腸脳軸の新たなシナリオ：神経変性疾患に対する新しい俳優ケフィアの治療作用パート 2
May 21, 2024
何十年にもわたって、私たちは高血圧のさまざまなモデルで共通の特徴を共有していることを観察してきました。それは、室傍核、脳弓下器官、および視床下部によって血液量を制御する神経領域のアンジオテンシンIIによって媒介される自律神経系の不均衡です[47,51,73]。 ]。
視床下部は、血圧、心拍数、空腹感と満腹感など、多くの基本的な生理学的機能を制御する身体の重要な領域です。同時に、視床下部は人間の認知と感情にも重要な役割を果たし、人間の気分や記憶に影響を与えます。
視床下部は、血流力学と循環の調節において非常に重要です。体内の血液循環は体の機能にとって不可欠であり、体内のすべての細胞に酸素と栄養素を運ぶことで正常に機能するのを助けます。視床下部は、体のさまざまな部分や臓器への十分な血液供給を確保するために、多くの血管の拡張と収縮を制御します。
さらに、視床下部は記憶と気分に影響を与える可能性があります。研究によると、視床下部の機能不全は、学習、記憶、注意力の問題などの認知機能の低下につながる可能性があります。視床下部の機能を回復させることで、人の認知能力や学習能力が向上し、脳の健全な発達が促進されます。
したがって、適切な食事や生活習慣を維持し、過度のストレスや不安などのネガティブな感情を避けるなど、視床下部の健康を維持することに注意する必要があります。同時に、前向きな姿勢を維持し、運動し、認知能力を向上させると、視床下部の機能が強化され、身体的および精神的健康が促進されます。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
上記の議論に基づいて、ND と心血管疾患は微生物叢 - 腸 - 脳の軸に関連しており、これは迷走神経の求心性神経と参照神経の機能不全の結果である可能性があると推測できます。
古典的な薬理学的アプローチ[73,81]を用いて、我々の研究室は、腎血管性高血圧症、SHR、さらには一酸化窒素の遮断によって誘発される高血圧モデルにおいても、交感神経系が持続性高血圧の主な原因であることを実証した[82]。
2015年に、2つの異なる研究グループが、腸内細菌叢異常と高血圧との間に関連性がある可能性を観察した[83-85]。その後、腸内微生物叢と交感神経系の間のコミュニケーションがどのように起こるかというこの問題の解明に、私たちを含むいくつかのグループが熱心に取り組んできました。
Klippel と共同研究者 [64] は、血圧と心臓リズムの神経制御に関する新たな洞察を提供しました。彼らは、ウィスター京都（WKY）ラットの特徴である心臓迷走神経強直制御（SHRの制御）が交感神経活動によって無効になることを実証した。したがって、高血圧の人は、血管抵抗の増大と大動脈への心臓血液の送り出しの増加を引き起こす同じ神経障害を共有しているようです。
著者らはまた、古典的な薬理学的アプローチを使用して、脳を介した血圧の反射制御に対するケフィアの有益な効果の可能性の寄与をSHRで調査した。
彼らは、迷走神経と交感神経の反射制御（圧反射）が障害されていることを発見したが、これは動物をプロバイオティックケフィアで60日間治療することによって大幅に軽減された[64]。これらの結果は、直接血圧記録のスペクトル分析によっても確認されました。 SHR での我々の発見を裏付けるもの、Toral ら。 [71]同じモデルで、交感神経活動の増加が腸内環境異常の一因となり、血圧制御を損なう神経炎症を強化することが実証された[71]。
まとめると、血圧の強直性および反射性の脳制御は、少なくとも原発性（SHR）および二次性（2腎臓、1クリップ（2K1C））高血圧モデルにおいて、プロバイオティックケフィアが有望な非薬物療法であることを示唆している。
この新しい治療法が適用できるかどうかは、さらなる臨床試験で確認する必要があります。興味深いことに、認知症、アルツハイマー病、閉塞性睡眠時無呼吸などの神経異常は、血液脳関門(BBB)破壊などの脳血管異常によっても特徴づけられます[40,85-87]。これは腸内毒素症に関連しているようです[ 86]。プロバイオティクスの補給は、心血管疾患やNDの発症に対する有望なアジュバント戦略となる可能性があります（図3および4を参照）。
5. 酸化ストレスと戦う方法についての教訓
1985年にSiesとCadenasが「細胞と臓器の酸化ストレス」という用語を初めて特徴付けたとき、いくつかの慢性NDの経過に対するこのプレーヤーの実際の影響を測定した研究者や臨床医はほとんどいませんでした[88]。
ここ数十年にわたり、この「フリーラジカル化学」は生化学の下位分野を超えて進歩し、生理学、微生物学、病理学、薬理学における主要な学際領域に到達しました。しかし、酸化ストレスは老化に悪影響を与える「悪循環」に作用することにより、いくつかのNDの発症に重要な役割を果たしていることがすでに知られている[40,87]。
古典的に、酸化還元生物学および/または医療分野におけるこの世界的な概念は、酸化還元シグナル伝達の混乱、分子損傷 [88,89]、および炎症 [90-92] を引き起こす、酸化剤と抗酸化剤 (酸化剤に有利な) の間の不均衡の状態として定義されています。最近のデータは、この酸化還元バランスが、胃腸管およびBBBの破壊に密接に関与する酸化ストレスを調節する「腸脳微生物叢免疫細胞」のカルテットの基礎であることを明らかにしている[93,94]。
このセクションでは、酸化ストレスと腸脳軸の完全性を維持するために戦う「驚くべき戦士の世界」との間の強力な相互作用を明らかにする最近のデータを要約します。神経系は高いエネルギー要求を必要とし、発エルゴン酸化プロセスを強化し、最高潮に達することが知られています。ニューロンでは、スーパーオキシドアニオン (O2•-)、過酸化水素 (H2O2)、一酸化窒素 (NO) などの ROS や、ヒドロキシル ラジカル (•OH) やペルオキシ亜硝酸イオン (OONO•-) などの強力な酸化剤への変換に頻繁に曝露されます [ 40、89、95]。
同時に、いくつかの研究は、神経系がニューロン内のスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）やアストロサイトに局在するグルタチオン/グルタチオンペルオキシダーゼ（GSH/GPx）などの抗酸化酵素を低レベルで提示していることを実証しており、これは最近私たちや他の研究者によって修正されました。 87、96–98]、p53シグナル伝達によるアポトーシスの影響を受けやすい[99]。
したがって、これらの機構は、酸化ストレスによって誘発される中枢神経系の脆弱性に寄与していると考えられ、変性プロセスの影響を受けやすい。最近では、複雑な微生物叢と宿主のクロストークが、直接的および間接的経路（リポ多糖類、アミロイドタンパク質、抗生物質など）を介して中枢神経系の酸化ストレスに調節的な役割を果たしている可能性があることが研究で明らかになった。経路は循環や循環を介して脳に到達する可能性がある。迷走神経、ミクログリアを活性化して ROS を過剰産生する [87,100]。
したがって、微生物叢 - 腸 - 脳の軸は、次のセクションで説明するように、いくつかの神経学的症状に対する新しい治療戦略への「開かれた門」となっています。生理学的低オキシダント曝露には通常、酸化還元制御と細胞シグナル伝達が必要ですが、超生理学的濃度は非特異的な標的に対処し、ミトコンドリア機能の阻害と脂質、タンパク質、炭水化物の構造変化、そしてとりわけ DNA への損傷 [74、89、101-103]。
たとえば、ROS によって引き起こされる脂質過酸化は、Ca2+ に対する透過性の増加と膜電位の低下を伴う膜流動性の三日月形の損失で最高潮に達します。並行して、最近のデータでは、疑わしい条件下では、腸の上皮内層も基底レベルの ROS を生成し、腸関門の恒常性に寄与し、中枢神経系を間接的に保護する可能性があることが判明した[87]。
一方、腸内細菌叢の異常は、中枢神経系におけるROSレベルの増加の原因と結果の両方である可能性があり、その結果、酸化促進性および炎症促進性のメカニズムに寄与し、神経変性プロセスを引き起こします[95,104,105]。
現在、酸化ストレスは伝統的な間接的な方法によって研究されており、脂質過酸化の生成物（例：マロンジアルデヒド [106,107] や4-ヒドロキシノネナール [108]）、酸化タンパク質の生成物（例：高度な酸化）を評価することによって神経変性疾患においても研究されています。タンパク質産物 (AOPP)) [40]、および単一細胞レベルで DNA 切断を測定する効率的なツールである「コメット アッセイ」によるもの [101,103,109-111]。
さらに、共焦点および生細胞イメージング、フローサイトメトリー、および/または HPLC 法を使用した直接的な検出方法が採用され (詳細については、Dikalov et al., 2014 [112] を参照)、O2 の明確な関与の調査が可能になりました。 •−、H2O2 および •OH/OONO•−種 [40,101–103,113–118]。これらのアッセイは高い分析感度と精度を示すため、後で説明するように、間接的および直接的な方法は神経変性疾患に対する可能な治療戦略を調査するための補完的なツールです。
要約すると、前例のない科学の進歩にもかかわらず、薬理学的治療の失敗が目立ったこの世紀において、プロバイオティクスがNDに対抗する役割を発揮する可能性がある多様な経路についての知識を深めることは、非常に重要であると思われる。
健康における腸内細菌叢の役割とプロバイオティクスの予防/治療の可能性を考慮して、このレビューは、AD、PD、および反復発作として現れるND-てんかん障害などの神経変性異常に対する成功したプロバイオティクス戦略に焦点を当てます。
6. ND におけるプロバイオティクス: なぜ薬物相互作用に有用なツールとなるのでしょうか?
最近の研究では、プロバイオティクスの使用が、神経炎症の軽減[40,119-121]、胃腸機能の改善[122,123]、腸管漏れの減少[124,125]など、NDの進行に対する興味深い戦略を提供できることが示されている。
薬物は何らかの効果を生み出すのではなく、生理学的機能を調節します。したがって、神経系のパフォーマンスを改善するプロバイオティクスを使用する戦略は、一般に「難治性」グループに分類される患者の薬効を維持および/または回復するために薬反応を相乗的に最適化することができます。さまざまな神経変性疾患のいくつかの成功例を以下に示します。
AD に関しては、Akbari et al. (2016) [107] は、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・カゼイ、ビフィドバクテリウムビフィダム、ラクトバチルス・ファーメンタム（それぞれ2×109コロニー形成単位CFU/g）を含むプロバイオティクスの慢性的な摂取が、認知機能といくつかの酸化性および炎症促進性バイオマーカーを改善することを（初めて）実証した。 。
しかし、2年後、同じ研究グループが実施した別の研究では、認知症患者に対する効果が一貫していないことが明らかになったが、これは、被験者の数が少ないこと、対象患者のほとんどが認知症患者であることなどのいくつかの制限（この種の試験ではよくある問題）によって正当化された。アルツハイマー病の重篤な段階、プロバイオティクス細菌の投与量と配合、および一種のサプリメント摂取時間[126]。
予備的な動物証拠は、認知機能に対するプロバイオティクスの潜在的な保護的役割を裏付けているが、アルツハイマー病患者を対象とした最近のメタ分析は物議を醸しており、長期のランダム化試験によるさらなる大規模対照試験が依然として必要である[127]。2番目の例は次のとおりである。てんかん患者について。
残念なことに、薬剤耐性てんかんは、一般集団よりも高い死亡率と低い生活の質をもたらす関連問題である[128]。同時に、炎症はヒトてんかんの病態生理学における主要な要素であり、炎症誘発性血清サイトカインは発作の重症度と頻度に関連している[128-130]。
関与する生体分子メカニズムに関する多くの疑問は未解決のままですが、Gómez-Eguílaz et al. (2018) [128] は、プロバイオティクスの補給（ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・プランタルム、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ヘルベティカス、ラクトバチルス・ブレビス、ビフィドバクテリウム・ラクティス、B.ラクティス、およびStrep）を最近観察しました。球菌salivarius subsp. Thermophilus、それぞれ CFU~1011) は、発作の回数を減らし、患者の生活の質を改善する可能性があります。
興味深いことに、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・ロイテリ、およびビフィドバクテリウム・インファンティスを用いたペンチレンテトラゾール（PTZ）誘発発作の実験モデルにおいて、わずか3年間でプロバイオティクス補給のプラスの効果が示された（それぞれCFU〜109、3週間強制経口投与）[131]。より最近では、Kilinc et al. (2021) [132] ウィスター離乳ラット（ビフィドバクテリウム ラクティス、ビフィドバクテリウム ブレベ、ビフィドバクテリウム ロンガム、ビフィドバクテリウム ビフィダム、ラクトバチルス アシドフィルス、ラクトバチルス カゼイ、ラクトバチルス プランタルム、ラクトバチルス プランタルムを含む CFU~109、アシラス・サリバリウス、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・ブルガリクス、ラクトバチルス・パラカゼイ、ストレプトコッカス・サーモフィルス、アスコフィラム・ノドサム、イヌリン）も抗酸化活性を示し、神経炎症を軽減します。
PDは、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失に関連する運動系機能の障害を特徴とする多全身性疾患である[133-135]。運動障害（安静時振戦、姿勢不安定、筋固縮を特徴とする）と非運動症状（感覚障害、嗅覚障害、痛み、胃腸機能障害）は、PDの古典的な特徴として長い間認識されてきた[135-137]。
最近のレビューにより、マイクロバイオームの変化と腸内細菌叢のいくつかの潜在的な分子機構が PD の病因に関連していることが明らかになりました ([135,137,138] を参照)。 2011年に最初の臨床研究で、慢性便秘症のPD患者にラクトバチルス・カゼイ・シロタを含む発酵乳を5週間摂取させたところ、便の硬さと排便習慣が改善されたことが実証された[122]。
5年後、プロバイオティクス（アシドフィルス菌とビフィドバクテリウムインファンティスを1錠あたり60mg）を3か月間使用した別の研究でも、PD患者の膨満感と腹痛が軽減された[139]。2019年には、無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験が行われた。プロバイオティクス製品（ラクトバチルス・アシドフィルス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ラクトバチルス・ファーメンタム、およびラクトバチルス・ロイテリを含む）を使用した試験は、PD患者の臨床（運動）および生化学（代謝パラメータ）の結果を観察するために実施された[140]。
興味深いことに、この製品を 3 か月間摂取すると、マロンジアルデヒド (MDA)、血中グルタチオン (GSH) (酸化ストレスの軽減)、インスリン感受性、および高感度 C 反応性タンパク質 (hs-CRP) の減少に好ましい影響が生じました。
PDにおけるプロバイオティクスの有益な効果を予測できる可能性は存在しますが、そのメカニズムは依然として不明確で、多様かつ広範囲です。さらに、PDの利点を示す実験的および/または臨床的証拠は依然として非常に限られており、確認のためのさらなる研究が必要です[ 137]。一般的なドーパミン代替物質であるレボドーパ（およびカルビドーパまたはベンセラジド）が、運動緩慢症状を制御するために使用される最も効果的な薬剤であることは十分に確立されている。
しかし、PD患者の「オンオフ」運動変動は、食事アミノ酸と腸内細菌叢によって間接的に調節されるレボドパの生物学的利用能に大きく依存していることが知られている[121]。最近、van Kessel et al. (2019) [141] による研究では、近位小腸（例：腸球菌）における細菌性チロシンデカルボキシラーゼの豊富さが、ドーパミンの過剰な早期分解によるPD患者におけるレボドパ治療の用量増加を説明できる可能性があることを強調した。脳の外側。
プロバイオティクスの補給は、腸内微生物叢の組成を変化させ、腸と脳の両方の部位の神経炎症を軽減し、腸管漏出を減少させ、細菌の転座を回避し、胃腸機能を改善するための興味深い戦略である可能性がある[137,142]。
したがって、神経疾患患者（難治性患者を含む）へのプロバイオティクスの補給により、治療の失敗を回避し、多剤併用や毒性（不必要な再調整による）を軽減できる可能性があることを考慮すると、プロバイオティクスと薬物の相互作用は有望な研究分野であり、患者とその家族、そして個人中心のケア。
7. シンバイオームとパソバイオーム：NDにおける腸の新たな理解
「マイクロバイオーム」という用語は一般に生物医学分野で使用されているが、この言葉には真核生物が含まれないのに対し、「シンバイオーム」という用語は宿主を除く関連生物の集合体全体を表すことを明確にすることが重要である[143]。
私たちのレビューでは、NDに対する管腔腸内の原核生物の関連性を示しているため、「マイクロバイオーム」という用語は本文全体に適用することができます。それでも、プロバイオティックケフィアには、カザフスタニア、クルイベロミセス、ナウモヴォジマ [144]、サッカロミセス・セレビシエ、クルイベロミセス・マルキシアヌス（旧カンジダケフィア）[145]、カンジダ・アルビカンス[7]などの真菌種も含まれていることを考慮する必要があり、有益な菌を除外することはできません。同様に、「パトバイオーム」という用語は、宿主内での相互作用の結果として健康状態の低下に関連する一連の宿主関連生物（ウイルス、原核生物、真核生物）を指します。
さらに、このレビューでは、原核生物が腸内毒素症に及ぼす影響を実証することに重点を置いています。したがって、単純ヘルペスウイルス 1 型、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス脳脊髄炎ウイルスなどの神経変性過程におけるウイルスの影響を研究することに関心が集まっています ([146-149] を参照)。
8. ケフィアの簡単な歴史と生化学的性質: 適切なサプリメントの基礎
伝統によれば、ケフィア粒（図4を参照）はアッラーから預言者ムハンマドに贈られ、預言者ムハンマドはそれを白人に渡し、手から手へ伝えて世界中に広めたという[150]。
発酵乳の起源は古代に遡り、おそらく人類が食品に動物の乳を使い始めた頃と考えられます。白人は、革袋（動物の皮）に入れて運ばれた生乳が時折発酵し、生乳よりも賞味期限が長い炭酸飲料ができることを発見した[152]。聖書にはまた、「マナ」と呼ばれるケフィアに似た製品が、モーセ率いるイスラエルの民が約束の地を目指して荒野に滞在していた間に神によって与えられ、奇跡的に生み出された食物であると記述されています（出エジプト記16章）。これは「預言者の飲み物」という用語を正当化するものです [153,154]。
ケフィアは、ティビコス、「預言者ムハンマドの穀物」、「チベットのキノコ」、「ヨーグルト植物」、「ヨーグルトキノコ」、「ケフィール」、「キプール」、「ケフィア」、「スナップオン」、「ケピ」とも呼ばれる発酵乳です。と」、そして「キッパ」。この用語は、「幸福」または「豊かな暮らし」を意味するトルコ語の「ケイフ」に由来しています [100,153–155]。世界の一部の地域では、ケフィアはまだ人気の製品ではありません。
しかし、中央ヨーロッパ、アジア、およびアメリカの一部の国では、さまざまな種類の牛乳を発酵させて個人消費用に商業的に入手可能であり、職人規模で製造されています[100,156]。(表1を参照)。
それでも、この発酵乳はその機能的特性により支持者を獲得しました。ケフィアは、比較的安定した微生物群を含む穀物から生成される発酵した、酸っぱい、わずかにアルコール性のミルクです [7,157]。
発酵プロセスでは、ケフィアの栄養補助食品としての性質を担う生理活性物質に加えて、ケフィアに特徴的な風味と香りを与える一連の化合物が生成される[158]。既存のデータは、ケフィア飲料の定期的な摂取による健康上の利点を示唆しています。これらの化合物は、免疫調節性 [159]、抗菌性 [160,161]、抗腫瘍性 [162]、抗炎症性 [40,163]、抗酸化性 [7,14,40,63,101,115] などのケフィアの生物学的特性と関連していました。
これらの健康増進の利点は、ケフィア微生物、それらの間の相互作用、および牛乳の発酵から生成される生物活性化合物と関連しています[164]。
他の微生物の中でも、酵母、乳酸菌、酢酸菌の共生関係が存在する[100,151]。しかし、ケフィアの微生物組成は、原産地、発酵時間、基質の種類、および操作技術によって異なる可能性がある[7,165,166]。
乳酸菌の予防効果と治療効果は、イリヤ・イワノビッチ・メチニコフ（老年学の父）が発酵乳の定期的な摂取による寿命延長の理論を発表した前世紀初頭に研究されました。
それ以来、科学者たちはさまざまな実験モデルでプロバイオティクス微生物の摂取と疾患状態の調節を関連付けて、これらの観察を裏付けてきました[7、63、101]。
ケフィア粒から最も分離された微生物には、ラクトバチルス属 (L. カゼイ、L. アシドフィルス、L. ブレビス、L. ケフィリ、L. プランタルム、L. ケフィラノファシエンス亜種ケフィラノファシエンス、L. ケフィラノファシエンス亜種ケフィルグラナム、L. パラケフィア) が含まれます。ラクトコッカス（L. lactis subsp.lactis）、ロイコノストック（L. mesenteroides）、アセトバクター、クルイベロミセス（K. marxianus）、サッカロミセス [7,165,166]、そして最終的には上記に挙げた他の属）。この微生物叢は共生平衡状態にありますが、常に一定に保たれるわけではありません [7,191,192]。
ケフィアの伝統的な製造方法は、穀物の 4% を牛乳に直接加え、できれば低温殺菌または煮沸し、その後 25 °C (室温) に冷却して穀物を接種することで行われます [7,9]。室温で 18 ～ 24 時間の発酵期間の後、穀物は濾過によって発酵飲料から分離され、その後新しい基質への接種に使用されます。
乳酸発酵させた濾液を冷蔵庫に移し、２４時間放置した。この段階では、酵母がアルコールと CO2 を生成し、製品がより爽やかになります [7,101,193]。細菌と酵母による牛乳の二重発酵により、乳酸、酢酸、グリコール酸、エチルアルコール、CO2、ビタミン B12 が豊富な食品が生成されます。 、および多糖類は、製品に独特の感覚特性を与えます[194]。
ケフィアの物理化学的組成は、発酵に使用されるミルクの種類によって大きく異なります。典型的なケフィアには、89〜90% (m/m)の水分、0.2%の脂質、3.0%のタンパク質、6.0%の炭水化物、0.7%が含まれています。 % 灰分、1% アルコールと乳酸 [195,196]。
要約すると、ケフィアの官能特性は、その主要な最終製品によるものである可能性があります [197]。たとえば、エタノールと CO2 は、ケフィアに独特でエキゾチックなさわやかな香りを与えます [193]。さらに、乳酸はわずかに酸味と苦味を促進し、アセトアルデヒドはミルクの特徴的な風味に関係しています[198]。
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