常染色体劣性多発性嚢胞腎の遺伝学--ARPKD
Mar 30, 2022
連絡先：Audrey Hu Whatsapp / hp：0086 13880143964メール：audrey.hu@wecistanche.com
Paraskevi Goggolidou *、テイラー・リチャーズ
概要：
ARPKDは遺伝的に受け継がれています腎臓病これは、嚢胞性腎臓の両側性肥大と肝硬変によって現れます。 それはさまざまな重症度を示しており、個人の30％が早期に死亡し、生後1年を生き延びれば大多数が良好な予後を示します。 この変動の理由は不明なままです。 2つの遺伝子が変異するとARPKDを引き起こすことが示されています。PKHD1、ほとんどのARPKD症例につながる変異、および中等度のARPKDに関連するDZIP1Lです。 このミニレビューでは、ARPKDの遺伝学を調査し、診断に影響を与える可能性のある潜在的な遺伝的修飾因子と表現型について説明します。
キーワード：常染色体劣性多嚢胞性腎臓病（ARPKD）、PKHD1、DZIP1L、修飾遺伝子、表現型フィブロシスチン
1.はじめに
常染色体劣性多嚢胞性腎臓病（ARPKD）はまれな形態です慢性腎臓病（CKD）の存在を特徴とする嚢胞性腎臓。 報告されているARPKDの有病率は、ヨーロッパでは約1:20、000であると一般に認められています[1]。 ARPKDは通常、人生の早い段階で現れ、通常、新生児/周産期または幼児期に診断されます[1–10]。 しかし、成人発症のARPKDの患者も報告されており、疾患の症状にかなりのばらつきがあることが強調されています[2,8–10]。 初年度は、人生の早い段階で診断された人にとって重要であり、観察された死亡率は約30〜40パーセントです[1]。 しかし、この初期の期間を生き延びた人々の場合、1-年と10-年の生存率はそれぞれ85％と82％と推定されました[1]。 ARPKDの発症または進行において民族性または性別の偏見は報告されていません[1–6,8–10]。
ARPKDの表現型の表現型は非常に多様であり、人生の早い段階で診断されたものは、通常、高齢で診断されたものと比較して、より重篤な腎臓の表現型を示します。 腎臓の表現型には、遠位尿細管内にある嚢胞の形成とネフロンの集合管が含まれます[1]。 嚢胞の発達の結果として、個人は、皮質髄質の分化が不十分であるが、典型的な腎臓の形を保持している、拡大したエコー源性の腎臓を発達させます[1,11]。 ARPKDが原因で発生する腎臓の変化により、腎臓は超音波検査で「塩とコショウ」のパターンを持っていると説明されることがよくあります[12、13]。 腎臓機能は肉眼で見える嚢胞の形成と間質性線維症のために次第に悪化し、患者の約50パーセントは最終的に成人期までにCKDステージ5に進行します。
砂漠のシスタンシュの利点
ARPKDにおける腎嚢胞の形成の根底にあるメカニズムはよくわかっていませんが、他の提案されたメカニズムの中でも繊毛障害と関連しているため、ARPKDは繊毛病として特徴付けられています[14–18]。 ネフロン癇癪症、ジュベール症候群、バルデー・ビードル症候群など、腎嚢胞も現れる多くの疾患は、タンパク質がシグナル伝達のために一次繊毛に局在するか、または一次繊毛を必要とする遺伝子の突然変異によって引き起こされます[15,16]。 ARPKDは、多発性嚢胞腎1（PKHD1）の変異、またはDAZ相互作用ジンクフィンガータンパク質1（DZIP1L）の変異によって引き起こされます[17–20]。 これらの遺伝子はそれぞれフィブロシスチン（FPC）とDZIP1Lをコードしており、どちらも繊毛に局在しています[17–19]。 FPCの機能は完全には理解されていません。 ただし、繊毛の局在と構造的相同性により、繊毛受容体タンパク質として機能する可能性がありますが、DZIP1Lは繊毛移行帯に局在し、そこで遺伝子産物を繊毛軸糸に輸送する役割を果たします[17–19]。 ARPKDと同様に、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）は、別の多発性嚢胞腎ですが、遺伝性が優勢であり、局在化する複合体を形成するポリシスチン1（PC1）およびポリシスチン2（PC2）タンパク質をコードするPKD1およびPKD2の変異によって引き起こされます。一次繊毛へ[1,14–16]。 PC2はイオントランスポーターであり、FPCとPC2の間の相互作用は繊毛で起こることが示されています。繊毛では、2つのタンパク質が複合体を形成し、PC2チャネルの活動を促進します[14,21]。 しかし、FPCでのPC2結合ドメインの喪失はマウスでPKDを引き起こさなかったため、PKDの発現におけるこの関係の正確な重要性は不明です[14]。 マウスモデルで実施されたRNAシーケンシング実験によると、FPCとPC1は同様の遺伝的経路に関与していないようです[22]。 しかし、Pkhd1とPkd1の両方に変異がある二遺伝子マウスとラットは、PKDのより迅速で重篤な症状を示し、これら2つの遺伝子間の相乗効果を強調しています[14,22]。 FPC発現の喪失は、PC1 / PC2複合体の発現または局在化に影響を与えませんでしたが、PC1、PC2、およびFPCが相互作用する遺伝子経路に属し、マウスモデルで一般的な調節不全の標的として繊毛コンパートメントが強調されている可能性があります。 Pkd1またはPkhd1に変異がある[14,22]。 DZIP1Lの喪失は、PC1およびPC2の繊毛軸糸への局在化を阻害すると報告されています[17]。 次に、これにより、毛様体基底体/移行ゾーンにPC1とPC2が蓄積します[17]。 興味深いことに、2つのARPKD遺伝子PKHD1とDZIP1Lの間の相互作用は検出されていません[17]。 したがって、ARPKDはADPKDと類似性を示し、毛様体経路の調節不全、増殖、アポトーシス、体液分泌の両方が観察されますが、それらは明確な組織病理学的特徴と細胞特性を持っています[1,14–16]。 これらの違いの例は、ARPKD [23]で報告されているが、ADPKDでは報告されていない調節不全の非標準的なWnt /平面細胞極性（PCP）シグナル伝達であり、ポリシスチン、FPC、およびDZIP1Lは相互作用し、繊毛に関連する機能を持っていることを示唆しています。関数は必ずしも収束しません。
The腎臓の損傷ARPKDから生じる可能性のある症状は、高血圧と肝障害の腎臓外の兆候を伴うこの疾患の唯一の症状ではありませんが、後者は必ずしも明らかな臨床症状をもたらすとは限りません[1,8,11,24]。 ARPKDの新生児症状のある人は、羊水過少症を呈する可能性があり、これがポッター症候群の症状を引き起こす可能性があります[1]。 ポッター症候群は、呼吸器形成不全、特徴的な顔の特徴、脊椎、手足、足の欠陥に関連しています[1]。 肺の苦痛による死亡は、新生児期にも発生する可能性があります[1,24]。 肝臓の表現型は、発生の初期に管板の奇形が原因で形成され、先天性肝線維症のその後の出現を引き起こします[1,8,24]。 いくつかの潜在的に致命的な併存疾患は肝臓の症状に関連しており、ポータルが含まれます高血圧、静脈瘤出血、食道変化、胆管炎および脾機能亢進症[1,8,24]。
cistancheの健康上の利点：慢性腎臓病の治療
2.PKHD1とDZIP1L-ARPKDの2つの重要な遺伝子
PKHD1は染色体6p12内にある遺伝子であり、合計86エクソンで構成されています[19、20、25]。 この遺伝子は、さまざまなサイズのいくつかのタンパク質アイソフォームを翻訳しますが、その機能的役割は完全には理解されていません[26–28]。 PKHD1の最長のオープンリーディングフレームは67エクソンの長さであり、タンパク質FPCをコードします[18,19]。 PKHD1の発現は、組織特異的であるだけでなく、細胞型特異的であるように見え、腎臓（集合管）、肝臓（胆管）、膵臓（膵島）およびそれらの前駆細胞の管細胞で最も一般的に観察されます。開発中[18,27–29]。 FPCは、肺などの他の臓器の発達にも重要な役割を果たす可能性があります[26,28]。 FPCのアイソフォームは、一次繊毛、原形質膜、細胞質、小胞体、ゴルジ体など、さまざまな細胞内区画で発現します[18,27,29–31]。
FPCは4074アミノ酸長のタンパク質であり、2つのコア成分を含みます[19,20]（図1）。 FPCの最初のコアコンポーネントは、N末端領域を含み、IPT、G8、Parallel Beta Helicesなどの複数の対象ドメインを含む大きな細胞外ドメインです[18、19、32]。 2番目のコアコンポーネントは、繊毛局在配列を持つはるかに短い細胞内C末端ドメインであり、PC2との相互作用などの内部タンパク質間相互作用を促進する可能性があり、Notchのようなタンパク質分解切断後に現在未知の目的で放出される可能性があります[ 21,30,33–35]。 タンパク質の正確な機能は現在不明です。 しかし、その形状と局在化により、受容体タンパク質の役割を果たすと仮定されており、管細胞の形成、増殖、アポトーシス、接着、およびシグナル伝達の制御に関与している可能性があります[18–21,23,30,33,35– 37]。
PKHD1の変異によって引き起こされるARPKDの症状は非常に多様ですが、通常は腎臓病と肝臓病の両方に関連しています。 の重大度肝臓疾患多くの場合、死亡/診断の年齢に関連しており、周産期死亡が最も重篤な疾患の症状です[3–6,8–10,38–42]。 現在、重症の症状との間に既知の関係はありません肝臓疾患および重度の肝疾患[8]。 周産期の生存を想定して、重度の腎臓病を発症するほとんどの人は、重度の肝臓表現型も発症します[8]。 ただし、厳しい組み合わせ肝臓疾患軽度の肝疾患、重度の肝疾患を伴う軽度の腎臓病、および軽度の腎臓と肝疾患の両方が報告されています[8]。 この差異を引き起こす原因は完全には理解されていません。 それにもかかわらず、疾患の重症度（周産期死亡対周産期生存）と個人が保有する突然変異のタイプとの間に傾向が確認されています[3–6,8,9,38,41]。 2つの切り捨てられた突然変異の存在は、最も深刻な表現型に関連付けられています。 対照的に、2つのミスセンス変異またはトランケーションと一緒に受け継がれたミスセンス変異の存在は、一般に、それほど重症ではない表現型と関連していた[3–6,8,9,38,41]。 いくつかのミスセンス変異は主に重度の表現型に関連していますが、PKHD1内の変異の位置と疾患の重症度との間に具体的な関連はありません[3–6,8,38,42]。 また、突然変異の種類と、個人が優勢な肝臓の表現型を持つかどうかとの間に決定的な関連性はありません[5]。
ARPKDでは、ほとんどの変異がFPCの細胞外領域全体に分散しており、特定の表現型に関連するFPCの特定の領域内にクラスター化することはありません[3–8,40]。 個人の突然変異とその病気の症状との関係を決定することは、ほとんどの突然変異の頻度が低く、遺伝の劣性の性質によって複雑になります[3,4,6,8]。 これは、PKHD1発現の複雑な性質、FPCのタンパク質構造/機能の理解の欠如、および家族内変動によってさらに妨げられます[3–5,7,8,26]。 特定の突然変異は集団でより高い発生率を示し、そのいくつかは創始者効果に起因します[2–7,9,10,38,41–43]。 突然変異T36Mは最も高い既知の発生率を持ち、すべてのARPKD症例の約20％を占め、通常、重度の表現型に関連しています[3,5,6,38,40,41,44,45]。 最初のエクソンスクリーニングアルゴリズムはBergmannと同僚によって提案され[45]、彼らは上位9つのエクソンフラグメントをスクリーニングするときに、コホート内のすべての突然変異の50％を検出できることを発見しました。 上位27のエクソンをカバーする場合、検出効率は推定80％まで拡張できます[45]。 これらのエクソンプロファイルの多くでよく見られるのは、上位3つの最大のエクソン（エクソン32、58、61）と、T36M変異が発生するエクソン3の存在です[9、10、39、44、45]。 同様の結果が他の出版物でも見られましたが、エクソンの頻度とカバー率が変動し、スペイン、オランダ、イタリア、オマーンのコホートで見られるように、集団による突然変異分布の違いを示唆している可能性があります[9、10、39、44]。
cistanchetubolosaの健康上の利点：腎臓機能を改善する
さらに、これまでのところ、疾患の転帰に関連する既知のFPCホットスポットはありませんが、PKHD1の突然変異の位置と疾患の重症度との間のパターンを特定するためのいくつかの研究が試みられています[3,6,43,46]。 FPCの700〜2000アミノ酸の領域内の突然変異は、FPCの他の領域の突然変異と比較してより穏やかな腎臓表現型を引き起こすことが示唆されています[6,46]。 さらに、FPCアミノ酸2600〜4074の周りに変異がある人は、より顕著な肝臓表現型を発症する可能性があります[43,46]。 ただし、現在、これらの関係を確認するには、追加の調査が必要です。 連鎖停止変異とミスセンス変異の実際の発生は現在不明であり、研究間で広範囲の変動が記録されています[3,4,6–8,38,41]。 より重症の腎臓病患者を対象とした研究では、連鎖停止変異の割合が高くなっています[4、7、8]。 ARPKD患者の遺伝子診断は改善されていますが、すべての変異を特定できるわけではありません。 一部のARPKD患者は、イントロン領域、スプライシング部位、または調節領域内に変異がある可能性があります[5,10,39–42,47]。 一部の個人は、PKHD1の構造に大規模な変更が加えられている可能性があり、その結果、標準的なシーケンス技術ではそれらが検出されません[9、10、39]。 対象は、ARPKD表現型検査、他の修飾遺伝子の変異、または誤診によってさらに複雑になります。
DZIP1Lの変異は、中等度のARPKDを有する少数の個人でのみ確認されています[17]。 DZIP1Lの突然変異に関連する腎臓の症状はよりよく特徴付けられていますが、DZIP1L突然変異の影響と、肝臓の表現型を引き起こすそれらの能力についての私たちの理解はそれほど明確ではありません。 Dzip1lに変異を持っているマウスは、管板の奇形を示しますが、より重度の肝臓の欠陥はありません[17]。 そのような欠陥がないことは、マウスの早期死亡の結果であると提案されています[17]。 さらに、ARPKD患者の小さなコホートのみがDZIP1Lに変異を持っていると報告されており、[17]で研究されたコホートのうち、研究の時点で肝臓の欠陥を報告したのは1人の患者だけでした。
3.表現型コピー、修飾遺伝子、および疾患メカニズムの複雑な状況
したがって、上記から、ARPKDに複雑な景観が出現していることが明らかになります。 ARPKD表現型はさまざまなモデルシステムで同定されており、その中で最も顕著なものは早期発症型ADPKDに関連しています[48–50]。 しかし、ADPKDだけがARPKD表現型検査の報告例ではなく、ネフロン癇癇、HNF -1、そして最近ではCYSが報告されています[48,49,51]。 さらに、PKHD1の突然変異が他の繊毛病を表現型コピーする可能性があります。特に、PKD1とPKD2の突然変異を欠くADPKD患者でPKHD1突然変異が報告されており、さまざまな遺伝子間の複雑な関係、繊毛病を引き起こす突然変異が示唆されています[52 、53]。
遺伝的修飾因子の役割も最近明らかになり、私たちの研究室の研究により、ATMINがARPKDの潜在的な修飾因子として特定されました[23]。 Adminは、転写因子としても機能する可能性のあるDNA損傷応答タンパク質です[54]。 ATMは、ATMINがDYNLL1プロモーター領域に直接結合する負のフィードバックループを介してDYNLL1の発現を調節することが実証されており、DYNLL1が設定されたしきい値に達すると、DYNLL1がATMINに直接結合すると、ATMINがDYNLL1プロモーターに結合する能力が阻害されます[55 –57]。 ATMIN DYNLL1の関係は、組織の発達に重要であることが示されており、繊毛の形成に役割を果たす可能性があります[58]。 投与はまた、Wntシグナル伝達を調節することによってマウスの腎臓の発達に重要であることが示されています[59]。 管理者の変調はPkhd1に影響を与え、細胞増殖と接着に影響を与え、ARPKDにおける非標準的なWnt /平面細胞極性（PCP）シグナル伝達の欠陥を引き起こしました[23]。 AdminはフィブロシスチンのC末端に直接結合しないため、Admin-Pkhd1相互作用のメカニズムには、遺伝的または他の中間タンパク質相互作用または転写/翻訳調節プロセスが関与している可能性があります[23]。 腎臓、肝臓、肺の表現型を表示することでARPKDを表現型コピーする、AtminGpg6マウスは、ARPKDにおける疾患メカニズムと遺伝子修飾因子の役割をよりよく理解するための有用なツールとなる可能性があります[23,58,59]。 動物モデルでは、遺伝的背景も嚢胞性腎疾患の重症度に影響を与えるようであり[60]、結果の解釈が難しくなることに注意する必要があります。 HNF -1は、ARPKDのもう1つの候補修飾遺伝子であり、若年発症成人型糖尿病（MODY5）および先天性腎嚢胞発症を引き起こし、ARPKDの表現型検査を行うことができます[48,49]。 さらに、Hnf1に変異があるトランスジェニックマウスは腎嚢胞を発症し、Hnf1はPkhd1を転写的に調節することが実証されています[61,62]。 Hnf1またはそのC末端の喪失は、トランスジェニックマウスにおけるPkhd1のダウンレギュレーションをもたらし、2つの疾患における腎嚢胞形成の分子経路の類似性を浮き彫りにします[61,62]。
さらに、いくつかのシグナル伝達経路がARPKDで誤って調節されていることが確認されており、これらは[14,23,63]で見事にレビューされています。 私たち自身の研究により、ARPKDにおける非標準的なWnt/PCPシグナル伝達の新たな役割が明らかになりました[23]。 有意に増加したWNT5A、VANGL2およびSCRIBBLE発現は、年齢を一致させた健康な対照と比較してARPKD腎臓で観察され、E-カドヘリンの著しい増加とともに、ARPKDにおける非標準的なWntシグナル伝達の重要な役割を示しています。 現在、これらの機能を注意深く分析し、イベントの階層を決定するために、追加の作業が行われています。
cistancheテストステロン：腎臓病を治療する
4.結論
ARPKDは、複雑で多様な原因メカニズムと集団間で変動する疾患発生率を伴う希少疾患であるため、疾患メカニズムと診断への影響を完全に分析できるように、適切に設計され適切に管理された縦断的研究を実施することが重要です。予後、および治療。 ARPKD動物モデルは、当面、ARPKDを完全に再現する動物モデルはありませんが、これらのモデルは疾患メカニズムの通知に非常に役立ちます。その適用は、人間の研究でテストする必要があります。 ARPKDには性別や民族性に大きな偏りはないと考えられていますが、この質問に包括的に回答するには、参加者の数と多様性を考慮した調査を実施する必要があります。 希少疾患の国内および国際的なレジストリの増加は、データ収集におけるこのギャップを埋めるのに役立つ可能性があり、ARPKDの予後を通知し、個別化された医療アプローチを支援する長期研究の設計にも役立つ可能性があります。 それでも、レジストリとバイオバンク用に収集されたデータは、データ共有とこれらのデータベースの潜在的なマージを可能にする標準に準拠するように、均質で均一に役立つ必要があります。 ARPKDに関するすべてのデータを組み合わせて、このような希少疾患に必要な数の力を実現できるように、国や大陸内および国や大陸をまたがる共同ネットワークに大きな重点を置く必要があります。 ネフロン癇癪病などの他の同様の希少疾患からの知識の伝達は、疾患メカニズムのより良い理解を促進し、誤診を最小限に抑えることができます。 疾患の進行の予測因子と、ARPKDの進行だけでなく治療にも情報を与える可能性のある新規バイオマーカーの特定も優先する必要があります。 希少疾患への取り組みには多くの課題がありますが、ARPKDでは健全な出発点が達成されており、集団行動により、ARPKDの診断、予後、治療の進歩が見られる可能性があります。
競合する利益の宣言
テイラーリチャーズは、財政支援がPKDチャリティーUKによって提供されたと報告しています。 Paraskevi Goggolidouは、PKDCharityUKが財政支援を提供したと報告しています。 Paraskevi Goggolidouは、財政的支援は生物医科学研究所によって提供されたと報告しています。
謝辞
PGとTRは、PKDチャリティーUKによって資金提供されています（助成金参照：S 差出人：'常染色体劣性多発性嚢胞腎の遺伝学'Paraskevi Goggolidou *、テイラー・リチャーズ --- BBA-病気の分子基盤1868（2022）166348