ミトコンドリア: 腎臓病の有望な標的

抽象的な：ミトコンドリアの機能不全は病気の発症において重要ですさまざまな腎臓病そしてミトコンドリアは治療標的として機能する可能性があり、さらなる研究が必要です。 の変更ミトコンドリア生合成、核融合プロセスと核分裂プロセスの間の不均衡により、ミトコンドリアの断片化, 酸化ストレス, チトクロムの放出c とミトコンドリア DNA は、アポトーシス、マイトファジー、および細胞の欠陥を引き起こします。エネルギー代謝の役割の根底にある重要な病態生理学的メカニズムです。ミトコンドリア機能不全で腎臓病。 現在、腎機能と腎臓治療を改善するためにミトコンドリアを標的とするさまざまな戦略が行われています。 これらの戦略で使用される薬剤は、生合成活性化剤、核分裂阻害剤、抗酸化剤、mPTP 阻害剤、マイトファジーを増強する薬剤およびカルジオリピン保護薬として分類できます。 グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト(GLP-1-RA)やナトリウム-グルコース共輸送体-2(SGLT-2)阻害剤などのいくつかの血糖降下薬は、これらのメカニズムに影響を与えることも知られています。 この総説では、腎臓病におけるミトコンドリア機能不全の役割、腎臓に影響を与える現在のミトコンドリアを標的とした治療選択肢、および腎臓病理学におけるミトコンドリアの将来の役割について概説します。

キーワード:ミトコンドリア機能不全; 急性腎障害; 慢性腎臓病

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1. はじめに

急性腎障害（AKI）は、腎機能が突然失われるクレアチニンと血中尿素窒素 (BUN) の上昇が数時間または数日以内に起こります [1]。 腎臓に加えて、AKI は脳、心臓、肺などの他の臓器系にも悪影響を及ぼし、重大な罹患率を引き起こす可能性があります [2]。 慢性腎臓病 (CKD) は、長期間 (つまり 3 か月以上) 続く腎臓の構造または機能の異常によって定義されます [3]。 CKD の病因には、糖尿病、高血圧、糸球体腎炎、慢性尿細管間質性腎炎、遺伝性または嚢胞性疾患、心臓病、脳卒中が含まれます [4、5]。 AKI と CKD は、AKI が CKD 発症の重要な寄与因子であり、CKD が患者を AKI にかかりやすくするという点で密接に関連しています [3]。 どちらの症状も世界的な公衆衛生問題を表しているため、AKI と CKD の根底にある病態生理学的メカニズムをより深く理解することが、これらの疾患の治療戦略を改善し、新しい薬剤を開発するために必要です。

腎臓は心臓に次いでミトコンドリアと酸素の利用レベルが高く、人体で最もエネルギーを必要とする臓器の 1 つです [3,6]。 ミトコンドリアは、アデノシン三リン酸 (ATP) の生成、さまざまな異化および同化プロセスの制御、細胞内カルシウムの維持、酸化還元ホメオスタシスと活性酸素種 (ROS) の生成、熱発生、および代謝の制御において重要な細胞内小器官です。増殖および固有のアポトーシス経路[3、7]。 したがって、ミトコンドリアの適切な維持は、正常な細胞機能にとって不可欠です。

ミトコンドリアの機能不全は、さまざまな腎疾患の発症において重要な役割を果たしており、ミトコンドリアはさらなる研究が必要な治療標的として機能する可能性があります。 ミトコンドリア生合成の変化、ミトコンドリアの断片化、酸化ストレス、アポトーシス、マイトファジー、エネルギー代謝の欠陥を引き起こすシトクロム c とミトコンドリア DNA の放出につながる融合プロセスと分裂プロセスの不均衡は、ミトコンドリア機能不全の役割に関する主な研究分野です。腎臓病[3、7]。 腎臓病理学における潜在的な治療アプローチとして、さまざまなミトコンドリアプロセスを標的とするいくつかの薬剤が最近登場しました。 これらの化合物は、そのメカニズムに応じて、生合成活性化剤、核分裂阻害剤、抗酸化剤、ミトコンドリア透過性遷移孔（mPTP）阻害剤、さらにマイトファジーを増強する薬剤やカルジオリピンを保護する薬剤に分類できます[3,7]。 さらに、ナトリウム-グルコース共輸送体-2（SGLT-2）阻害剤やグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1-RA）などのいくつかの血糖降下薬も）これらのミトコンドリアプロセスに作用することが示されています[8]。

この総説では、腎臓病におけるミトコンドリアの役割を概説します。 まず、腎臓病におけるミトコンドリア機能不全の根底にある病態生理学的メカニズムについて説明します。 次に、これらのミトコンドリアを標的とした治療法を研究している現在の臨床試験に焦点を当てながら、ミトコンドリアの機能を維持および回復し、腎疾患患者の治療を改善するために、さまざまなミトコンドリアのプロセスを標的とする潜在的な治療アプローチについて議論します。 さらに、ミトコンドリア医学の新たな発展についても解説します。

2. 腎臓病の主要な調節因子としてのミトコンドリア: 病態生理学的基礎

ミトコンドリア機能不全は、最近、さまざまな形態の腎臓病の病態生理学と関連付けられており、腎臓病状の治療に代替アプローチを提供する可能性があります。 ミトコンドリア生合成の変化、ミトコンドリアの断片化、酸化ストレス、アポトーシス、マイトファジー、エネルギー代謝の欠陥を引き起こすシトクロム c とミトコンドリア DNA の放出につながる融合プロセスと分裂プロセスの間の不均衡は、ミトコンドリア機能不全の役割に関する研究の主な焦点です。腎臓病。 重要なことに、ミトコンドリアの構造的および機能的機能不全は、グリセロール誘導性 AKI マウスモデルにおいてグリセロール注射後 3 時間でミトコンドリア超微細構造欠陥が検出され、それが最長 144 時間持続することから明らかなように、検出可能な腎機能不全よりもかなり早く発生します [9,10]。 。 さらに、さまざまなメカニズムによるミトコンドリア保護は、腎損傷の発症前に投与された場合は AKI から保護され、腎損傷後に投与された場合は CKD 移行から保護されることが示されています [11-13]。 したがって、ミトコンドリアの動態を理解することは、腎臓病のより良い理解、予防、治療にとって最も重要です (図 1)。

2.1. ミトコンドリア生合成の変化

ミトコンドリアの代謝と生合成の重要なメディエーターであるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター1-アルファ（PGC-1）は、AKIとCKDの病態生理学に関与していると考えられています。 PGC-1 は、腎皮質と皮質髄接合部、つまり代謝要求が最も高く細胞呼吸が行われる腎臓の領域で主に発現します [14]。 PGC-1 は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR)、ステロイドホルモン受容体 ERR1、転写抑制タンパク質 YY1、核内因子赤血球など、ミトコンドリアの生合成と代謝に関与する複数の転写因子の制御に直接関与しています。 {10}}関連因子 2 (NRF2)、および核呼吸因子 1 (NRF1) [15]。 PGC-1 は、酸化的リン酸化、脂肪酸ベータ酸化、およびミトコンドリア生合成への影響​​を通じて、AKI、AKI から CKD への移行、および CKD の病態生理学に関与していると考えられています [16]。

図 1. 異常なミトコンドリア生合成、融合分裂不均衡、損傷関連分子パターン (DAMP) として機能するミトコンドリア DNA (mtDNA)、折り畳まれていないタンパク質応答、酸化ストレス、異常なマイトファジーなど、腎臓疾患におけるミトコンドリア機能不全の病態生理学的経路。 PTEN、キナーゼ 1 を誘導。 mtDNA、ミトコンドリア DNA。 SODスーパーオキシドジスムターゼ; GSH、グルタチオン。 SRT1、サーチュイン1; PGC-la、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター 1 アルファ。 PPAR-a、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 αERR1、エストロゲン関連受容体 1。 NRE、核呼吸因子。 MFN、ミトフシン。 OPA1、タンパク質視神経萎縮症 1。 DRP1、ダイナミン関連タンパク質 1。 UPR、折り畳まれていないタンパク質応答。 DAMP、損傷に関連する分子パターン。 cGAS、環状GMP-AMPシンターゼ。 ROS、活性酸素種。 サイトック、シトクロム c; TRAP1、腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質 1。上向きの矢印は「増加」を示します。 下向きの矢印は「減少」を示します。

2.1.1. PGC-1とAKI

ミトコンドリアの機能不全は、AKI の状況ではほぼ普遍的に検出されますが、そのような場合、組織の酸素化は変化しないようです [14]。 ミトコンドリアの腫れは腎虚血の一般的な初期の特徴ですが、毒性、炎症性、虚血性タイプを含むほとんどの形態の AKI は、最終的に過酸化になる可能性のある皮質トリグリセリドの蓄積と関連しています [17-19]。 最も一般的な特徴には、ミトコンドリアの融合の減少と断片化の増加、シトクロム C と ROS の放出の増加とアポトーシスの悪化、電子伝達鎖タンパク質の産生の障害、ミトコンドリア内膜の脱分極の障害、ミトコンドリアのニコチンアミドアデニン ジヌクレオチドの減少が含まれます。 (NAD+) レベル [20–23]。 このようなミトコンドリア動態の変化は、シスプラチン誘発性 AKI のマウスモデルで行われた研究で示されているように、サーチュイン 1 (SIRT1) の活性化または分裂メディエーター ダイナミン関連タンパク質 1 (DRP1) の抑制によって防止または軽減される可能性があります。一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）アゴニスト5-アミノイミダゾール4-カルボキサミド-1- -D-リボフラノシド（AICAR）または抗酸化剤ALCARは、SIRT3発現と腎機能の両方を回復しました[21、 24]。 さらに、SIRT3- ノックアウトマウスモデルには、シスプラチンを投与すると、より重度の AKI が発生しました [21]。

敗血症マウスモデルで行われた研究で証明されているように、PGC-1 発現は、AKI の設定下ではその下流分子とともに減少することが示されており、発現レベルと逆転する傷害の程度との間に直接の相関関係があることが実証されています。侮辱の解決によって[14]。 さらに、研究では、PGC-1 ノックアウトマウスモデルはさまざまな原因で AKI の影響を受けやすいことが示されていますが、特にシスプラチン誘発性の場合には、尿細管特異的な PGC-1 の過剰発現が AKI 耐性に関連付けられています。 AKI および虚血再灌流障害 [25-27]。 同様に、AMPK の小さな活性化分子である AICAR やサーチュインの活性化因子であるレスベラトロールなどの PGC-1 の上流活性化因子は、AKI の重症度を軽減しています [28-30]。 このような PGC-1 の活性化因子のレベルも、予想どおり AKI で減少します [31,32]。

2.1.2. PGC-1 と糸球体疾患

PGC-1 の制御は、糸球体疾患、特に糖尿病性腎疾患の患者および動物モデルで広く研究されています。 糖尿病性腎疾患患者の腎皮質サンプルは、サーチュインや FOXO1 などの PGC-1 調節因子の下方制御に起因する可能性がある PGC-1 の発現低下を示しています [33-35]。 RNA配列研究により、タウリン上方制御遺伝子1（Tug1）と呼ばれる長い非コードRNAの発現を通じて、PGC-1の上流活性化因子が糖尿病糸球体および足細胞において減少する一方、足細胞特異的であることが明らかになった。 Tug1 の過剰発現は、高血糖に応答した組織学的変化の改善をもたらしました [36]。 糖尿病性腎疾患における PGC-1 のもう 1 つのメディエーターは、解糖の最終段階を触媒する酵素である PKM2 です。これはそのような患者では下方制御されていますが、有足細胞特異的な PKM2- ノックアウト動物モデルではより悪い組織病理学的特徴が示されました [ 37]。

PGC-1 下流経路の活性化はネフリンとシナプトポジンの発現増加を通じてタンパク尿の減少をもたらすため、PGC- 1 の潜在的な役割がネフローゼ症候群のマウスモデルで研究されています [38,39]。 さらに、PGC-1 は、さまざまな経路を通じて腎線維症の病態生理学に関与していると考えられています [40-42]。 しかし、根底にある病態生理学を正確に理解するためには、今後の研究が明らかに必要である。

2.2. ミトコンドリアの融合・分裂の不均衡

融合プロセスと分裂プロセスの間の不均衡によるミトコンドリアの断片化は、AKI、AKI から CKD への移行、および CKD の病態生理学における重要な出来事です。 ミトコンドリア分裂は細胞分裂とアポトーシスの間に役割を果たし、ミトコンドリア融合はミトコンドリア機能の最適化と細胞小器官ストレスの軽減に関与します[43]。 ミトコンドリア分裂は、ミトコンドリア小胞体接合部における受容体、ミトコンドリア分裂因子（MFF）、ミトコンドリア動態タンパク質 MID49 および/または MID51 を介したミトコンドリア外膜への DPP-1 の補充によって開始され、その後オリゴマー化が起こります。 DPP-1 はリング状の構造を形成し、ダイナミン -2 とともに核分裂を収縮させ、促進します [44–46]。 一方、ミトコンドリア融合には、ミトフシン-1および2（MFN-1/2）によって促進される外膜の融合と、OPA1によって媒介される内膜の融合が含まれます[47]。

ミトコンドリアの分裂に関与するタンパク質DPP-1はアップレギュレートされるが、ミトコンドリア融合に関与する2つのタンパク質、すなわちMFNとOPA1は腎臓疾患においてダウンレギュレートされる[11,48]。 さらに、Bax と Bak のオリゴマー化とその後のミトコンドリア外膜との相互作用により、ミトコンドリア外膜の透過性が増加し、シトクロム c などのアポトーシス促進因子が放出されます [49-51]。 ミトコンドリアの断片化を防ぐ薬理学的または遺伝子的修飾は、虚血再灌流または腎毒性物質に反応して AKI の動物モデルにおいて腎臓を保護することが示されている [12、52-54]。 同様に、ミトコンドリアの断片化は、動物モデルにおける常染色体優性多発性嚢胞腎における疾患の進行を評価するための潜在的なマーカーであることが報告されている[55]。

2.3. DAMPとしてのミトコンドリアDNA

ミトコンドリアの断片化の結果として放出されたミトコンドリア DNA (mtDNA) は、損傷関連分子パターン (DAMP) 分子として機能し、自然免疫応答と適応免疫応答の活性化、および炎症細胞を介した組織浸潤を引き起こします [56]。 mtDNA は、環状グアノシン一リン酸 – アデノシン一リン酸 (GMP-AMP) シンターゼ (cGAS) - インターフェロン遺伝子刺激因子 (STING) 経路の活性化を引き起こし、折り畳まれていないタンパク質応答を引き起こします [33,57,58]。 この反応は mPTP の活性化を引き起こし、アポトーシスとインターフェロン ガンマの放出を引き起こし、炎症誘発性マクロファージを介した組織浸潤を引き起こします [56]。

さらに、mtDNA は、主にヒストン保護の欠如と ROS 産生に近い位置にあるため、酸化ストレスに対して非常に脆弱です。 マイトファジーとオートファジーは mtDNA 分解の主要な経路ですが、これらが唯一の経路ではありません [59]。 酸化された mtDNA は、再灌流直後の虚血再灌流傷害、敗血症誘発性 AKI、およびシスプラチン誘発性 AKI を伴う動物モデルで損傷することが示されており、これは8-ヒドロキシ-2- レベルの上昇から明らかです。酸化的 DNA 損傷のマーカーとしてのデオキシ グアノシン [60-63]。

2.4. マイトファジー

マイトファジーは、蓄積した機能不全のミトコンドリアを除去する選択的オートファジー プロセスです。 最初のシグナルは、ミトコンドリア内膜電位の損失です [64]。 ミトコンドリア損傷後、構成的にミトコンドリアマトリックスに取り込まれているセリン/スレオニンプロテインキナーゼPINK1がミトコンドリア外膜に補充されます。 蓄積されたPINK1は、ミトコンドリア外膜でパーキン分子を動員し、リン酸化を通じてそのE3リガーゼ活性を促進し、その結果、オートファジー/マイトファジープロセスに関与するタンパク質の潜在的な結合部位として機能する外膜上でのポリユビキチン鎖の構築をもたらす[65、 66]。

30分間の両側腎虚血に続いて24時間の再灌流を行うマウスモデルにおける虚血再灌流傷害の影響については議論の余地がある。 ある研究では、そのような損傷により、オートファゴソームで飲み込まれたミトコンドリアの数と腎近位尿細管細胞上の分解されたミトコンドリアタンパク質の量によって特徴付けられるオートファジープロセスの増加が生じることが明らかになったにもかかわらず、別の研究ではオートファジーと腎臓の近位尿細管細胞の分解されたミトコンドリアタンパク質の量が減少したと主張する矛盾した結果が実証されました。マイトファジー [67–69]。 マイトファジーの上方制御は、腎毒性物質誘発性または敗血症誘発性 AKI の動物モデルで実証されている [70,71]。 パーキンノックアウトマウスモデルは、シスプラチンまたは造影剤への曝露または敗血症後に、より悪い組織病理学的転帰および臨床転帰を示す[72]。

CKDにおけるマイトファジーの役割も複数の研究で評価されています。 PINK1およびパーキン発現の下方制御に伴うオートファジー小胞形成の減少は、マウス被験者の糖尿病性腎疾患モデルで実証されている[73、74]。 生検標本から示されるように、糖尿病性腎疾患患者では、マイトファジーを誘導し、それによってROSの形成と炎症促進反応の減少につながる別の分子、すなわちオプチニューリンの発現が減少している[75]。 同様に、マイトファジーの障害は、高グルコース環境に曝露された有足細胞、またはストレプトゾトシン誘発性糖尿病性腎疾患のマウスモデルからの標本で示されている[76,77]。 さらに、欠陥のあるマイトファジーは、非糖尿病性慢性腎臓病の病態生理学にも関与している[78,79]。

マイトファジーは、シトクロム c や mtDNA などのアポトーシス促進性分子や炎症促進性分子を放出せずに欠陥のあるミトコンドリアを除去する保護機構であると考えられていますが、腎臓病が進行するにつれて機能不全に陥る可能性があります。

2.5. 酸化ストレスと抗酸化防御

主要な抗酸化酵素には、スーパーオキシドジスムターゼ (SOD)、カタラーゼ、ペルオキシレドキシン、およびグルタチオンペルオキシダーゼが含まれます [80]。 腎線維症のマウスモデルで示されているように、抗酸化酵素は虚血再灌流損傷に応答して下方制御され阻害されるが、2日目から14日目までのSOD模倣剤の補給は腎線維症の減少をもたらす[81]。 腎臓線維症の減少に関する同様の所見は、SOD 模倣剤によるシスプラチン誘発 AKI の動物モデルでも示されている [82]。 さらに、ROS の過剰な形成や抗酸化機構の欠陥も、ミトコンドリアタンパク質や膜の構造的損傷を引き起こし、ミトコンドリア内容物のサイトゾルへの放出や抗酸化酵素のさらなる劣化を引き起こします。 ペルオキシソームに存在するカタラーゼと呼ばれる別の抗酸化酵素は、ペルオキシソームの数と機能の減少を介してAKIモデルで減少することが示されており、近位尿細管特異的なNAD過剰発現の投与により可逆的である可能性があります。依存性タンパク質脱アセチル化酵素 SIRT1 [83,84]。 さらに、カルジオリピンはミトコンドリア内膜に位置し、過酸化されて酸化ストレスに応答して機能不全になるサイトゾルへのシトクロム c の放出を防ぎます [85]。 カルジオリピンに選択的に結合し、その過酸化を防ぐ分子、すなわちシェトーシラーペプチド 31 (SS-31) は、さまざまなタイプの AKI および AKI から CKD への移行から保護することが示されています [86 ,87]。

ミトコンドリア内で形成される ROS は、その破壊的な役割に加えて、NLRP3- インフラマソーム経路の活性化など、複数のシグナル伝達経路を調節する可能性があります。 これにより、サイトカインの放出や炎症誘発性免疫細胞の組織への動員、血管新生につながる低酸素誘導因子 1 (HIF1)、組織へのトランスフォーミング成長因子 (TGF) 経路などの炎症反応が引き起こされます。線維症[88-90]。

2.6. 展開されたタンパク質の応答

ミトコンドリアタンパク質は核 DNA とミトコンドリア DNA の両方によってコードされており、そのようなタンパク質は主に酸化ストレスにより変性する傾向があります。 サイトゾルタンパク質制御システムと同様に、ミトコンドリアタンパク質制御システムは、タンパク質の折り畳みに関与するシャペロンタンパク質と、不要なタンパク質を除去するプロテアーゼに依存しています[91]。 ミトコンドリアシャペロンタンパク質をコードするTRAP1遺伝子の変異は、近位尿細管やヘンレの太い上肢で高度に発現しており、VACTERL関連など、腎臓や尿路のさまざまな先天異常の病態生理学に関与している[92]。 。 さらに、TRAP1 の発現の変化が AKI の動物モデルで報告されている [93,94]。 しかし、腎障害の病態生理学におけるミトコンドリアの折り畳まれていないタンパク質応答の役割を調査する研究は時期尚早であり、今後の研究の必要性は明らかである。

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