾患関連標的が 4 つのデータベースを使用して取得されました。QED の 347 の標的は CIM に対して治療効果を持つ可能性があります。 PPI ネットワーク マップ分析では、PIK3CA 、PIK3R1 、MAPK1 、SRC 、MAPK3 、AKT1 、STAT3 など、多くの標的がこのプロセスに関与している可能性があることが判明しました。GO 分析と KEGG 濃縮経路分析により、QED が CIM を予防および/または治療する可能性があることが示されました。細胞老化、PI3K-Aktシグナル伝達経路、およびNF-kBシグナル伝達

通路。

結論: QED は、CIM を予防および/または治療するために、PI3K-Akt シグナル伝達経路、細胞老化、および/または NF-κB シグナル伝達経路に影響を与える可能性があります。

パート 4 5-Fu/5-Fu と L-OHP による BALB/c マウスにおける化学療法誘発性骨髄抑制モデルの確立と比較

目的: 5-Fu と L-OHP を使用して BALB/マウスで CIM モデルを確立し、新しいモデルを 5-Fu のみを使用した既存のモデルと比較します。

方法: 100匹の雄BALB/cマウスをランダムに5つのグループに分けた:5-Fu(高用量)(MH)グループ(n=20)、5-Fu(低用量) (ML)グループ(n=20)、5-Fu+L-OHP

(高用量)(DH)グループ(n=20)、5-Fu+L-OHP(低用量)(DL)グループ(n=20)および対照グループ(n =20）および骨髄抑制は、{{10}}Fu 180 mg/kg、5-Fu 150 mg/kg、5-Fu 150 mg/kg と L を使用して誘発されました。 -OHP 7.2 mg/kg、5-Fu 112.5 mg/kg、さらに L-OHP 5.4 mg/kg および 0.9% 塩化ナトリウム溶液をそれぞれ腹腔内注射しました。全身状態、体重、末梢血中のＷＢＣ、ＲＢＣ、ＰＬＴ、ＨＧＢを測定した。マウスを屠殺した後の6日目と13日目に骨髄有核細胞(BMNC)を検査した。

結果：（１）死亡率：７日目から１３日目までに、ＭＨ群およびＤＨ群でそれぞれ４匹および６匹のマウスが死亡した。 (2)体重:対照群と比較して、モデル群のマウスの体重は、特にDH群とDL群の両方で最初に減少し、その後体重が増加した。 (3) 対照群と比較して、4 つのモデル群の WBC と PLT は両方とも 6 日目に減少しました(P<0.01).WBC of mice in the M-H group recovered to a level close to the control group(P>0.05), while the WBC of mice in the ML group, D-H group, and D-L group surpassed both the baseline and control group on d13, though the difference was not statistically significant(P>0.05)。4 つのモデル グループのマウスの PLT は大幅に増加し、ベースライン グループとコントロール グループの両方よりも高かった (P<0.01). The experiment witnessed a sustained downward trend of RBC and HGB in the four model groups during the whole process. (4)Compared to the control group, BMNCs of mice in the four model groups decreased significantly(P< 0.01)on d6. There was an escalating trend of BMNCs on d13 compared to d6, though lower than the BMNCs in the control group(P<0.01).BMNCs of mice in the D-L group were more than those in the M-L group and D-H group(P<0.01).10vwW.

結論: (1) 4 つのレジメンはすべて、BALB/c マウスの骨髄抑制を引き起こす可能性があります。 (2)MH 群と DH 群の死亡率はそれぞれ 30% と 50% を超えており、2 つの群における過剰投与を示した。 (3)骨髄抑制、体重、死亡率に関してはML群とDL群の間に差はなかった。

Part5 化学療法誘発性骨髄抑制の治療における QED の効果とメカニズムの実験的研究

目的: 5-Fu によって誘発される骨髄抑制に対する QED の有効性を評価し、そのメカニズムを調査すること。

方法: 12匹の0雄BALB/cマウスをランダムに6つのグループに分け、各グループに2匹の0マウスを入れた:対照群(Cグループ)、モデルグループ(Mグループ)、G-CSFグループ(G グループ)、高用量 QED (QED-H) グループ、中用量 QED (QED-M) グループ、低用量 QED (QED-M) グループ。異なる用量のQEDをQED-H群、QED-M群、およびQED-L群にd-6からd13まで胃内投与により与えた。 0 日目に、C グループのマウスを除く 6 つのグループすべてで 5-Fu の注射によって骨髄抑制が誘導されました。 G グループのマウスには、1 日目から 13 日目まで腹腔内注射により G-CSF を投与しました。モデリング後の 4 日目と 1 日おきに、マウスの体重を測定し、テールカフ法を使用して採血を行いました。マウスの WBC、RBC、HGB、および PLT を検査するため。各グループの 10 匹のマウスをそれぞれ 6 日目と 13 日目に安楽死させました。BMNC、BMNC の細胞周期、および TNF-a/IL-  6/ROS/血漿中のINF-γ/SCFを検査した。さらに、C グループ、M グループ、および QED-M グループの 3 匹のマウスの骨髄組織を採取し、ウェスタンブロットおよび qPCR 法を使用して p38、E2F、および c-myc の発現を研究しました。

結果: (1):①d6では、Cグループと比較して、Mグループの白血球は減少しました(p<0.01), WBC of both QED-H and QED-M group were higher than M group(P<0.01 or  P<0.05); on  d13, WBC  of  M  group  was  lower  than  C  group(P<0.01), WBC  of QED-M group was increased compared with the M group(P<0.05).②Both RBC and HGB of mice in the M group decreased compared with the C group both on d6 and d13 (P<0.05  or  P<0.01); there  was  no  difference  between  the  M  group  and  the  QED groups  in  terms  of RBC  or  HGB.③PLT  declined  in  the  M  group(P<0.01)on  d6

一方、C グループと比較して ond13 は増加しました。統計的に有意な結果はありませんでした 11

序文

国際がん研究機関 (IARC) の最新のがん統計によると、2020 年には世界中で 190 万人が新たに結腸直腸がんに罹患し、結腸直腸がんによる死亡者数は 930 人でした。000中国では560,{6}}人の新たな結腸直腸癌患者が発生し、約290,000人が結腸直腸癌で死亡した。結腸直腸がんの発生率と死亡率は、世界的にも我が国でも依然として増加傾向にあります。

結腸直腸がん患者の 40%-50% は初期および中期段階で診断され、その時点では根治手術が治療の鍵となります。術後病理学的ステージ II (高リスク)/ステージ III の患者、またはステージ IV の根治手術後の患者の場合、補助化学療法は患者の無病生存期間 (DFS) および/または全生存期間 (OS) をさらに改善することができます。しかし、補助化学療法によって引き起こされる骨髄抑制は、多くの場合、化学療法薬の減量、化学療法の遅延、さらには中止につながります。臨床現場で広く使用されている造血成長因子（HGF）は、化学療法による骨髄抑制の予防と治療に使用できますが、一部の患者ではHGFに対する反応が不十分です。同時に、HGF の使用は新たな臨床問題を引き起こす可能性があります。

私の国では、化学療法による骨髄抑制の予防と治療は伝統的な中国医学によって多くの臨床医と患者に受け入れられています。

しかし、既存の関連臨床研究のほとんどは小規模なサンプル研究です。化学療法による骨髄抑制の予防と治療における伝統的な漢方薬の有効性は客観的に評価される必要があり、その作用機序をさらに研究する必要があります。

家庭教師のヤン・ユーフェイ教授は、長年の臨床経験を要約し、黄帝の内医学の「傷ついた人々に利益をもたらす」という指導原則に基づいて、骨髄抑制を予防および治療するためのQitu Erzhiレシピを策定しました。脾臓と腎臓を強化する結腸直腸がんの補助化学療法によって引き起こされます。臨床応用には大きな効果があります。しかし、Qitu Erzhi Recipe の作用機序はまだ不明です。

この研究は、（1）臨床現場に証拠に基づいた医療を提供するために、系統的レビューとメタ分析を使用して、結腸直腸癌の補助化学療法によって引き起こされる骨髄抑制の予防と治療における伝統的な中国医学の有効性を評価しました。 (2) ステージ II (高リスク)/ステージ III 結腸癌の根治手術後の脾臓と腎臓の陽欠乏症患者における腸内細菌叢の分布特性を予備的に調査しました。 （3）ネットワーク薬理学に基づいて、化学療法によって引き起こされる骨髄抑制の予防と治療におけるQitu Erzhi処方の有効性メカニズムを調査しました。 （4）オキサリプラチン誘発骨髄抑制動物モデルと組み合わせた5-Fuの投与方法と最適用量を検討した。 (5) 5-Fu による骨髄抑制の予防と治療における Qitu Erzhi 処方の有効性メカニズムを動物実験を通じて調査し検証しました。

本研究は、中華人民共和国科学技術部国家重点研究開発プログラムの重点プロジェクト「中医学の現代化研究」「脾精の相乗効果と逐次処方のメカニズムに関する研究」に基づいて実施された。結腸癌の補助化学療法における腎臓の強壮化（2017YFC1700604）」および中国国家自然科学財団「幹細胞に基づく化学療法誘発性消化管および骨髄毒性の改善における脾臓の活性化と腎臓の強壮化の連続療法のメカニズムに関する研究」 Wnt/-カテニンによって再生が調節される (8197142427)」。