肌の老化に対するビタミンDの影響
Jun 27, 2022
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概要：ビタミンD3（D3）とルミステロール（L3）の活性代謝物は、皮膚にさまざまな老化防止と光防護効果を発揮します。 これらは免疫調節によって達成され、抗炎症作用、ケラチノサイト増殖の調節、および皮膚の恒常性を維持するために必要な表皮バリアを構築するための分化プログラムが含まれます。 さらに、それらは抗酸化反応を誘発し、DNA損傷を抑制し、DNA修復メカニズムを誘発して、早期の皮膚老化と発癌を軽減します。 作用機序には、VDR、AhR、LXR、RORに対する逆アゴニズムなどの複数の核内受容体との相互作用、および1,25D3-MARRS受容体を介した非ゲノム作用とVDRの非ゲノム結合部位との相互作用が含まれます。 したがって、カノニカル（1,25（OH）、D3）および非カノニカル（CYP11A 1-開始）D、誘導体、およびL3誘導体を含む活性型のビタミンD3は、予防、減弱、または治療のための有望な薬剤です。早期の皮膚老化の。 それらは、経口的および/または局所的に投与することができます。 ビタミンD3前駆体の他の非経口投与は、CYP11A1酵素によって認識されない25（OH）Dへの主な代謝を回避するために検討する必要があります。 局所的に適用されたビタミンD3およびL3誘導体の有効性は、将来の試験でさらに臨床評価が必要です。
キーワード：皮膚の老化; 光老化; 皮膚免疫応答; ビタミンD; ビタミンD代謝物; 光防護
1.はじめに
皮膚は、他の臓器と同様に、加齢中にその生理学的、形態学的、および機能的特徴が徐々に低下します[1-4]。 老化の現象は自然であり、遺伝的に素因があります。 皮膚の機能は、恒常性と生存のために重要です。 人体で最大の器官である皮膚は、皮下組織（皮下脂肪）とともに、いくつかのホルモンと神経調節物質の供給源であり標的でもあり[5-17 l、独立した末梢内分泌器官になっています[5 、18]。 皮膚にはプロホルモンビタミンDを生成する能力もあり、それを活性代謝物に変換します[19-25]。これは主要な皮膚細胞（ケラチノサイトと線維芽細胞）にいくつかの異なる効果を及ぼす可能性があります[20、25-29 ]および免疫細胞[4,28,30,31]核ビタミンD受容体（VDR）の活性化を介して[29、32-35]。失われた帝国のシスタンチェビタミンは、そのバリア機能に寄与する皮膚の恒常性において極めて重要な役割を果たします[20,29、36-38]。 さらに、機能している免疫システムの本質的な部分として、活性型のビタミンDは皮膚の免疫を調節します[8,30,39]。
ビタミンDの状態を分析するためのゴールドスタンダードは、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）または液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（LC）を介して、主要な循環代謝物である25-ヒドロキシビタミンD3（25（OH）D3）を測定することです。 -MS / MS）[40-42]最近、ビタミンDとDの13の循環代謝物を同時に測定する新しい高感度で特異的なLC-MS/MSメソッドが発表されました[43]。
重要なのは、無症候性（30-50 nmol / L）および臨床的ビタミンD欠乏症（<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">微粉化精製フラボノイド画分1000mg使用皮膚の色素沈着に関与するいくつかの遺伝子（TYR、TYRP1、EXOC2、およびDCT）の遺伝子多型も、25（OH）D3血清濃度と関連しています[54]。 冬季、不十分な日光への曝露、高緯度の場所など、多くの環境要因がビタミンD欠乏症の一因となっています[55,56]。 太陽の回避と大気汚染は、不十分なUVB曝露につながる主な要因です。 さらに、オゾンと粒子状物質（PM）は、ビタミンDの皮膚産生に直接影響を与える可能性があります[57]。 さらに、大気汚染物質、残留性有機汚染物質、および重金属は、内分泌かく乱化学物質（EDC）のように振る舞う可能性があり、直接的または間接的にビタミンD欠乏症を引き起こす可能性があります。 後者は、体重増加、副甲状腺ホルモンとカルシウムの恒常性の調節不全、および甲状腺機能障害に続発するでしょう[57,58]。 証拠の増加は、喫煙が25（OH）D3の血清レベルも低下させる可能性があることを示唆しています[57]。
加齢とともに、皮膚がビタミンDを生成する能力が低下し（季節に関係なく）、その活性型の分解が増加します[59,60]。 皮膚中のビタミンDの前駆体である7-デヒドロコレステロール（7- DHC）の濃度は、20歳から80歳まで約50％低下することがわかりました[59]。 限られた日光への曝露、ビタミンDの不十分な食事摂取、または吸収不良を引き起こす病気など、他のいくつかの要因が加速年齢のビタミンD欠乏状態に寄与しています。 高齢者によく見られるビタミンD欠乏症は、環境からの保護や癌の発症の予防など、皮膚の重要な生理学的機能を低下させる可能性があります[25,39、61-66]。 このレビューでは、皮膚の老化プロセスにおけるビタミンDの重要性について議論することを目的としました。
2.肌の老化—お肌はストーリーを明らかにすることができます
皮膚の老化は複雑なプロセスであり、老化した皮膚の進行性の形態学的および機能的変化の原因となる、人間の寿命全体にわたる内因性および外因性の両方の要因（皮膚エクスポソーム）の総曝露によって影響を受けます[167-69]。 経時的（生理学的）皮膚老化に影響を与える主な内部要因には、ホルモンの低下と加齢に伴う遺伝子発現の変化が含まれます[1]。 さらに、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラノサイトが時間の経過とともに過度に老化するため、皮膚の再生能力は年齢とともに低下し、皮膚の老化に寄与します[70-72]。 老化した肌は、弾力性が低下した細かいしわや萎縮が特徴です。 この経時的な老化はすべての皮膚領域に影響を及ぼしますが、異なる解剖学的領域間で表現型の違いを示し、異なる集団内で大幅に異なります[67,73]。 MC1Rgene（メラニン色素沈着の主な調節因子[74]）の一塩基多型（SNP）は、知覚される顔の年齢と有意に関連しており、若々しい外観の新しい分子基盤を提供します[75]。
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皮膚に影響を及ぼし、その早期老化を引き起こす最も顕著な外部ストレッサーには、紫外線（UV）放射[76,77]、周囲の汚染物質[78-82]、および喫煙[57,83]が含まれます。 これらの環境傷害への皮膚の継続的な曝露は、活性酸素種（ROS）の生成を刺激し、酸化ストレスを生成します[84,85]。 環境要因はまた、表皮バリア機能の障害[69]および皮膚ミクロフローラの変化[86、87]を引き起こし、重大な病的状態を引き起こす可能性があります[2,88]。
紫外線（UVR）は、日光にさらされた領域の皮膚の光損傷に寄与する最も有害な外的要因です。 光老化した皮膚は、ざらざらした質感、色素異常症、老人性黒子、血管合併症などを伴う乾燥した深いしわのある皮膚として現れます[68,89]。 UVRは、表皮の水分補給に寄与するフィラグリンの発現を減少させるため、UVRからのダウンレギュレーションは、光老化における皮膚の乾皮症を説明する可能性があります[90]。 UVA（315-400 nm）とUVB（280-315 nm）の両方が、不均衡なROS生成または直接的なDNA損傷のいずれかによって光老化に寄与することが示されています[83]。 ただし、UVAは老化プロセスで主要な役割を果たすと考えられています。 UVAは1日の総UV照射の80％以上を占め、網状真皮に5-10倍深く浸透する可能性があり、UVBよりも細胞外マトリックス（ECM）に大きな損傷を与える可能性があります[91]。 さらに、UVA曝露は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）の発現、特に光老化の重要な調節因子として作用する皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン分解酵素MMP -1の発現を増加させます[92,93]さらに、慢性UVA照射ヒアルロン酸合成を阻害し、真皮のプロテオグリカンの組成を変化させます[94]。 UVAへの長期曝露は、核とミトコンドリアの両方のDNAを破壊する可能性のあるROSと活性窒素種（RNS）の過剰産生による、光老化と光癌に関連しています[95,96]。 UVBは表皮を貫通することしかできませんが、生物学的により活性があります。 また、7- DHCからビタミンDへの変換を誘発します：[97,98]。 DNAおよびRNAに吸収されたUVBは、シクロブタンピリミジン二量体（CPD）およびその他の光生成物の形成を誘導し[99]、したがって、腫瘍抑制遺伝子p53[100,101]を含む特定の遺伝子にさまざまな太陽シグネチャー変異を誘導します。 UVRは核内にp53タンパク質の蓄積を誘導し、それが細胞周期停止の原因となる遺伝子の転写を活性化してDNA修復を可能にし、修復されていないDNA損傷を伴う細胞のアポトーシスを誘導します[102,103]。 特定のp53変異は、光線性角化症（前癌状態）および典型的なUVサインを伴う扁平上皮癌（60-90パーセント）だけでなく、UVに曝された皮膚の正常な外観（約75パーセント）でも高率で見られます。 ）、健康な日光保護された皮膚におけるそのような突然変異のはるかに低い率と比較して（すべての場合の5パーセント）[104]。
慢性的な日光への曝露は、細胞老化の持続とともに、皮膚の再生能力の低下、慢性炎症、および光老化を引き起こす可能性があり、これは癌のリスクの増大と相関しています[77、105-107]。 それにより、光老化は早期の皮膚老化をもたらす。 いくつかの老化メカニズムはいくつかの類似点または重複を共有していますが、光老化した皮膚は、ECMの変化において生理学的に老化した皮膚とは異なります。 光老化した皮膚は、コラーゲンの分解と異常なエラスチン繊維およびグリコサミノグリカンの蓄積を特徴としますが、生理学的に老化した皮膚は、真皮構造の萎縮を示します[108]。
人間の健康と人間の皮膚に対する周囲の汚染物質の悪影響がますます懸念されています[109]。 スモッグとPMからのオゾン（O3）は、主に皮膚と接触して、ROS産生を刺激し、酸化ストレスを生成することができ、外因性老化の表現型の特徴をもたらします[69]。 PMへの慢性的な曝露は色素斑と深いほうれい線につながることがわかった[110,111]。 また、超微粒子（<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">
過剰量のROSによるUVR、主にUVAは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）と、核因子赤芽球2-様（Nrf2）、c-Jun-N末端キナーゼ（INK）などの転写因子を活性化します。 、および核因子-K（NF-kB）、およびMMPの転写を増加させます[114]。 活性化されたMMPは、MMP阻害剤（TIMP）の発現低下とともに、ECMホメオスタシスの調節不全とコラーゲンおよびエラスチンの進行性損傷を引き起こします[115]。 さらに、UVRは内因性の抗酸化酵素を損ない、コラーゲンの酸化的損傷を増加させます。 ECMの完全性の破壊は、光損傷した皮膚のしわの外観として視覚化されます[93]。 しわの形成と炎症に関与するレドックス感受性転写因子であるアクチベータータンパク質-1（AP -1）とNF-kの活性化は、皮膚の老化に重要な役割を果たします[88]。 NF-kとAP-1の両方の要因は、低線量UVBへの皮膚曝露後数時間以内に上昇します。 AP -1のアップレギュレーションは、トランスフォーミング成長因子（TGF-）受容体を抑制し、プロコラーゲンの合成をさらにブロックします[116,117]。 さらに、活性化されたAP -1は、MMPによるコラーゲンの分解を刺激し、炎症反応NF-kの主な活性化因子を誘発します[118]。 NF-kシグナル伝達は、組織の恒常性のよく知られた調節因子であり、皮膚の老化におけるその中心的な役割が最近強調されました[119]。 ROSが誘導するNF-kの活性化は、炎症性サイトカインとMMPの増加を促進し、TGF-およびI型コラーゲン合成を減少させます[119]。 炎症性サイトカイン（インターロイキン（IL）-1、IL -6、および腫瘍壊死因子（TNF）-c）は、炎症反応を刺激し、NF-kの活性化を促進します93]。 NF-kの発現はミトコンドリアDNA（mtDNA）枯渇マウスで増加する可能性があり、ミトコンドリア機能を回復した後、NF-kの発現を減少させる可能性があることがわかりました。 これらのデータは、NF-kシグナル伝達が皮膚および毛包の病状に寄与する重要なメカニズムであることを確認しています[120]。 より長い波長のために、UVAはinvivoで皮膚線維芽細胞に到達し、Nrf2-を介した抗酸化遺伝子の発現を活性化します。 UVAとは異なり、UVBは皮膚細胞のNrf2を活性化しないか、抑制効果があるようにさえ見えます[121]。 しかし、UVB作用の産物であるビタミンD：誘導体は、Nrf2シグナル伝達を活性化します[122]。 内因性のNrf2は、酸化的傷害から皮膚細胞を保護し、皮膚の老化中の酸化還元バランスを調節するために不可欠です[123,124]。 多くのinvitroおよびinvivo研究により、UV保護における転写因子Nrf2とその下流シグナル伝達の重要性が確認されました[125,126]。
確かに、人間の皮膚の老化は主に酸化イベントによって引き起こされます。 広範なROS産生と不十分な除去活性またはミトコンドリア機能障害は、酸化ストレスによって誘発される皮膚の老化における重大なイベントです。 高レベルのROSは、脂質、タンパク質、ゲノム、およびmtDNAの酸化的損傷を引き起こし、皮膚の抗酸化防御システム（非酵素的および酵素的防御システムの両方）を枯渇させて損傷させる可能性もあります[85,127]。
蓄積された証拠は、ミトコンドリア機能障害と老化プロセスの間の強い関連を裏付けています[126]。 多くの研究は、老化中のmtDNA含有量とミトコンドリア数の減少を示しています。 ミトコンドリアの機能障害は、加齢に見られる細胞老化の加速に関与していると考えられています[128-130]。 さらに、ミトコンドリアは細胞内で生成されるROSの90％に寄与すると考えられています[95]。 ROSの重要な標的としてのmtDNAは、酸化的損傷に対して非常に脆弱であり、非効率的なDNA修復メカニズムを持っています[96,131]。 ミトコンドリアの機能低下は、ROS産生のさらなる増強に寄与する悪循環効果をもたらします[127,132]。
3.皮膚へのビタミンD3の影響
3.1。 皮膚への衝撃経路
太陽UVRへの過度の曝露は、皮膚の老化を加速し、皮膚の発がんを引き起こす可能性があります[133]。オテフラボノイドしかし、UVRは多くの皮膚機能の調節に有益な役割を果たしています[56、/7,134]。 非黒色腫皮膚がんの増加に関与する同じUVBは、ビタミンD：体の必要量の90％以上を供給する皮膚での生成に必要です[44,55,135]。皮膚では、ビタミンD3は表皮バリアと毛包の形成に不可欠であり、その欠乏は多くの増殖性および炎症性皮膚障害に関連しています[20,2944,136]。
UVBを吸収すると、7-DHCはビタミンDに変換されます。 皮膚では、熱エネルギーによって加速されるプロセス。 UVBに長時間さらされると、タキステロール（T3）とルミステロール（L3）も生成される可能性があります24,97]。 これらの反応は非酵素的であり、UVBの線量と温度に依存します。 ビタミンD3は、生物学的に活性な代謝物と同様のL3の活性化を伴う、標準的および非標準的な経路を介して活性化することができます（図1）。 古典的な経路では、ビタミンDaは肝臓でCYP2R1および/またはCYP27A1によって25-ヒドロキシビタミンD;（25（OH）D3）にヒドロキシル化され、腎臓、皮膚、およびその他の組織でCYP27B1によってさらにヒドロキシル化されます。生物学的に活性な代謝物1,25（OH）、D3[20,21,137]。
In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D：[23,139,147,148]。さらに、20（OH）D3は、蜂蜜に含まれているため、天然物としても定義できます[149]。 Lは、7-DHCレダクターゼ[153]によって認識されない生物学的に活性な誘導体[150-152]に代謝されることもあります。
皮膚におけるビタミンD代謝物の主なゲノム効果と生物学的反応は、核のVDRへの結合によって媒介されます[32,61、154-156]。 特に、VDRは、すべての組織で広く発現しているため、哺乳類のゲノムの約3パーセントを調節することが報告されています[4、34、157、158]。 皮膚はVDRも発現し、ビタミンD3の作用源としてだけでなく作用部位としても機能します[28,39]。 さらに、古典的な1,25（OH）、D：によって活性化されるVDRは、代替のリガンド結合部位に基づく非ゲノムの膜関連メカニズム[159]または1,25Dに対する作用を介して迅速な応答シグナル伝達を誘導できます{ {19}}MARRS受容体[156,160,161]。 CYP11A 1-由来のヒドロキシ誘導体に対する同様の非ゲノム活性はまだ確立されていません。SNPは、黒色腫および非黒色腫皮膚腫瘍の発症に有利なVDR活性に影響を与える可能性があります[162,163]。 VDRは腫瘍抑制因子として機能し[164]、その発現の低下は皮膚黒色腫の進行と関連しています|165,166]。ピューリタンビタミンC反対に、核のVDR発現は、正常な皮膚と比較して、扁平上皮癌（SCC）および基底細胞癌（BCC）で有意に上昇している（中程度から強い）ことがわかっています[167,168]。 したがって、ビタミンDセコステロイド（特に低カルシウム血症のもの）でVDRを標的にすることは、皮膚がんの予防、減弱、または治療において合理的である[62,64,169]。
図1.ビタミンDの非標準的な経路。 およびルミステロール（L3）活性化（Springerの許可を得て[61]から転載）。 D、L、および7- DHCは、対応するヒドロキシ誘導体を生成するCYP11A1の基質です。 Lおよび7-DHCの場合、側鎖はCYP11A1によって切断され、ステロイド産生酵素（ES）によってさらに代謝される7DHPまたはpLを生成します。皮膚では、UVBが5に作用します{{ 11}}ジエンは、全長側鎖を持つD、La、およびT3誘導体と、短縮された側鎖を持つPD、pL、およびpT誘導体の生成につながる可能性があります。 UVC /UVBのカットオフは280nmですが、290 nm未満の波長はオゾン層によってフィルタリングされ、追加のpre-Dがないため、290-315nmの範囲を示しています。 315nm以上で生成されます[170]。 7DHC、7-デヒドロコレステロール; 7DHP、7-デヒドロプレグネノロン; PD、プレガナカルシフェロール; pL、プレガナルミステロール; D3、ビタミンD3; L3、ルミステロール; T3、タキステロール; OH、ヒドロキシル基; OHの前の数、OHのある炭素数。 下付き文字の数（OH）の後、ヒドロキシル基の数。
CYP11A 1-由来のヒドロキシ誘導体は、皮膚で発現するレチノイン酸関連オーファン受容体（ROR）やyなどの別の核内受容体を介して一部の皮膚機能を調節することができます[171]。 内因的に生成された非古典的なビタミンD; ヒドロキシ誘導体、20（OH）D3：および20,23（OH）2D3は、弱いRORaおよびRoryインバースアゴニストとして作用する可能性があります[155,171,172]。 さらに、これらのヒドロキシ誘導体は抗炎症効果を発揮し、RORyを介したメカニズムを介して皮膚の腫瘍進行を阻害する可能性があります[173]。
あるいは、古典的な1,25（OH）2D3およびCYP11A 1-で開始されるビタミンD3誘導体は、アリール炭化水素受容体（AhR）[174]および肝臓X受容体（LXR）[175]のアゴニストとして作用します。 さらに、20,23（OH）2D3のトップカノニカルパスウェイでのAhRの活性化[174]。 この受容体は、皮膚の細胞増殖、炎症、メラニン形成を調節します[176]。 多くの異なるリガンドがAhRを標的にすることができますが、いくつかの機能研究と分子モデリングは、セコステロイドシグナル伝達が炎症誘発性応答のダウンレギュレーション[177]、解毒、および抗酸化作用[61,174]にさらにつながることを予測できます。
要約すると、生物学的に活性な古典的および新規のビタミンD。 代謝物は、皮膚の複数の受容体に対して異なる親和性を発揮し、それらの調節を通じて、異なる皮膚の病状に影響を与える可能性があります。 さらに、VDRに作用するために、活性型のビタミンDは、ROR、AhR、LXR、および1,25D3-MARRS受容体を含む代替核内受容体に作用することができます。 活性型のビタミンD3にはさまざまな機能があり、皮膚に対する抗炎症作用、抗菌作用、抗増殖作用、分化作用、抗線維化作用、および抗酸化作用が部分的に重複しています[20、38、63、141、145、178]。sistanche最も特徴的な1,25（OH）、D、CYP11A 1-由来のビタミンDおよびL3製品に加えて、UVR誘発性の皮膚損傷に対して光防護特性を示します（図2）[37,61、{{9} }]。
3.2。皮膚免疫機能への影響
ビタミンD; そして、その類似体と前駆体は、皮膚を含む先天性免疫系と適応免疫系の両方の調節において重要な複雑な役割を果たします[8,184,185]ビタミンD欠乏症と感染症および免疫性炎症性皮膚疾患の発生率との間には明確な関係があります[31、186-188]。 VDRの発現は、Tリンパ球およびBリンパ球（Lym）、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、制御性T細胞（Treg）を含むほぼすべての免疫細胞で見られますが、制御性は異なります[ 189]。 たとえば、単球は、マクロファージおよび樹状細胞（DC）への分化中にVDR発現レベルを失います[190,191]。 活性型ビタミンD3代謝物の免疫調節作用には、炎症性Th1 / Th17 / Th 9- Lym [193]のダウンレギュレーションとともに、Treg [192]およびTヘルパー-2（Th2）-Lymの誘導が含まれます。 1,25（OH）2D3は、T-Lymに直接および間接の両方の影響を与える可能性があります[194]。 間接効果は、Th-Lym応答を調節するDC由来のサイトカインに基づいています[30]。 直接、1,25（OH）D3は、インターフェロンガンマ（IFN-y）、TNF-x、IL -2（Th1サイトカイン）、IL{{38}などの炎症性サイトカインの免疫細胞産生を抑制することができます。 } / 21（Th17サイトカイン）およびTh9サイトカイン[193,195,196]、Tregs[197]からの抗炎症性IL-10またはTh2-由来IL-4のいずれかのレベルを増強します。 [198]。 その結果、ビタミンDは、炎症反応をより寛容原性のTh2反応にシフトさせ、CD4 + CD25 + Tregsの増加は、皮膚のサイトカインプロファイルの変化に反映されます[19]。 さらに、1,25（OH）2D：アポトーシスを誘導し[200]、免疫グロブリンE（IgE）依存性肥満細胞の活性化を抑制し[201,202]、IL -10産生をアップレギュレートすることにより、活性化B-Lymに影響を与えます[203]。強化されたIL-10合成は、肥満細胞を介した炎症とIgE関連のアレルギー反応の抑制に寄与します[201] .1,25（OH）2D; そしてその類似体は、自然免疫細胞における抗菌ペプチド（AMP）遺伝子発現を直接調節します[204,205]。 さらに、ビタミンDは、抗菌防御、カテリシジン（LL37）[204]の産生に不可欠であり、マクロファージおよびNK細胞の食作用活性を調節することができることがわかっています[193]。 さらに、ビタミンDは、表皮ランゲルハンス細胞の調節[206]および制御性T細胞数の増殖[184,185,197]を通じて免疫抑制効果を発揮します。
CYP11Alは免疫細胞でも発現し[207]、ビタミンDはさらに代謝されて生物学的に活性なヒドロキシ誘導体になります[31,39]。 VDRの活性化を介して、またはRoryを介した活性化の阻害を介して、20（OH）D3および20,23（OH）2D3は、1,25（OH）2D3と同様に、Th17分化、ならびに形成および活性を弱めることができます。炎症性サイトカインIL-17の免疫細胞による阻害[155,208,209]。 したがって、Th 17-関連の皮膚炎症は、CYP11A 1-由来のDg-ヒドロキシ誘導体などのRoryインバースアゴニストを介して正常に調節され、免疫系の調節と自己免疫に対する抵抗性を引き起こします[210,211]。 CYP11A 1-由来の20（OH）D3によるコラーゲン誘発性自己免疫性関節炎の最新の抑制が報告されました[212]。 3.3。肌の老化への影響
A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>T-およびB-lymによる免疫応答の抑制によるD3（高用量での高カルシウム血症）[155,212]。
活性型ビタミンD代謝物は、UVR、汚染、微生物感染など、皮膚の老化を誘発する薬剤の危険な影響から皮膚を保護することができます[179、226-230]。 高用量ビタミンDの経口投与は、UVB曝露の直後に、表皮バリアの炎症と修復メカニズムの誘発を減少させることにより、光誘発性の皮膚損傷を急速に逆転させる可能性があることが示されています[38]。 活性型ビタミンDおよびLヒドロキシ誘導体は、細胞保護および解毒に作用するNrf2の活性化により、ケラチノサイトでの抗酸化反応を誘発し、UVBを介したROS産生を逆転させ、光老化を弱めることができるという強力な実験的証拠があります。 122]。 したがって、これらは細胞内のUVB誘発性酸化ストレスに対する保護剤として機能し、UVB照射の前にこれらの活性代謝物のそれぞれで24時間前処理されます（50mJ /cm²）【122]。 これらのヒドロキシ誘導体は、Nrf2の下流にある抗酸化応答遺伝子（GR、HO -1、CAT、SOD -1、およびSOD -2）の発現と、HO{{20 }}、CAT、およびタンパク質レベルのMnSOD[122]。 転写因子Nrf2は、過剰なROSとRNSの検出、およびUVAによって生成される酸化的損傷と皮膚の色素沈着を打ち消すメカニズムの誘導に重要な役割を果たします[121,125,231]。
Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D、invivo[181,182]およびinvitro[178]でのUVB誘導CPDおよびDNA断片化の減少。 さらに、20（OH）Dと20,23（OH）、Dの両方が、NFk活性の低下を介して、分化を刺激し、増殖を阻害し、ケラチノサイトの炎症誘発性応答をダウンレギュレーションします[240,241]。 最近、ケラチノサイトをCYP11A 1-由来のDおよびL3誘導体で前処理するだけでなく、後処理しても、UVBによって誘発される損傷を元に戻すことができることが示されました[37,230]。
さらに、1,25（OH）2D：は、皮膚細胞アポトーシスの急速かつ用量依存的な減少を誘発し、非ゲノムエネルギー保存オートファジーおよびマイトファジー[227]を通じて、CPD修復を増加させ、酸化的DNA損傷を減少させることができます。内因性の皮膚光保護メカニズムに寄与する[242]。
4.結論と将来の展望
ビタミンD：とその活性代謝物は、皮膚にさまざまな老化防止および（写真）保護効果を発揮します。 これらは、抗炎症作用とケラチノサイトの増殖および分化プログラムの調節を含む免疫調節によって達成され、皮膚の恒常性を維持するために必要な表皮バリアを構築します。 さらに、それらは抗酸化反応を誘発し、DNA損傷を抑制し、DNA修復メカニズムを誘発して、早期の皮膚老化と発癌を軽減します。 同様の作用をルミステロール代謝物に割り当てることができます。 したがって、ビタミンDの活性型：そのカノニカル（1,25（OH）、D、）および非カノニカル（CYP11A 1-開始）D 3-ヒドロキシ誘導体、およびL 3-誘導体は、局所的に適用された場合の早期皮膚老化の予防、減弱、または治療のための有望な薬剤です。 それらは光老化を弱め、おそらく外部ストレッサーによって引き起こされた既存の損傷を修復することが期待されます。 作用機序には、VDRを含む核内受容体との相互作用が含まれます。 AhR、LXR、RORおよびRoryに対する逆アゴニズム、および1,25D3-MARRS受容体を介した非ゲノム作用およびVDRの非ゲノム結合部位との相互作用。 D：およびL3誘導体の影響を受ける調節メカニズムには、Nrt2およびp53の活性化と、NFkシグナル伝達経路のダウンレギュレーションまたはミトコンドリア機能の調節が含まれます。 皮膚の老化を防ぐために、ビタミンD3とルミステロールまたはそれらの誘導体を経口および/または局所投与することができます。 CYP11A1酵素によって認識されない25（OH）Dへの代謝のチャネリングを回避するために、ビタミンD3前駆体の他の非経口投与を検討する必要があります[243]。 局所的に適用されたビタミンDの有効性; L3誘導体は、将来の試験でさらに臨床評価が必要です。
この記事はIntから抜粋したものです。 J.Mol。 科学 2021、22、9097。https：//doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms
