ポリダチンの神経保護の役割：神経薬理学的メカニズム、分子標的、治療の可能性、および臨床的展望
Mar 30, 2022
コンタクト：joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp：008618081934791
概要
神経変性疾患（NDD）は、人間の死と障害の主な原因の1つです。 メカニズムの観点から、病態生理学的メカニズムの複雑さはNDDに貢献しています。 したがって、NDDに対する調節不全の経路を同時に調節するための新規のマルチターゲット剤を提供することが急務である。 その上、それらの有効性の欠如および関連する副作用は、適切な治療薬としての従来の治療法の欠如に寄与している。 普及している報告では、NDDとの闘いにおける有望なマルチターゲットエージェントとして植物の二次代謝産物が紹介されています。 ポリダチンは天然のフェノール化合物であり、NDDとの戦いに潜在的なメカニズムを採用しています。 核因子-κB（NF-κB）、NF-E2関連因子2（Nrf2）/抗酸化応答要素（ARE）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ MMP）、インターロイキン（IL）、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）/プロテインキナーゼB（Akt）、および細胞外調節キナーゼ（ERK）/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）。 したがって、ポリダチンは潜在的に中和しますアルツハイマー病、認知/記憶機能障害、パーキンソン病、脳/脊髄損傷、虚血性脳卒中、およびその他の神経機能障害。 本研究は、さまざまなNDDにおけるポリダチンの神経保護メカニズムのすべてを提供します。 さらに、ポリダチンの新しい送達システムは、その安全性、溶解性、バイオアベイラビリティ、および有効性の向上、ならびに中枢神経系におけるポリダチンの長期的な治療濃度の開発に関して提供され、副作用が少ない。
キーワード：ポリダチン; 神経変性; 神経保護; 治療標的; 薬理学; 新しい配信システム
Sajad Fakhri 1、Mohammad Mehdi Gravandi 2、Sadaf Abdian 2、EsraKüpeliAkkol3、Mohammad Hosein Farzaei 1 *、EduardoSobarzo-Sánchez4,5*
1ケルマーンシャー医科大学、健康研究所、ケルマーンシャー6734667149、イランの薬学研究センター。 sajad.fakhri@kums.ac.ir
2ケルマーンシャー医科大学、ケルマーンシャー6714415153、イランの学生研究委員会
3ガーズィ大学薬学部生薬学科、06330アンカラ、トルコ
4サンティアゴ・デ・コンポステーラ大学薬学部有機化学科、15782サンティアゴ・デ・コンポステーラ、スペイン
5InstitutodeInvestigaciónyPostgrado、Facultad de Ciencias de la Salud、Universidad Central de Chile、Santiago 8330507、Chile
1はじめに
神経変性疾患（NDD）は、人間の障害と死の最も一般的な要因の1つであり、ニューロンの死をもたらす感覚、運動、および精神神経活動の段階的、対称的、および特定の減少を指します[1,2]。 神経死は、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病（AD）、中枢神経系（脳/脊髄）損傷、および脳卒中からなる、慢性および急性の神経学的調節不全のさまざまな兆候の原因となります[3]。 さらに、自閉症、神経因性疼痛、老化、およびうつ病は、神経細胞死に起因する他のNDDです[4,5]。 メカニズムの観点から、酸化ストレス[6]、炎症[7]、アポトーシス[5,8]などのさまざまな要因が神経学的問題を引き起こします。 前述の病理学的経路は、神経細胞死のメカニズムにおいて有害な役割を果たしています。
ミクログリア活性、炎症性サイトカイン、活性酸素種（ROS）、および関連する酸化経路のミトコンドリア破壊は、最終的に細胞死につながる神経変性のプロセスに否定的な結果を示しています[9,10]。 臨床医療の進歩にもかかわらず、神経保護剤は依然として神経破壊とNDDにおいて臨床的に挑戦されています。 したがって、NDDの調節不全のシグナル伝達経路をさらに弱めるのに役立つ新しいマルチターゲット療法を開発する必要性が浮上しています[11–13]。 抗炎症特性を示す食用および薬用植物から単離されたいくつかの天然化合物が、医薬品候補としての潜在的な用途について調査されています[14]。 天然物は、モノマー、ダイマー、オリゴマーなどのレスベラトロール物質の大きなグループであるスチルベノイドからなるポリフェノール化合物の豊富な供給源です。 スチルベノイドは、ブドウ科、グネツム科、カヤツリグサ科、ロカルパ科などのさまざまな植物科に天然に存在する化合物です。 したがって、ワイン用ブドウであるVitis vinifera L.は、これらの化合物の主要な栄養源と見なされています[15]。
ポリダチンは、細胞に受動的に浸透するスチルベノイドです。 それはまた、ブドウ糖担体による能動的メカニズムを介して細胞内に放出されます。 ポリダチンのグルコース部分は、レスベラトロールよりも酵素酸化に対する耐性が高く、水溶性がはるかに優れています[16,17]。 ポリダチンは、神経細胞の再生の主要な経路として、酸化ストレス、炎症、アポトーシスを抑制することが示されています。 ポリダチンおよび特定の誘導体の生物学的活性は、いくつかの神経変性メカニズムの予防または妨害を伴います[18]。 以前の研究では、ポリダチンの保護メカニズムが脳虚血で証明されました[19]。 最近、認知症関連障害もポリダチンの標的になっています[20]。 その上、ポリダチンの一般的な薬理学および薬物動態学的特性は、Duらによって開発されました。 [21]。 今のところ、ポリダチンの神経保護メカニズムの全セットについて論じた総説はありません。 このレビューは、NDDにおけるポリダチンの薬理学的標的、分子メカニズム、治療の可能性、および臨床的展望に焦点を当てています。 NDDの治療または予防におけるポリダチンの作用の薬理学的メカニズムが提供されます。
2.ポリダチン：化学構造、供給源、および薬物動態特性
スチルベノイドの化学的特性に関するいくつかの研究は、それらの多数の有望な生物学的機能、特にポリダチンの機能によって動機付けられてきました。 ポリダチン（3,40、5-トリヒドロキシスチルベン-3- - D-グルコシド）は、レスベラトロール-3- -モノ-D-グルコシドとして知られる天然のレスベラトロールグルコシドであり、PolygonumcuspidatumSiebの活性生成物です。 et Zuccのルーツ（図1）。 ただし、ブドウ、赤ワイン、ホップコーン、ピーナッツ、カカオ/チョコレート製品、およびその他のいくつかの食事にも含まれています[21]。 ポリダチンの2つの異性体タイプ（シスとトランス）が自然界に見られます。 シスポリダチンは、多くの場合、低レベルで検出されます。 さらに、それらは形質転換体よりも生物学的に活性が低い[22]。 ポリダチンの最も一般的な供給源は、グレープジュースと赤/白ワインです。 シス-ポリダチンは炭酸ワインとロゼの主要なアイソフォームですが、トランス異性体はベリー、ピーナッツ、ブドウ、ピスタチオに豊富に含まれています[23]。
ポリダチン異性体の主な供給源は、Fallopia japonica（Houtt。）Ronse Decraene（タデ科）の根茎と根であり、管理における抗癌剤、利尿剤、鎮痛剤、解熱剤、去痰剤として伝統的な中国と日本の医学で長い間使用されてきましたアテローム性動脈硬化症の[24]。 ただし、この製品は、Rumex、Picea、Rosa、Quercus、Malusなどの他のさまざまな属に存在します。 グルコシドの濃度は通常、赤ワインや他のブドウ製品のアグリコンよりも高いため、ポリダチンはレスベラトロールと同様の考慮を受けています。 ワイン中のアグリコンに対するグリコシル化形態の正確な比率は、発酵方法やブドウ園の生態学的条件などのさまざまな側面に依存します[25]。
薬物の効果的かつ安全な臨床使用には、薬物動態研究が必要になることがよくあります。 ポリダチンの吸収、分布、代謝は、その生物活性に関係しています。 ポリダチンは、レスベラトロールと比較して、より高いバイオアベイラビリティとより優れた抗酸化機能を持っている可能性があります。 さらに、ポリダチンの腸管吸収は、ブドウ糖グループによって作られたレスベラトロールよりも高いです[26]。 ポリダチンは能動的なグルコース担体メカニズムと受動的な拡散を介して細胞に入りますが、レスベラトロールは細胞膜に受動的に浸透します[27]。 ポリダチンの能動輸送は、主に腸と胃に存在するナトリウム依存性グルコース輸送体1（SGLT1）を主に通過します[16]。 ポリダチンの細胞含有量はそれほど低くないので、SGLT1によるポリダチンの活発な移動を示しています[21,27]。
ポリダチンは、トランスレスベラトロールから脱グリコシル化される2つの可能な経路を採用しています。 主な経路は、刷子縁膜を通過することによって媒介されるSGLT1に続く細胞質ゾル- -グルコシダーゼによる切断です。 上皮の管腔側で起こる2番目のメカニズムは、膜結合酵素であるラクターゼ-フロリジンヒドロラーゼによる脱グリコシル化です。 このメカニズムの後に、放出されたアグリコンの受動拡散と追加のグルクロノコンジュゲーションが続きます[17]。 レスベラトロールはポリダチンよりも蓄積され、細胞内に多くの残留物を残しますが、ポリダチンの半減期は約4時間であり、同じ用量でレスベラトロールCmaxのレベルが高くなります[27]。 ただし、薬物動態研究中にトランススチルベン配糖体を測定するには、より多くの分析方法を調査する必要があります[28]。 したがって、グリコシル化レスベラトロールとしてのポリダチンは、レスベラトロールと比較して薬物動態学的制限が少ない潜在的な治療薬である可能性があります。
3.NDDに対するポリダチン
ポリダチンは、NDD [32]に対して、抗炎症[29]、抗アポトーシス[30]、抗酸化[31]などのいくつかの生物学的/薬理学的効果を示しています。 酸化ストレスに対抗するために、ポリダチンは、関連する抗酸化メディエーター、核因子赤芽球2-関連因子2（Nrf2）およびサーチュイン1（Sirt1）、および抗酸化応答エレメント（ARE）を介して抗酸化能を増加させました[18]。 ポリダチンは、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）/プロテインキナーゼB（Akt）で相互接続されたメディエーターを介して酸化ストレスを抑制します[33]。 また、酸化ストレスをブロックし、Nrf2 /ヘムオキシゲナーゼ（HO -1）経路を介してミクログリアのアポトーシスを減少させます[34]。 炎症の観点から、核因子カッパB（NF-κB）を抑制することにより、ポリダチンは細胞間接着分子-1（ICAM -1）タンパク質/mRNAの産生を停止させることができます。 ポリダチンは、トール様受容体-2（TLR -2）をダウンレギュレートすることにより、炎症性サイトカイン（IL -1、TNF-、およびIL -6）を減少させることも示されています。 ）およびNF-κBp65経路[35]。 ミトコンドリアは細胞内のROSの主要な供給源であるため、細胞内ミトコンドリアが損傷すると、電子伝達が異常になり、ROS産生が増加し、最終的にアポトーシスの開始が加速されます[36]。
いくつかの研究は、新しい視点からミトコンドリアに対するポリダチンの有益な影響を示しています。 ポリダチンはミトコンドリア関連のシトクロムcの放出を抑制し、さらにカスパーゼ-9とカスパーゼ-3を抑制すると考えられています[37]。 ポリダチンは、Sirt3 /スーパーオキシドジスムターゼ2（SOD2）経路を調節することにより、ROS放出を減少させ、ミトコンドリア活性を改善すると考えられています。 SOD2はミトコンドリアの抗酸化酵素であり、その活性はSirt3によって媒介されます[38]。 全体として、炎症性/アポトーシス/オートファジー/酸化ストレス経路のいくつかのメディエーターを調節することにより、ポリダチンはNDDと戦う上で有望な候補となる可能性があります。
3.1。 ADに対するポリダチン、および認知/記憶機能障害
NDDの最も一般的な形態として、ADは、原因不明の人の日常活動を行う能力のすべての側面で、記憶力の段階的な低下と精神障害を特徴としています[39]。 研究によると、主にアミロイドベータペプチド（A）と過剰リン酸化タンパク質で構成される細胞内線維結節からなる古い細胞外プラークの蓄積がADの神経病理学において重要な役割を果たしていることが示されています[40–42]。 その上、いくつかの炎症性、アポトーシス性、および酸化性の経路がADの病因の背後にあります。 ADの多くの病態生理学的メカニズムのため、効果的な治療法はまだ開発されていません。 天然物はADに対して有益な治療効果を示しています[43]。 自然界の中で、ポリダチンの経口投与は、マロンジアルデヒド（MDA）の生成を劇的に減らし、抗酸化物質SODおよびカタラーゼ（CAT）の活性を高めて、invivoでの学習および記憶障害を保護する可能性があります。 さらに、それは培養ニューロンの酸素-グルコース欠乏によって引き起こされる損傷を軽減しました[44]。 Tongetal。 化学療法を受けている癌患者におけるポリダチンの保護効果を調査しました。そのほとんどは化学療法薬の使用による認知障害を持っていました。
彼らの研究では、ポリダチンは、50 mg / kgの日用量で、ドキソルビシン誘発性の認知障害を軽減し、海馬の海馬構造を回復させました。 さらに、ポリダチンは、Nrf2を調節し、NF-κB経路を活性化し、アポトーシスを減少させることにより、ドキソルビシン誘発性ストレスを減少させました[45,46]。 別の研究では、ポリダチンは、片側頸動脈結紮によって引き起こされた低酸素性虚血性脳損傷（HIBI）の新生児ラットの学習および記憶障害を防ぐことが報告されました。 さらに、ポリダチンは、HIBIのラットにおいて、記憶障害を減少させ、海馬脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を増加させました[47]。 さらに、慢性エタノールに曝露されたラットの認知機能に関する研究では、ポリダチンは細胞生存率を高め、サイクリン依存性キナーゼ5（cdk5）の発現レベルを低下させ、モリス水質検査で評価されたエタノール処理マウスの機能障害を逆転させました。 48]。 別の最近の研究では、ポリダチンは、神経アポトーシス、酸化ストレス、N-メチルD-アスパラギン酸受容体サブタイプ2B（NR2B）、老人斑、神経原線維変化、およびコリン作動性機能障害の抑制を含む、いくつかの調節不全経路を弱めることにより、認知症関連障害に対する保護的役割を示しています[20]。
ポリダチンを介したA25–35重合および関連するフィブリル/オリゴマーのin vitro阻害も、Rivièreetal。によって報告されました。 [49,50]。 ポリダチンの別の抗ADメカニズムとして、3および7ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）のin vitroでの増加は、NDDとの闘いに役立つ可能性があります[51]。 インビボ研究中、ラットの前頭前野におけるポリダチンによるNR2Bの調節は、学習および記憶障害を減少させた[52]。 したがって、ポリダチンは、さまざまな場合にADおよび認知/記憶障害を予防するのに役立つ候補となる可能性があります。 このような効果は、神経学的欠損スコア、酸化ストレス（Nrf2、SOD、CATなど）、炎症（NF-κBなど）、A、BDNF、nAChRなど、いくつかの調節不全メカニズムの調節を通じて発揮されます。
3.2。 PDに対するポリダチン
PDは加齢に伴う状態であり、NDDの2番目に重要な理由です[53]。 PDは、中脳ドーパミン作動性ニューロンの喪失と、レビー小体と呼ばれるシヌクレインの蓄積で知られています。 さらに、非ドーパミン作動性経路への損傷は、非運動性および運動性の機能不全を引き起こします[54]。 それらの不十分な有効性と有害な副作用のために、PDの従来の治療法は実施するのが困難であり、新しい革新的で安全な薬剤の開発が今必要とされています。 酸化ストレスと神経炎症は、PDの病因において重要な役割を果たします[55]。 したがって、これらの経路の調節不全のメディエーターを予防することは、PDの蔓延を禁止する上でかなりの役割を果たします。 病態生理学的観点から、黒質ドーパミン作動性ニューロンの劣化は、遺伝的感受性と有害な環境刺激への反応によって引き起こされます[56]。 Baietal。 ポリダチンはPDとの闘いにおいて重要な役割を果たす可能性があると報告しました。 さらに、ポリダチンは、ヒトドーパミン作動性神経細胞株SH-SY5Yで誘発されたロテノン/パーキン欠乏時のアポトーシスとミトコンドリア機能障害を有意義に減少させました。 彼らの研究では、ポリダチンはロテノン誘発性の細胞死、ミトコンドリア膜電位（MMP）、Sirt 1、DJ1、およびROS産生を抑制しました。 彼らの研究では、オートファジー関連遺伝子5（Atg5）が生物学的に阻害されると、ポリダチンの有益な効果が部分的に阻害され、Atg5-を介した神経保護が示唆されることがわかりました[57]。 パーキンノックダウンによって誘発される酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全のオートファジー欠損症、およびミトコンドリア融合の拡大はすべて、ポリダチンによって軽減されました[58]。 ポリダチン療法はまた、パーキンの機能不全によって引き起こされるPDのショウジョウバエモデルにおけるミトコンドリアの形態および運動機能不全の異常を逆転させる可能性があります[57]。 PDの病原性では、神経炎症がミクログリアを過剰に活性化し、ドーパミン作動性ニューロンの破壊をもたらします。 結果として、ミクログリアの活動を減らすことは、PDの管理に役立つ可能性があります[59]。
ポリダチンは血液脳関門を通過して黒質の運動機能低下を保護し、炎症誘発性メディエーターとミクログリアを抑制することでドーパミン作動性ニューロンと運動機能を維持します[60,61]。 Huangetal。 ポリダチンがNrf2、p-Akt、およびp-グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3（GSK -3）Ser9の増加を引き起こし、ミクログリアBV -2細胞を活性化し、NF-κBと炎症性炎症を抑制したことを示したリポ多糖（LPS）によって誘発されたPDラットの黒質のメディエーター。 ポリダチンはまた、Akt / GSK -3 / Nrf2/NF-κBシグナル伝達経路を調節することにより、ミクログリアの活性化によって引き起こされるドーパミン作動性神経変性を抑制しました[62]。 ミクログリアの活性化後の抗/炎症誘発性サイトカインの不一致に注目する価値があります。 それは、重要なM1（炎症性ミクログリア）とM2（抗炎症性ミクログリア）を含む脳ミクログリア調節の複雑さを明らかにします。
ミクログリアの活性化、特にM1タイプは、NDD中に炎症反応を引き起こす重要なオーケストレーターと見なされてきました。 しかし、炎症性サイトカインの産生/放出は、NDDの不均衡なタンパク質恒常性に密接に関連しているミクログリア応答に関連する共通の特徴として強調されています[63]。 したがって、ミクログリアの活性化を調節することは、NDDと戦う際のポリダチンの有望な戦略である可能性があります。 解糖の障害とATP産生の減少は、ドーパミン作動性ニューロンの機能障害とPDの発症に関与する他の要因です[64]。 張ら。 ポリダチンは、1-メチル-4-フェニル-1、2,3、6-テトラヒドロピリジン（MPTP）を使用したマウスの解糖、グルコース代謝、ATP産生、および運動機能障害を改善する可能性があることを示しました誘発された初期のドーパミン作動性ニューロン変性。 彼らの研究では、ポリダチンは線条体と黒質のドーパミン作動性ニューロンの喪失を防ぎ、それによって神経アポトーシス（Baxと切断されたカスパーゼ-3）を抑制し、マウスの運動機能を改善しました[65]。
電子伝達系の複合体Iの抑制と酸化ストレスの増大は、PDの病因の最初の引き金の1つです[66]。 インビトロ研究では、脂質過酸化の低減、アポトーシスの阻害、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の活性化が、ドーパミン作動性ニューロンに対するポリダチンの主要な神経保護メカニズムとして導入されています[67]。 アーメドらによる研究。 ポリダチン（3 mg / kg、腹腔内）は、脳の黒質線条体領域のドーパミン作動性ニューロンの変性を軽減する神経保護効果を持っていることを示しました。 彼らはまた、ポリダチンがロテノン誘発性PDのラットモデルにおける神経運動行動を改善したことを示した。 したがって、線条体変性に対するポリダチンの保護効果は、彼らの報告[68]に示されています。 同様の報告では、ポリダチンは、線条体におけるMDA、マンガンSOD、グルタチオン、およびチオレドキシンのロテノン誘発性調節不全を有意義に防止しました。 さらに、ポリダチンは黒質のドーパミン作動性ニューロンのロテノン誘発性神経変性を抑制しました[61]。 したがって、バランサーとしてのポリダチンは、酸化ストレスを軽減し、オートファジーメカニズムとミトコンドリア融合を制御することにより、PDの治療戦略となる可能性があります。
TBI後に腹腔内に30mg/ kgのポリダチンを投与されたSprague–Dawleyラットは、損傷した皮質のSODレベルを増加させながら、ROSを減少させ、TBI誘発性MDA発現をブロックしました。 彼らの研究では、ポリダチンはMMPの崩壊を防ぎ、以前のミトコンドリア移行孔がTBIを開くのを防ぎ、TBI後の小胞体ストレス応答を減少させました[69]。 一貫して、ポリダチンは、ブロックされたp-細胞外調節キナーゼ（ERK）リン酸化を含む、小胞体ストレス関連の折りたたまれていないタンパク質の活性化を大幅に低下させ、スプライシングされたXBP -1を低下させ、活性化転写因子6（ATF6）の産生を切断し、グルコース調節タンパク質（GRP78）の発現。 さらに、ポリダチンはp38MAPKシグナル伝達経路とミトコンドリアアポトーシス経路（例、カスパーゼ-3 / 9）を調節し、TBIラットの神経学的スコアと生存期間を改善しました[69]。
別の報告では、ポリダチンは、invitroおよびinvivoでNrf2/HO-1シグナル伝達を通過する酸化ストレスおよびアポトーシスを抑制することによってSCIから保護しました[34]。 ポリダチンはまた、ニューロンの生存能力を高め、酸素-グルコース欠乏/再酸素化によって誘発されるミトコンドリア損傷およびアポトーシスから用量依存的に保護しました。 さらに、ポリダチンは、MMP、細胞内カルシウムレベル、ミトコンドリア透過性遷移孔（mPTP）の開口部、ROS生成、およびアデノシン三リン酸レベルを含む、ニューロンミトコンドリアの活動を調節しました。 メカニズムの観点から、ポリダチンは、酸素-グルコース欠乏/再酸素化処理された脊髄運動ニューロンにおいて、Keap1を抑制し、Nrf2 / HO -1およびNAD（P）Hキノンデヒドロゲナーゼ1（NQO -1）をアップレギュレーションしました。 。 さらに、ポリダチンは、Nrf2阻害剤によって部分的に抑制された、マウスモデルにおける脊髄虚血/再灌流によって誘発されたミトコンドリアおよびニューロンの損傷を逆転させました。 これは、ポリダチンの神経保護効果がNrf2/ARE経路を通過することを表しています[73]。
インビボおよびインビトロ研究の両方におけるニューロン分化へのNrf2の関与もまた、Zhanらによって提供されている。 [74]。 ポリダチンの保護効果におけるNrf2/AREの関与は、他の報告でも示されています[75]。 この行では、フェロトーシスに対するポリダチンの阻害効果が、invitroおよびTBIマウスの両方で示されました。 これらの反応は、遊離Fe2プラスの蓄積を防ぎ、MDAを増加させ、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）を減少させることによって適用されました[76]。 外傷性脊髄損傷（SCI）の最も一般的な原因は、自動車と自動車の衝突、虐待、転倒です[77]。 当然のことながら、疫学試験では、SCIは主に若い男性に存在し、生涯にわたる認知障害を引き起こし、その結果、生活の質が大幅に低下することが発見されました[78]。 SCIは、四肢の麻痺、下肢の感覚の喪失、尿道または義肢などのさまざまな症状を特徴としています。 ますます多くの研究が、損傷した脊髄を横切る炎症性サイトカインの凝集が、SCIの病理学的症状の主なリスクの側面の1つであることを示唆しています[10,11]。
調査結果は、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）、インターロイキン-1（IL -1）、IL -6、および腫瘍壊死因子を含むいくつかの炎症誘発性サイトカインが着実に強化されていることを示しました。圧迫誘発性SCI後[9]。 これらのメカニズムを調節するために、ポリダチンを成体のオスのSprague-Dawleyラットに単回腹腔内投与して注射しました。 この行では、ポリダチンは、invivoで脊髄浮腫と形態学的変化を大幅に減少させました。 また、SCIラットの脊髄組織における一酸化窒素（NO）を減少させました。これは、誘導型一酸化窒素シンターゼ（iNOS）産生のパターンと一致していました。
したがって、LPSはBV2細胞のiNOSのタンパク質およびmRNAレベルを増加させ、ポリダチンはこれらの変化を逆転させました[78]。 その結果、ポリダチンは、LPSによって誘発されるNOの上昇と炎症性ミクログリアへの反応を減少させました。 ポリダチンはまた、単回注射後にIL -6、IL -1、およびTNF-を有意に減少させ、SCI後の脊髄組織における炎症性サイトカインの発生を抑制しました。 さらに、ポリダチンは、BV2ミクログリアにおけるLPS誘導性のNF-κB活性化をブロックし、NLRP3インフラマソームの活性を阻害しました[78]。 このスチルベンは、S100Bを介した好中球細胞外トラップの形成を抑制することにより、TBIによって誘発された急性肺損傷を軽減しました[79]。 ポリダチンはまた、SOD、GPx、CAT、および脳と肝臓の総抗酸化能力のレベルを増加させながら、MDAを有意に減少させました。 さらに、ポリダチンは、IL -6、IL -1、およびTNF-などの血清の炎症性メディエーターを減少させました。 また、肝臓と脳のD-ガラクトース誘導カスパーゼ-3とBcl -2/Bax比の上昇を調節しました[30]。 全体として、Nrf2 / ARE、ERK / MAPK、および相互接続されたアポトーシス/炎症経路の調節におけるポリダチンの重要な役割は、脳/SCI損傷の調節への道を開く可能性があります。
3.4。 脳卒中に対するポリダチン：NDDへの併存疾患として
脳卒中は最も重篤な脳血管障害の1つであり、患者の生活の質に影響を及ぼします[80]。 ポリダチンのさらなる証拠とメカニズムは、脳虚血から保護します。 2つの異なる証拠の断片が言及されています。すなわち、ポリダチンで治療された後の中大脳動脈閉塞のラットにおける神経学的欠損スコアの抑制と脳梗塞量の制限です。 ポリダチンのこれら2つの効果にはいくつかのメカニズムが提供されています[81]。 虚血性脳卒中は神経炎症とROSを増加させます。 Shahetal。 慢性中大脳動脈閉塞（MCAO）のラットモデルにおける虚血性脳損傷に対するポリダチンの神経保護活性を調査した。 彼らの結果は、ポリダチンがp38MAPKとc-Jun N末端キナーゼの活性化を制限し、それによって神経炎症とROSを抑制することにより、梗塞体積を最小限に抑え、神経行動障害を軽減することを示しました。
彼らはまた、ポリダチンが内因性抗酸化物質Nrf2、HO -1、およびチオレドキシン経路をアップレギュレートし、皮質組織の炎症とROSを減少させることを示しました[82]。 前述のように、炎症と酸化ストレスは、脳虚血性病因の2つの主要な要因です。 この行では、NF-κBの活性化が炎症に重要な役割を果たしています。 さらに、低レベルの神経膠腫関連癌遺伝子Patched -1（Ptch1）、holog1（Gli1）、およびSOD1は、酸化ストレスを引き起こします。 Jietal。 ポリダチンが恒久的なMCAOでラットの脳を保護できることを実証しました。 このような効果は、NF-κBの低下による炎症の調節と、Ptch1、Gli1、SOD1の発現の増加による酸化ストレスの減弱、および血液脳関門の透過性の改善によって発揮されました[83]。
さらに、脳出血のラットの神経機能およびNrf2経路に対するポリダチンの神経保護効果が確認されました。 彼らの研究は、ポリダチンがNrf2 / ARE経路と下流の遺伝子産生を制御することにより、ラットの神経機能を強化し、酸化ストレスを減少させることを示しました[84]。 ミトコンドリアの機能障害とアポトーシスは、虚血性脳卒中のプロセスに関与しています。 Gao et al。の研究では、ポリダチンの神経保護効果が評価されました。 彼らの結果は、ラットMCAOモデルにおける虚血/再灌流傷害によるポリダチンの抗アポトーシス効果とミトコンドリア機能障害の改善を示しました。 Bcl -2の増加と、シトクロムc、Bax、およびカスパーゼ-3 / 9の減少は、中心的に関連する保護メカニズムです[37]。
ラットMCAOモデルにおける虚血/再灌流誘発性脳血管疾患の発症における細胞接着分子（CAM）の役割を考慮して、Chengetal。 ポリダチンは、対照群と比較してCAMのレベルを低下させ、E-セレクチン、L-セレクチン、インテグリン、ICAM -1、および血管細胞接着の関与を低下させることにより、脳梗塞の量を減らすことができることを発見しました分子-1（VCAM -1）[85]。 転移関連肺腺癌転写物1（MALAT1）は、虚血性イベント後の血液脳関門を保護する役割を持つ非コードRNAです。 Ruan et al。の研究では、ポリダチンがMALAT1の発現をアップレギュレーションする可能性があることが実証されています。 ポリダチンはMALAT1/CREB / PGC -1 / PPARカスケードを開始し、最終的には脳血管内皮と血液脳関門の完全性を虚血から保護しました[81]。 さらに、Chenetal。 高用量のポリダチンが、p53とNotch1の発現を調節することにより、MCAOを有するラットモデルの脳組織における虚血性イベント後の浮腫、炎症、およびアポトーシスを減少させる可能性があることを発見しました。 このようなモデルでは、神経機能と行動のスコアも改善されました[86]。 インビトロ研究中に、ポリダチンの保護効果は、ニューログロビン（Ngb）促進活性およびmRNA発現の調節に影響を与えることにも示されています[87]。
ポリダチンはまた、CREB、HIF -1、p56、および初期成長応答タンパク質1（Egr1）の減衰を介してNgbの遺伝子発現を調節する可能性があります。 さらに、NOのポリダチン関連の減少もNgbのアップレギュレーションに関連していた[88,89]。 別の見方をすれば、ポリダチンは興奮性アミノ酸を抑制することにより、脳出血ラットの脳浮腫を有意義に抑制しました[90]。 脳卒中を超えて、ポリダチンは他のいくつかの神経保護効果を示しました。 たとえば、Guan et al。の研究では、ポリダチンは、アミグダラのTNF-およびIL -1を含む炎症誘発性サイトカインを減少させることにより、慢性疼痛マウスモデルで抗不安作用を示し、神経炎症を抑制した可能性があります[91]。
Nrf2 / HO -1 / ARE、Bax /カスパーゼ、Egr1 / Ngb、CREB、PGC -1など、さまざまなメカニズムが脳卒中や不安と戦うためにポリダチンによって採用されています。 さらに、抗酸化活性、ミトコンドリアの健康の改善、フリーラジカル捕捉、抗アポトーシス/抗炎症活性、BDNF / Shh / Ngb経路のアップレギュレーション、およびCAMのダウンレギュレーションは、ポリダチンの他の保護メカニズムです[19 、92]。 AD、PD、TBI / SCI、および脳卒中に対するポリダチンの神経薬理学的特性の全セットを表1に示します。全体として、いくつかのメカニズムとさまざまな調節不全経路の調節を採用することにより、ポリダチンはPD、ADに対する有望な神経保護植物化学物質となります。 、TBI / SCI、および脳卒中（図2）。
4.ポリダチン新規デリバリーシステム：ナノ製剤、および標的化
治療ナノメディシンは、生体適合性、低毒性のナノ材料およびナノ粒子を使用して、薬物の薬物動態、投与速度、およびバイオアベイラビリティを制御するナノテクノロジーの薬用使用です[96]。 さらに、ポリダチンは、脳損傷、腎臓の問題、心不全を防ぎ、ブドウ糖と脂質の代謝を改善する可能性があります[97,98]。 ただし、ポリダチンの治療活性は、水溶性が弱いこと、アルカリ性水溶液中での化学的不均衡、および実質的なファーストパス代謝のために制約されます。 これらの制限に対処するために、リサイクル可能なナノ構造は、ドラッグデリバリーと体からの除去の成功の可能性のために幅広い注目を集めています[11]。
このように、胃挿管によって約1か月間毎日投与されたキトサンをロードしたナノ粒子は、オスのWistarアルビノラットにおけるポリダチンの効果を改善しました[99]。 糖尿病（DM）では、フリーラジカル生成とミトコンドリア活性の制御、および炎症と酸化ストレスの調節からなるさまざまな治療メカニズムのために、ポリダチンが使用されました[97,98]。 ポリダチンの抗高血糖および抗酸化作用は、治療された糖尿病ラットのヘモグロビンA1Cの実質的な減少をもたらし、治療は、インスリンレベルおよび介入の改善に続発する可能性のある肝グリコーゲンレベルの有意な増加をもたらしました[98]。 水溶性が低いことは別として、ポリダチンの有効性と安全性のリスクの低下は、臨床試験で使用する前に対処する必要があります。
このように、微小環境に敏感なナノ粒子は、親油性物質のバイオアベイラビリティを高める上でかなりの見込みを示しています[100]。 ポリダチン負荷ミセル（PD-MC）を与えられたマウスの肝硬変の枯渇は、ヒドロキシプロリンと、コラーゲンタイプ1（Col1）、メタロプロテイナーゼ1の組織阻害剤（TIMP -1）、トランスフォーミング増殖などの線維性パラメーターを測定することによって検証されました。因子ベータ（TGF-）、およびPD-MCは、肝細胞のアポトーシス細胞死を阻害するだけでなく、抗炎症特性も示しました。 PD-MCの抗炎症作用は、ROSおよびTLR4 /NF-Bp65シグナル伝達経路を抑制するその能力に関連していました。 PD-MCで治療されたマウスは、4-ヒドロキシノネナール（4- HNE）のレベルが低いため、肝臓の酸化ストレスが大幅に減少しました[101]。
ポリダチンは心臓系に明らかな影響を及ぼし、抗凝固剤、抗炎症剤、抗アテローム性動脈硬化症、抗高コレステロール血症、および抗虚血剤として作用します。 血小板の蓄積を減らし、微小循環を増やし、内皮と神経系を強化し、ショックを管理することがわかっている咳と喘息を和らげます[21]。 しかし、経口バイオアベイラビリティの制限（半減期8〜14分）とポリダチンの溶解度の低さ（25°Cの水中での最高溶解度は30 g / mLと推定）により、投与が制限されています[21,102]。 したがって、リポソームは、水溶性および脂溶性の薬物に良好な薬物濃度を提供しながら、増加した可溶化および安定化を示した。 ポリダチンをロードしたリポソーム（10 mg / kg）システムは、Sprague-Dawleyラットでバランスが取れていました。 ポリダチンをロードしたリポソームシステムの長期的な特性は、消化器系におけるポリダチンの吸光度を改善することができますが、ポリダチンをロードしたリポソームでの治療後の臓器の組織病理学的変化はありません[102]。
癌では、外科手術、化学療法、放射性崩壊、免疫療法、ホルモン療法などの従来の治療オプションは、癌の進行を制御するには不十分です[103]。 このように、ポリダチンは、抗増殖、抗酸化、抗炎症、免疫調節などのさまざまな特性を備えています。 ポリダチンや他の新しい治療法の抗癌効果を改善するために、ナノ粒子の生成が大きな注目を集めています[104]。 したがって、シリアのハムスターにポリダチンをロードしたポリ（乳酸-コ-グリコール酸）[PLGA]ナノ粒子（ポリダチン-PLGA-NPS）を経口投与すると、脂質過酸化副産物の量が少なくなりました。 ポリダチン-PLGA-NP療法は、腫瘍の組織学的症状を極度から軽度に減少させ、扁平上皮癌の発生を阻止しました。 さらに、ポリダチン-PLGA-NPの投与により、腫瘍の体積と発生が大幅に減少しました。 ポリダチン-PLGA-NPは、SOD、CAT、GPxなどの酵素的抗酸化速度を大幅に増加させ、シトクロム（Cyt）p450、Cyt b5、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、およびグルタチオンレダクターゼ活性の速度を低下させます。フェーズIおよびIIの代謝酵素の中で。 ポリダチン-PLGA-NPS処理は、せん断カスパーゼ-3の過剰発現を介してアポトーシスを引き起こし、ジメチルベンジルアントラセンによって誘発される変異型p53とサイクリン-D1の産生を用量依存的に防止しました[105]。
別の障害として、過敏性腸症候群は現在、関連する中枢経路と末梢経路の両方を含む脳腸軸の機能障害に起因すると考えられており、特にカンナビノイド受容体が関与し、ほとんどの細胞の活動に影響を及ぼします。 これらの調節不全のメカニズムを調節するために、過敏性腸症候群の157人の患者でパルミトイルエタノールアミド/ポリダチンの共微視化された形態の効果が調べられました[106]。 全体として、ポリダチンの高い有効性とより適切な薬物動態特性に加えて、この二次代謝産物に新しい送達システムを使用すると、溶解性/バイオアベイラビリティを高め、安全性のリスクを減らすことにより、関連する有効性を高め、植物化学物質の残りの制限の一部を減らすことができます。 図3は、ポリダチンの新しいデリバリーシステムを示しています。
5。結論
ポリダチンは、ハーブ源から抽出されたマルチターゲットスチルベノイド二次代謝産物です。 ポリダチンはレスベラトロールのグリコシル化された形態であるため、心臓保護、肝保護、および神経保護の要因を含む、いくつかの生物学的活性および健康上の利点がポリダチンの投与に関連しています。 普及している研究は、Nrf2 / Keap1 / ARE、PI3K / Akt、ERK / MAPK、TLR/NF-κB/TNF- / IL、およびBax / Bcl -2 /を含むいくつかのメカニズムを採用することにより、ポリダチンの神経保護の可能性に焦点を当てています。カスパーゼ（図4）。 このラインでは、ポリダチンは、AD、PD、脳卒中、CNS損傷、およびその他の神経保護反応との闘いに向けて、炎症性、アポトーシス性、および酸化性メディエーターを決定的に調節します。
他方、バイオアベイラビリティの低さ、溶解性/選択性の低さ、血漿濃度の低さ、代謝の速さ、化学的分解など、ポリダチンの薬物動態上の欠点により、関連する治療用途が制限されます。 それは、腫瘍細胞の老化を調節する際の制限を減らすための新しいドラッグデリバリーシステムの重要性を明らかにしています。 また、新しいデリバリーシステムを提供することで、ポリダチンが血液脳関門を通過し、副作用が少なくなりながら、CNSで長期的な治療濃度の薬物を開発するのに役立つ可能性があることも注目に値します[107–109]。 本研究では、NDDの複数の調節不全経路に取り組むための炎症/アポトーシス/酸化経路の減衰を通じて、ポリダチンの薬理学的標的、分子メカニズム、および治療の可能性が強調されています。 ナノ製剤や標的療法を含む、ポリダチンの新しい送達システムを提供する必要性も考慮されています。 ポリダチンの正確な神経保護メカニズムを解明するためには、さらに前臨床試験が必要であり、その後、十分に管理された臨床試験が行われます。
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