アルファ粒子、プロトン、または炭素イオン放射線による腫瘍消滅による抗腫瘍免疫の増強、および免疫アジュバントまたは免疫抑制細胞の阻害剤およびチェックポイント分子との組み合わせによるその強化 パート 2
Jun 20, 2023
3.3. 粒子および光子放射線と低酸素症
光子放射線の生物学的影響は酸素の存在に大きく依存しており、これは抗腫瘍免疫応答の刺激にも影響を与える可能性があります。 低線形エネルギー伝達 (LET) 放射線が損傷を引き起こす主なメカニズムは、ラジカル酸素種の形成によるものです [25]。 放射線療法が失敗する主な理由の 1 つは腫瘍の低酸素症です [26]。
抗腫瘍免疫応答と免疫は密接に関係しています。 免疫は外来病原体の侵入に抵抗する体の能力を指しますが、抗腫瘍免疫応答はがん細胞に応答する体の能力を指します。 免疫力の強さは、がん細胞に対する身体の殺傷効果を直接決定します。 免疫機能が強化された身体は、がん細胞の増殖と転移をより効果的に抑制できます。
免疫応答において、T 細胞と B 細胞は非常に重要な免疫細胞です。 T細胞のCD8プラスT細胞はがん細胞を直接殺すことができる細胞で、腫瘍抗原を認識して結合することでがん細胞を認識して殺すことができます。 B 細胞は、体ががん細胞をよりよく認識し、免疫反応を強化するのに役立つ抗体を産生できます。
したがって、免疫力を向上させると、がん細胞に対する体の抵抗力が高まり、がん細胞の発生と広がりが減少します。 同時に、免疫力を向上させることで、他の病原体に対する体の抵抗力も強化され、体の健康を確保することができます。 したがって、免疫力を向上させ、抗腫瘍免疫反応を促進することは、腫瘍を予防および治療するための重要な手段の 1 つです。 免疫力を向上させる必要があることがわかります。 シスタンシュは免疫力を大幅に向上させることができます。 肉に含まれる多糖類は、人間の免疫系の免疫反応を調節し、免疫細胞のストレス能力を改善し、免疫細胞の殺菌効果を高めることができます。
放射線生物学における酸素増強比 (OER) または酸素増強効果とは、酸素の存在による電離放射線の治療効果または有害な効果の増強を指します。 OER は伝統的に、同じ生物学的影響に対する酸素欠乏時の放射線量と酸素欠乏時の放射線量の比として定義されています。 最大 OER は主に放射線の電離密度または LET に依存します。 LET が高く、相対生物学的有効性 (RBE) が高い放射線は、哺乳動物の細胞組織における酸素への依存度が低くなります。 アルファ粒子などの高 LET 放射線の OER 値はほぼ 1 であることが示されており、これは酸素が放射線に対する細胞の感受性にほとんど影響を及ぼさないことを示しています。
研究により、重イオンは Bcl-2 の過剰発現、p53 変異、腫瘍内低酸素症によって引き起こされる腫瘍の放射線耐性を克服し、抗血管新生および抗転移能を有することが示されています。 [27]。 光子照射後、分析したすべての線量において、正常酸素状態の細胞の生存率と生存率は、低酸素状態の細胞の生存率と生存率よりも著しく低かった。 対照的に、アルファエミッター Bi-213 抗 EGFR-MAb によって誘導される細胞死は、細胞の酸素化とは無関係であることが判明しました [28]。 さらに、研究により、高LET粒子エミッターRa-223は、オージェ電子/ -または低LETベータエミッターRe-188 [ 29]。
炭素イオンは、直接的な DNA 損傷メカニズムを採用しているため、細胞周期や酸素化にも比較的依存せず、低酸素性疾患や放射線耐性疾患の治療に使用できます [30]。 正常酸素条件下と低酸素条件下での光子、陽子、および炭素イオンの放射線効果の直接比較が、Huang と共同研究者によって行われました。 4 つのヒト腫瘍細胞株に 4 グレイ (物理線量) を照射したところ、すべての種類の放射線が正常酸素下での腫瘍細胞のコロニー形成を有意に阻害できました。 しかし、光子線と陽子線の有効性は低酸素下では損なわれました。 炭素イオン放射線は依然としてコロニー形成を阻害する可能性がある[31]。
高LET損傷は酸素レベルに対する感受性が低いというのが一般的な主張であるが、DNA修復欠損細胞は、野生型対照よりも低酸素条件下での高LET放射線に対する感受性が高いことが報告されている。 調査結果は、低酸素条件下での高LET放射線誘発損傷の修復には、HR修復経路だけでなくポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)も必要であることを示唆している。 この研究は、腫瘍の低酸素領域を標的とする場合、DNA 修復阻害が炭素イオン放射線療法の有効性を高めるための潜在的な戦略である可能性があることを示唆しています [32]。
上述の研究とは対照的に、酸素はさまざまな放射線の性質による放射線誘発性のDNA損傷に直接的な影響を及ぼさず、低酸素はRa-223、Re-188によって誘発されるDNA損傷を制限しないと主張されています。 、またはTc-99m。 線量依存性の放射線の影響は、アルファ線放射体と、高エネルギーおよび低エネルギー電子放射体の両方で同等でした[33]。
4. 抗腫瘍免疫は放射線療法による腫瘍の除去によって引き起こされる可能性がある
RT は、複数のがんの臨床管理において治癒または緩和を目的として広く使用されています。 主に腫瘍細胞を直接殺すことを目的としていますが、放射線が腫瘍を免疫刺激環境に変化させる可能性があることを示唆する証拠が増えています。 初期の報告では、他の腫瘍病変への光子照射後の非照射病変の除去が記載されています。 この現象は「アブスコパル効果」[4,5]と呼ばれ、後にこの効果は抗腫瘍免疫の誘導に起因すると考えられました[34]。 放射線照射単独によるアブスコパル効果は、診療所では依然としてまれな現象であり、放射線の免疫原性効果と免疫抑制効果のバランスが関係しています。 臨床的には、抗腫瘍免疫を促進するために放射線治療を最適化できれば、局所的ながん制御を達成し、微小転移の増殖と闘う可能性が高まる可能性があります。
かなりの数の報告がこの問題に取り組んでおり、実験データは、光子放射線によって引き起こされる組織損傷が、自然免疫系と適応免疫系を動員する一般的な「危険」信号の生成を引き起こすことを示している可能性があります。 危険な微小環境は、DC を介した抗原特異的な免疫応答を引き起こします [35-37]。 いくつかの総説論文では、腫瘍関連抗原、抗原提示細胞、エフェクター機構、腫瘍微小環境などの腫瘍免疫に対する RT の影響に関する情報を収集しました [38,39]。 放射線と免疫反応の相互作用は複雑であり、それらを最適化するには、放射線療法に対する免疫反応を患者レベルで評価し、免疫療法と放射線療法の相互作用を予測するアプローチを見つける必要があります。 これにより、免疫療法との併用により適した放射線療法の開発が可能になる可能性がある[40]。
放射線と免疫反応の間の相互関係は、両方の方向に作用する可能性があります。 前臨床研究および臨床研究に関する興味深い文献調査において、Vanneste らは、局所腫瘍に対する免疫療法の放射線増強因子の影響を、他の伝統的な放射線増感剤と比較して分析しました。 彼らの結果は、同じ RT 線量の場合、前臨床設定で免疫療法と RT を組み合わせることにより、より高い局所制御が達成されたことを示唆しています。 したがって、彼らは、毒性を悪化させることなく臨床現場での局所腫瘍制御を改善するために、RTと免疫療法を併用することを提案している[41]。
5. 腫瘍のPRTによる抗腫瘍免疫の活性化
粒子放射線を使用したがんの治療には、いくつかの重要な疑問が生じます。
1. アルファ粒子、陽子、および重イオンを介した腫瘍の破壊は、抗腫瘍免疫を引き起こすことができますか?
2. この点では、粒子ベースの放射線は光子放射線よりも効率的ですか?
3. 放射線誘発性の抗腫瘍免疫は、免疫応答を操作することによってさらに強化できますか?
これらの疑問に答えるために、粒子放射線を使用し、抗腫瘍免疫を測定する研究が行われました。 実験系における抗腫瘍免疫は、原発腫瘍破壊後の腫瘍細胞攻撃に対する耐性の誘導と、腫瘍細胞を特異的に殺すことができるリンパ球の出現によって生体内で最もよく判定できます。 in vitro では、免疫機能に対する放射線依存の影響は、腫瘍細胞における免疫関連の変化の発現を通じて観察できます。 人間の場合、放射線依存性の免疫活性化の最終的な兆候はアブスコパル効果です。
アルファ粒子媒介腫瘍破壊後の抗腫瘍免疫の強化は、異なる放射線源を用いたいくつかの研究で報告されています。
腫瘍内アルファ粒子治療後の免疫応答依存性の抗腫瘍活性の分析により、Ra-224- ベースの放射線療法である DaRT が、特異的な刺激を与えることにより、複製状態に関係なく、局所および遠隔の悪性細胞を除去する技術を提供することが明らかになりました。破壊された腫瘍からの腫瘍抗原の供給による抗腫瘍免疫[42]。
一連の実験では、弱い免疫原性の DA3 腺癌または高度に免疫原性の CT26 結腸癌を有するマウスを Ra224- 搭載ワイヤー (DaRT シード) で治療しました。 どちらの腫瘍タイプでも、アルファ線治療を受けたマウスでは腫瘍の増殖が大幅に遅延し、マウスは腫瘍攻撃に対する耐性を獲得しました。 高転移性DA3モデルでは、この治療により肺転移の有病率が対照マウスの93パーセントからDaRTグループの56パーセントに減少した[43]。
アルファ粒子治療は免疫反応の可能性を高め、アブスコパル効果を引き起こす可能性があります。 Ra{0} を腫瘍内に充填したシードで治療した皮膚 SCC 患者では、28 日後に病変の縮小が明らかとなり、76 日後に治療病変の完全な寛解が観察されました。 他の 2 つの未治療の遠隔病変も消失しましたが、これは免疫介在性反応に関連している可能性があります。 治療から 1 年後、治療された病変の完全な寛解と、未治療の離れた病変の自然退縮が観察されました [23]。
マウス腺癌 MC-38 のビスマス -213 照射を使用すると、腫瘍特異的 T 細胞によって媒介される防御抗腫瘍応答が誘導されることが示されました。 したがって、放射線照射は適応免疫を刺激し、効率的な抗腫瘍防御を誘発することができるため、免疫原性細胞死誘導物質となる[44]。 アルファ線による腫瘍の消滅と免疫刺激の別の実証が、Urbanskaらによって報告された[45]。 黒色腫（B16黒色腫）上で発現するメラノコルチン-1受容体を標的とするように設計されたナノ粒子には、アルファ粒子放出体であるアクチニウム-225が充填されています。 B16- 黒色腫担持マウスを治療すると、ナイーブおよび活性化 CD8 T 細胞、Th1 および制御性 T 細胞、未熟樹状細胞、単球、MΦ および M1 マクロファージ、および活性化ナチュラルキラー細胞の割合が変化しました。腫瘍微小環境。 この治療は炎症性サイトカインゲノムと適応免疫経路も上方制御した[45]。
陽子線および炭素イオン放射線も、腫瘍の治療後に免疫反応を刺激することが報告されています。 これらの研究のほとんどは、in vivo での特異的抗腫瘍免疫の直接刺激ではなく、in vitro での腫瘍細胞上の免疫応答関連成分の増加について報告しています。
標的細胞のT細胞認識に重要な役割を果たすHLA、ICAM-1-、カルレティキュリン、およびMHCクラス1-関連TAAの発現を陽子線照射後に分析した。 前立腺がん、乳がん、肺がん、脊索腫がん細胞に陽子線を照射すると、これらの免疫原性調節要素の発現が上方制御されました。 さらに、これらの分子の上方制御の程度は、光子放射線への同等の曝露後に観察されたものと同様でした[46]。 同様の研究で、研究者らは、陽子線および炭素イオンによる照射後の複数のヒト癌細胞株におけるカルレティキュリン（ecto-CRT）の発現を光子線照射と比較した。 カルレティキュリンは、免疫細胞死 (ICD) の重要な指標です。
3 種類の放射線はすべて、陽子線と光子線の効果が同等であり、外部 CRT 被ばくを増加させましたが、炭素イオンは光子と陽子と比較して異なる効果を明らかにしました [47]。 Durante と Formenti [48] は、免疫療法と組み合わせて使用すると、粒子線照射が X 線よりも効果的になる可能性があると主張しています。 陽子線と重イオンには X 線と比較して物理的な利点があり、効果的な免疫応答に必要な血液リンパ球への損傷を軽減します。
放射線と免疫反応の構成要素とその腫瘍発生に対する影響の間の複雑な相互関係の別の例は、Beheshti らによる興味深い研究で明らかにされました [49]。 彼らは、ネズミルイス肺癌（LLC）由来の腫瘍が、老齢（736日）のC57BL/6マウスと比較して、同系の青年（68日）でより早く発症することを発見した。 これらの違いは全身陽子線照射によってさらに強調され、老齢マウスで増殖した腫瘍の抑制が増加しました。 ネットワーク解析を通じて、2つの重要なサイトカイン、TGFb1およびTGFb2が、陽子線照射を受けていない老齢マウスと比較して、陽子線照射を受けた老齢マウスで観察される腫瘍の進行の遅さに寄与していることが明らかになった[49]。
臨床試験において、Brennemanら[50]は、陽子線照射で治療した手術不能な転移性後腹膜肉腫(RPS)におけるアブスコパル効果に関するデータを発表した。 手術不能で転移性の未分類の円形細胞型 RPS 患者は、原発腫瘍のみに対する緩和的陽子線治療で治療されました。 放射線療法の完了後、患者はすべての非照射転移の完全な退縮と、追加の治療なしで原発巣のほぼ完全な反応を示しました。
6. 免疫操作による粒子線媒介抗腫瘍免疫の増強
がんの除去と腫瘍回避機構の防止を最大限に高めるために、免疫応答を増強できる粒子線と免疫調節剤の組み合わせが前臨床および臨床設定でテストされました。
これらの研究には次の使用が含まれます。
1. 免疫応答コンポーネントを刺激する薬剤。 これらには、微生物または化学の免疫アジュバント、腫瘍ワクチン、サイトカインが含まれます。 このような免疫刺激物質は、樹状細胞および/または T リンパ球の活性を促進することができます。
2. 抗腫瘍免疫応答を抑制する細胞および分子を阻害する薬剤。 これらには、骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC) や制御性 T 細胞 (Treg) などの免疫サプレッサー細胞の機能を阻害したり枯渇させたりする薬剤、または免疫学的チェックポイント分子 (CTLA-4、PD{ {4}}、および PD L1)。
3. 抗腫瘍 T リンパ球または抗体の養子移入。
6.1. 免疫応答コンポーネントを刺激する薬剤
6.1.1. 免疫アジュバント
Toll 様受容体ファミリーは主に免疫細胞で発現し、病原体関連の分子パターンを感知して自然免疫応答を開始します。 Toll 様受容体 (TLR) アゴニスト (リガンド) は、抗がん免疫療法の免疫学的アジュバントとして治療上の有望性を示しています。 Toll 様受容体のライゲーションにより、腫瘍関連抗原に対する強力な免疫応答が誘導されます。 現在、13 種類の異なる TLR が哺乳動物で発現していることが知られており (ヒトでは 10 種類)、TLR ファミリーのタンパク質は魚や植物など進化的に遠い生物で同定されています。
TLR アゴニストは、がんを治癒する可能性が最も高い免疫療法薬の国立がん研究所のリストに含まれています。 現在までに、3 種類の TLR アゴニストががん患者への使用として米国の規制当局によって承認されています。 さらに、これまで実験的に使用されてきたTLRリガンドが臨床的に有用な免疫刺激効果を媒介する可能性については、過去数年間にわたって広範囲に研究されてきた。 癌治療のためのTLRアゴニストの開発における最近の前臨床および臨床の進歩の概要が発表された[51]。 癌におけるTLR刺激の影響、異なる種類の腫瘍におけるさまざまなTLRの発現、抗癌免疫と腫瘍拒絶におけるTLRの役割も、最近の総説で議論されている[52]。
癌の治療に承認されているTLRアゴニストの1つがイミキモド（TLR7アゴニスト）（もともとS-26308またはR-837として知られていた低分子量の非ヌクレオシドイミダゾキノリン）です。 他のイミダゾキノリン（例、S-27609）と同様に、イミキモドは、IFN、TNF、インターロイキン（IL）-1およびIL{{6を含む免疫刺激性サイトカインの強力な誘導物質として生体内で作用することが判明しました。 }} し、安定した抗腫瘍効果を発揮します。
非メチル化 CpG 含有オリゴデオキシヌクレオチドは、強力な TLR アゴニスト (TLR9) であり、抗腫瘍免疫および樹状細胞機能の活性化因子です。 CpG は多くの研究でほぼすべての廃止法と組み合わせて使用され、廃止による腫瘍の破壊によって引き起こされる抗腫瘍免疫応答を大幅に高めることが判明しました [6]。 TLR のライゲーションと免疫活性化を結び付ける細胞内シグナル伝達経路、および TLR が標的をどこでどのように認識するかについては、次の論文で取り上げられています [53]。
TLR3 は、dsRNA またはその合成リガンドであるポリイノシン酸: ポリシチジル酸 [ポリ (I:C)] を認識し、主にウイルス感染に対する防御を担っています。 TLR3 アゴニストのポリ (I:C) は、TLR-3、MDA5、および RIG-I に対するアゴニスト活性の結果として強力な免疫アジュバントです。 ポリ (I:C) は、病原体感染を模倣し、免疫系の活性化を促進して抗がん療法を促進するために開発されました。 TLR は最初に免疫系細胞で同定されましたが、最近の研究では腫瘍細胞でも発現できることが示されています。
前臨床および臨床研究では、ポリ (I:C) およびその誘導体ポリ ICLC ががんワクチンアジュバントとして使用され、抗腫瘍免疫応答を増強し、動物腫瘍モデルおよび患者における腫瘍の除去に寄与することが判明しました [54]。 修飾型 TLR3 アゴニスト (Ampligen®、Hiltonol®、ポリ ICLC) は、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、がん治療の臨床研究ですでに使用されています。 TLR30 アゴニストはアポトーシスを誘導し、同時に免疫系を活性化することができるため、TLR3 リガンドは癌治療における魅力的な治療選択肢となっています [55,56]。
ポリエチレンイミン (BO-112) と複合体を形成したポリ (I:C) が腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こすことが報告されています。 マウス皮下腫瘍の BO-112 による腫瘍内治療は、-1 型インターフェロンおよびガンマインターフェロンに依存する顕著な局所疾患制御をもたらし [57]、期待できる効果を持つチェックポイント阻害剤と組み合わせて癌患者に投与されました。 58]
6.1.2. 免疫抑制細胞を阻害する薬剤: MDSC および/または Treg
抑制的な表現型を持つ宿主免疫細胞は、転移性癌の免疫療法を成功させる上で大きな障害となります。 サプレッサー細胞のうち、Treg と MDSC は進行した悪性腫瘍を有する宿主で著しく増加します。
Treg は、ほとんどのがんにおいて、病気の進行に中心的な役割を果たしています。 したがって、Treg によって媒介される抑制メカニズムは、抗腫瘍応答の誘導または増強に依存する現在の治療法の失敗に大きく寄与していると考えられています。 抗CD25、抗FoxP3、またはシクロホスファミドによるTregの枯渇は、抗腫瘍免疫を高めるのに役立つ可能性がある[59]。 MDSC は、多くの種類の癌で増加する未熟骨髄細胞の不均一な集団です。 MDSC は、アルギナーゼ-1 などのメカニズムや、活性酸素種 (ROS)、一酸化窒素 (NO)、サイトカインなどの免疫抑制因子の放出などのメカニズムを介して、宿主免疫系の抑制において中心的な役割を果たします。 ケモカイン受容体の遮断、MDSCのマクロファージへの分化、およびMDSC機能の遮断によるMDSC動員の遮断は、効果的な抗腫瘍免疫療法に不可欠であることが判明した[60]。
6.1.3. 免疫抑制経路の阻害剤: チェックポイント遮断
近年、免疫チェックポイント（CTLA-4/CD80/CD86およびPD-1/PD L1）に対するモノクローナル抗体の治療効果が報告され、がん免疫療法が勢いを増しました。 追跡調査として、チェックポイント阻害剤とさまざまな廃止療法を組み合わせた場合の有益な抗腫瘍効果が検討されました。 2019年、FDAは転移性または切除不能な再発頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）患者の第一選択治療としてPD-1阻害を承認し、すべてのHNSCC患者に対してペムブロリズマブとプラチナおよびフルオロウラシルの併用を承認した。腫瘍がPD-L1を発現するHNSCC患者に対する単剤としてのペムブロリズマブ。 これらの承認は、2006 年以来、これらの患者に対する最初の新しい治療法であり、この疾患に対する最初の免疫療法の承認でもありました [61]。 PD1/PD-L1 の阻害剤には、ペプチド、低分子化合物、抗体などがあります。 PD-1 または PD-L1 を標的とするいくつかの承認済み抗体は特許を取得しており、臨床現場でさまざまな種類の癌に対して優れた治療効果を示しています。 現在の抗体療法は開発のボトルネックに直面しているが、一部の企業はより良い診断の可能性を持つ患者を選択するためにPD-L1コンパニオン検査の開発を試みている[62]。
免疫チェックポイント阻害剤（ICI）療法の反応率が低いことを考慮して、研究者らは広範な研究を行い、ICI療法がゲノミクス、免疫チェックポイント発現、微小環境のいくつかの特性、および腸内マイクロバイオームに関連する予測バイオマーカーの組み合わせによって影響を受けることを実証した[63]。 ]。
6.2. 免疫賦活剤と組み合わせた粒子放射線療法は、原発巣および転移のより高いレベルの腫瘍制御を達成できる
アルファ線ベースの DaRT による腫瘍破壊後の特異的抗腫瘍免疫の活性化を考慮して、免疫応答を操作することでこの効果を強制することがどのように実現可能かを調べるために一連の実験が行われました。 腫瘍内アルファ線照射とTLRアゴニストであるCpGを組み合わせると、免疫原性の弱いDA3腺癌を有するマウスにおいて原発腫瘍の制御が改善され、肺転移が除去される[42]。
後続の研究では、Ra-224-を搭載したシードによる腫瘍の消滅によって引き起こされる抗腫瘍効果の効力を強化する取り組みが、次の2つのアプローチで実施されました: (1) 制御性T細胞などの免疫抑制細胞の中和（Treg）および骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）、および（2）免疫アジュバントによる免疫応答の増強。 Ra-224-をロードした種子をDA3乳腺癌腫瘍に挿入し、マウスをMDSC阻害剤（シルデナフィル）、Treg阻害剤（低用量のシクロホスファミド）、またはTLR-9アゴニストでも治療した。 CpG、またはこれらの免疫調節剤の組み合わせ。 4 つの治療法すべてを組み合わせると、原発腫瘍が完全に拒絶され、肺転移が除去されました。 DaRT および Treg または MDSC 阻害剤 (CpG なし) による治療も、対応する対照と比較して、腫瘍サイズの大幅な縮小、肺転移負担の軽減、生存期間の延長をもたらしました [64]。
同様のアプローチは、DaRT によって誘導される抗腫瘍免疫応答を高めるための免疫調節戦略を結腸癌 CT26 マウス モデルで調査する研究でも採用されました。 DaRT を TLR9 アゴニスト CpG、TLR3 アゴニスト、ポリ I:C、または TLR1/2 アゴニスト XS15 と組み合わせて使用すると、DaRT 単独と比較して腫瘍増殖が遅延し、腫瘍拒絶率が増加しました。 CpGまたはXS15によるアルファ線照射により、マウスのそれぞれ41パーセントと20パーセントが治癒した。 DaRT を CpG、Treg 阻害剤のシクロホスファミド、MDSC 阻害剤のシルデナフィルと組み合わせて適用した場合、動物の治癒率は 41 パーセントから 51 パーセントに増加しました。 治癒したマウスはCT26細胞の攻撃を拒否したが、DA3（乳がん）細胞は拒否し、受動的転移実験により、治癒したマウスは特異的な抗CT26リンパ球を保有していることが示された。 [65]。 上記の研究は、追加の腫瘍細胞モデルと免疫刺激物質に拡張されました。 トリプルネガティブ乳がん (4T1)、膵臓がん (Panc02)、および扁平上皮がん (SQ2) 由来の腫瘍を、Ra-224- をロードした DaRT シードおよび免疫刺激に曝露しました。 ポリ (I:C)-ポリエチレンイミン (ポリ (I:C)-PEI) の腫瘍内送達を使用して RIG-1- 様受容体 (RLR) を活性化し、PEI を含まないポリ (I:C) を使用して活性化しました。 TLR。 DaRT が投与される前のポリ (I:C) は、PEI の有無にかかわらず、腫瘍の増殖を遅らせ、特異的な抗腫瘍活性を誘発しました。 T制御性細胞阻害剤またはエピジェネティック薬剤であるデシタビンによる治療は、DaRTとポリ(I:C)-PEIの組み合わせによる抗腫瘍症状を強化し、肺転移除去により生存率を延長した[66]。
最近の研究では、ネズミ扁平上皮癌（SQ2）固形腫瘍を有するマウスにおいて、Ra-224-をロードしたシードとポリ（I:C）-PEIまたは抗腫瘍免疫のいずれかを組み合わせることにより、腫瘍の破壊と全身性抗腫瘍免疫の活性化を調べました。 PD-1、またはその両方。 腫瘍の発生を記録し、抗腫瘍免疫を評価しました。 Ra-224-を皮下にロードしたシード（DaRT）と抗PD-1は、DaRT単独と比較して腫瘍の進行を効果的に遅らせ、最も強い効果はDaRTとPoly（I:C）の組み合わせで達成されました。アンチPD-1。
アルファ線と免疫操作の抗腫瘍効果は、腫瘍抗原 CD138 とオボアルブミン (OVA) を発現する多発性骨髄腫マウス モデルを用いたマウスの実験系でも検証されました。 動物を、抗CD138抗体に結合したアルファ放射体ビスマス-213で処理し、続いてOVA特異的CD8プラスT細胞(OT-I CD8プラスT細胞)を養子移入した。 併用治療で治療した動物では、有意な腫瘍増殖制御と生存率の改善が観察された[67]。
重要な研究では、炭素イオンと光子放射線が、単独およびチェックポイント阻害剤と組み合わせて、抗腫瘍免疫を刺激する能力について比較されました。 進行性骨肉腫 (LM8) マウスには 2 つの腫瘍病変があり、そのうちの 1 つには 2 つの免疫チェックポイント阻害剤 (CPI) (抗 PD-1 と抗 CTLA{ {6}})。 炭素イオンと免疫チェックポイント阻害剤を順次投与する組み合わせプロトコルは、非照射腫瘍（アブスコパル腫瘍）の増殖を遅らせるのに最も効果的でした。 両方の種類の放射線による免疫療法の組み合わせは本質的に転移を抑制し、炭素イオンの方がより効果的でした。 炭素イオン治療単独でも、X 線よりも効果的に肺転移の数が減少しました。 放射線とCPIの併用で治療した動物の腹腔腫瘍の検査により、CD8プラス細胞の浸潤の増加が明らかになった[68]。
7. まとめ
この総説にまとめられた研究は、粒子線を介した固形腫瘍の除去が実験動物における特異的な抗腫瘍免疫を促進し、癌患者におけるアブスコパル効果の発現を促進できることを明確に示している。 さらに、そのような免疫応答は、免疫アジュバント、免疫抑制細胞の阻害、および抗腫瘍免疫細胞の機能を促進するチェックポイント阻害剤によって促進されます。 このような免疫応答の活動は、腫瘍部位および遠隔転移部位に残存する腫瘍細胞を除去するように作用します。
腫瘍を免疫原に変えるのに高 LET 粒子放射線が低 LET 放射線よりも優れているかどうかは、まだ未解決の問題です。 しかし、粒子線が低酸素条件下でもその効果を発揮できるという発見は、抗腫瘍免疫促進の観点からも利点である。 免疫学的観点から実証する必要があるが、考慮すべきもう 1 つの点は、粒子線照射により、免疫細胞を腫瘍部位に運ぶ周囲の組織や血管への損傷が軽減される可能性があるということです。
したがって、腫瘍内アルファ線、陽子線、および炭素イオンは、免疫調節剤と組み合わせた転移性がんの治療において非常に考慮されるべきです。
著者の寄稿:
すべての著者が平等に貢献しました。 すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供:
この研究には外部からの資金提供はありませんでした。
謝辞:
著者らは、このレビューに関する重要なコメントをくださったイスラエルのベングリオン大学の Tomer Cooks に感謝します。
利益相反:
YK と IK は、イスラエルのテルアビブにある Alpha Tau Medical のコンサルタントです。
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