糖尿病関連神経変性疾患におけるグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト（GLP-1 RA）の役割パート1
Aug 15, 2023
抽象的な：
最近の臨床ガイドラインでは、糖尿病の高齢者における認知障害のスクリーニングの重要性が強調されていますが、薬物療法については依然として理解が不足しています。 グルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト (GLP-1 RA) は 2 型糖尿病の治療に広く使用されており、潜在的な用途としては、肥満の治療や、インスリンと組み合わせた 1 型糖尿病の補助治療が含まれる可能性があります。 。
GLP{0}} RA が神経変性疾患、特に糖尿病関連のアルツハイマー病 (AD) やパーキンソン病 (PD) を治療する可能性があることを示唆する証拠が増えています。 ここでは、AD や PD などの糖尿病関連変性疾患における GLP-1 RA の神経保護効果の分子機構と、その潜在的な効果をレビューします。
アルツハイマー病は、加齢とともに徐々に発症する神経変性疾患です。 それは個人の認知能力に影響を与えます。 最も一般的な症状は、徐々に記憶が失われることです。 この病気は高齢者に最も蔓延している病気の 1 つであり、患者とその家族にとって大きな懸念となっています。
しかし、このような深刻な病気であっても、唯一の慰めは、病気の老人が何らかの方法で記憶を維持できることです。 これには、特に身体的な運動、社交性の維持、汎ポジティブな考え方などが含まれます。
人生に対する前向きな姿勢は、高齢者の健康と記憶力の回復に非常に役立ちます。 研究によると、ポジティブな考え方は身体的および精神的な健康状態の改善につながり、考え方がポジティブであればあるほど、個人の体調と免疫システムが強化されます。 これにより、患者のパニックや不安も軽減され、より自信を持ってこの曲がりくねった重い病気の経過に直面できるようになります。
さらに、健康を維持することも非常に重要です。 適度な運動は健康の維持に役立ちますが、早期に運動習慣を身に付け、日常生活環境に適応させることが非常に重要です。 逆に、長期的な運動不足は病気を引き起こしやすく、肥満や喫煙などの不健康な生活習慣も人体にダメージを与える可能性があります。
つまり、アルツハイマー病は困難な病気ではありますが、患者の継続的な努力により、身体運動、前向きな社会的かつ楽観的な態度の維持、および複数の認知能力テストによってこの病気を維持することができます。 可能な限り症状を記憶し軽減し、生活の質を高めます。 この観点から、私たちは記憶力を向上させる必要があります。 シスタンシュには、アセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、記憶と学習に重要な神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力の向上に大きく役立ちます。 それは非常に重要です。 さらに、肉は血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
キーワード:
グルカゴン様ペプチド-1、糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知。
導入
2 型糖尿病は、比較的不十分なインスリン分泌によって引き起こされる高血糖を特徴とする代謝性疾患です。 2015 年には約 4 億 1,500 万人が糖尿病を患っていると推定されており、この数は 2040 年までに 6 億 4,200 万人に増加し続ける可能性があります。1 糖尿病関連神経変性疾患 (ND) は、高齢の 2 型患者に認知機能障害を引き起こすため、特に重要です。糖尿病。
2 型糖尿病患者では、軽度認知障害 (最大 60%) および認知症 (50 ～ 100%) が発生するリスクが、そうでない患者よりも高くなります。2 最近の臨床ガイドラインでは、高齢者の認知障害のスクリーニングの重要性が強調されています。しかし、薬物療法についてはまだ理解が不足しています。
したがって、緊急の目標は、糖尿病関連のNDの一般的なメカニズムに作用し、それによって病気の進行を遅らせる効果的な神経保護薬を開発することです。
グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) は、プログルカゴンのプロセシングによって腸上皮内分泌 L 細胞で産生される 30- アミノ酸ペプチド ホルモンです。4 GLP-1 は、腸内で広く使用されています。血糖値を制御するだけでなく、体重も減らすことができるため、2 型糖尿病の治療に最適です。 GLP-1 の将来の用途には、肥満の治療や、インスリンと組み合わせた 1 型糖尿病の補助的治療も含まれる可能性があります。5 天然の GLP-1 は循環中 2 ～ 3 分以内に分解します。したがって、その影響は大幅に制限されます。
長期的な効果をもたらすために、さまざまな GLP-1 受容体アゴニスト（GLP-1 RA）が開発されています。 GLP-1 RA は、GLP-1 受容体 (GLP-1R) を活性化することによって機能し、GLP-1R は脳全体に広く存在します。6,7 GLP の能力-1 とそのアゴニストが血液脳関門を通過することは、ND に対する治療の可能性を示唆しています 8-10。
多数の研究により、GLP-1 RA の神経保護能力が実証されており、その結果、中枢神経系 (CNS) の認知機能障害および非認知機能障害が改善されます。
糖尿病関連の ND の機序として提案されているものには、脳インスリン抵抗性 (IR)、血管内皮機能不全、炎症、血液脳関門損傷、血管起源の白質疾患、脱髄および軸索喪失、過酸化膜損傷などが含まれます。11
これらのメカニズムの中で、脳の IR が主な役割を果たしている可能性があり、前糖尿病の IR では神経系合併症がすでに発生している可能性があることは注目に値します。12 酸化ストレス、13 ミトコンドリア機能不全、14 および小胞体 (ER) ストレス 15 はすべて、脳によって引き起こされる ND に関与しています。脳IR。
このレビューでは、糖尿病関連の ND における GLP-1 RA の影響に関する蓄積された証拠について議論します。
GLP-1 RA と脳のインスリン抵抗性との関係
脳 IR は、脳細胞がインスリンに応答できないこととして定義でき、応答の欠如は、インスリン受容体のダウンレギュレーション、インスリン受容体がインスリンに結合できないこと、またはインスリンシグナル伝達カスケードの誤った活性化が原因である可能性があります。16
インスリン受容体は脳全体に分布していますが、嗅球、大脳皮質、視床下部、海馬、小脳に最も集中しています。17 インスリンはインスリン受容体に結合し、インスリン受容体基質 (IRS) をリン酸化し、ホスホイノシチドを活性化します{{1 }} キナーゼ (PI3K) およびマイトジェン活性化キナーゼ (MAPK) 経路を制御し、いくつかの下流エフェクターの活性を変更します。
PI3K は、プロテインキナーゼ B (Akt) を活性化します。Akt は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3 (GSK-3 )18 やフォークヘッドボックス O,19 などのいくつかの重要な基質タンパク質を不活性化し、哺乳動物のラパマイシン標的標的 (mTOR) を活性化します。その結果、神経変性疾患における細胞生存、増殖、アポトーシス、タンパク質合成、炎症、小胞体ストレス、ミトコンドリア機能、オートファジーなどのいくつかの細胞プロセスを調節します。18-20
また、Akt は、環状アデノシン一リン酸 (cAMP) 応答エレメント結合タンパク質 (CREB) を活性化することにより、B 細胞リンパ腫 2 および B 細胞リンパ腫特大転写を促進します 21。その後、学習、記憶 22、およびニューロンの生存を調節します。23 MAPK増殖、分化、アポトーシスまたは生存、炎症、自然免疫などのさまざまな細胞活動を調節します24。インスリンシグナル伝達の障害は、糖尿病関連のNDによく見られます。
GLP1-R はクラス BG タンパク質共役型受容体であり 25、その発現は大脳皮質、特に後頭葉、前頭葉、視床下部、視床で報告されていますが、尾状被殻ではより低いレベルが見られます。 21 GLP-1 とその RA は血液脳関門を通過しますが、エキセンディン -4 は、脳への流入速度、つまり脳に到達する割合に基づいて最良のものの 1 つと考えられています。脳実質に蓄積し、脳組織 1 グラムあたりに摂取される全身投与量の割合。8
少量の GLP-1 は、脳幹の孤束核に位置し 26,27 、弓状核や室傍核を含む視床下部の核などの他の脳領域に投射されるプレプログルカゴン ニューロンによっても産生される可能性があります。 28 糖尿病または肥満関連の IR の場合、脳 29 および末梢 30 の GLP-1 分泌が障害される可能性があり、これが神経変性や認知機能低下の病原性変化に寄与する可能性があります。 ただし、外因性 GLP-1 はこれらの疾患の治療に役立つ可能性があります。
GLP-1 が受容体に結合すると、アデノシンシクラーゼが活性化され、細胞内 cAMP が増加し、それによってプロテインキナーゼ A (PKA) と PI3K が活性化されます。 下流経路は主に PI3K 経路と MAPK 経路です。 したがって、GLP-1 シグナル伝達経路とインスリンシグナル伝達経路は類似しており、部分的に重複しています (図 1)。
その結果、GLP-1R に作用する外因性薬物はインスリン感受性を高めます。これはおそらく、GLP-1R の刺激によって障害されたインスリンシグナル伝達の一部が補われるためと考えられます。 これらの薬剤の中で、リラグルチドは、インスリン経路の損傷を改善することにより神経保護効果があることが報告されています。 インビトロ実験では、リラグルチドが IRS1、Akt、GSK-3 のリン酸化状態を逆転させ、ヒト神経芽腫細胞株 SH-SY5Y におけるベータアミロイド形成とタウ過剰リン酸化を減少させることが証明されました。糖尿病マウスの脳における Akt と GSK-3 およびアルツハイマー関連タウリン酸化の調節不全。32,33 さらに、アルツハイマー病 (AD) モデルにおける脳のインスリン受容体の喪失を防ぎます。34 エクセナチドはまた、インスリンシグナル伝達経路の障害にも同様の効果があります。35,36
GLP-1 RA、ミトコンドリア機能不全および/または酸化ストレス
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞の主要なエネルギー生産システムであり、エネルギー変換、トリカルボン酸回路、酸化的リン酸化、カルシウム貯蔵などを担っています。ミトコンドリアの機能不全は体に悪影響を及ぼし、老化や病気の重要な要因であると考えられています。 。 インスリン受容体ノックアウトマウスは、ミトコンドリアの酸化的リン酸化活性の低下を示すことがわかっています37。 異常なミトコンドリアのカルシウム輸送が、肥満マウスの心筋および内臓脂肪組織で観察されました。38,39
2 型糖尿病マウスの海馬組織では、ミトコンドリア ダイナミン関連タンパク質 1 (Drp1) の発現が増加しましたが、Drp1 の阻害により神経機能が回復しました。40 糖尿病モデルでは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 c コアクチベーター 1a (PGC{{8糖尿病性ミトコンドリア生合成における重要な因子である}}a) は、異常な発現が見られることが多いのに対し、PGC-1a はシナプスの成長と CNS 機能に重要です。
黒質におけるミトコンドリアのオートファジー関連タンパク質パーキンのレベルの低下は、db/db マウスおよび高脂肪食誘発糖尿病マウスにおけるパーキンソン病 (PD) の発症に寄与している可能性があります 41。 上で議論したように、ミトコンドリアの機能不全 (ミトコンドリアの生体エネルギー学) 、カルシウム緩衝作用）およびミトコンドリア品質管理システム（ミトコンドリア動態、マイトファジー、ミトコンドリア生合成）は、糖尿病関連のNDの病理学的メカニズムに関与している可能性があります。
酸化ストレスとは、体内の酸化作用と抗酸化作用の間の不均衡が生じ、酸化が促進され、好中球の炎症性浸潤、プロテアーゼ分泌の増加、および多数の酸化中間体の生成を引き起こす状態を指します。 ミトコンドリアは、細胞内の好気性代謝と活性酸素種 (ROS) 生成の重要な部位であり、酸化ストレスに関連する最も重要な細胞小器官の 1 つでもあります。
一部の専門家は、脳IRは脳組織内のセラミドの蓄積の結果であり、ROSの過剰産生は末梢IRに伴う代謝異常とIR脳のミトコンドリア活性の低下によって起こると信じています13。研究では、ROSが加齢に伴うシナプス喪失や、最終的には認知障害 42、ROS と炎症の相互作用が関与している可能性があります。
脂質やタンパク質の酸化などの酸化生成物は、脳の炎症を促進します 43 核転写因子-κB (NF-κB) 炎症経路シグナル伝達は、細胞内の ROS 量の調節に重要な役割を果たします 44 過剰な ROS は IRS1 活性化を阻害する可能性があります炎症関連プロテインキナーゼ C、阻害剤カッパ B キナーゼ (IKK)、c-Jun N 末端キナーゼ (JNK)、および p38 MAPK を活性化することにより、IR を悪化させ、悪循環を生み出します。
神経系では、ミトコンドリア機能と酸化ストレスに対する GLP-1 RA の調節効果が、糖尿病関連の ND の寛解に関与しています。
糖尿病関連の AD では、GLP-1 は生体内でのシグナル伝達経路である PGC-1 を調節してミトコンドリア生合成と抗酸化システムを促進し、タウの過剰リン酸化を直接逆転させます。46 GLP-1({{5} }}) (アミド) は、AD モデル (APP/PS1) マウスの海馬におけるミトコンドリア由来 ROS レベルの上昇を減少させました。47
エキセンディン-4は、すべての脳領域においてアミロイドタンパク質(A)に誘発されるミトコンドリア機能、完全性、呼吸制御速度、ミトコンドリアP/O比の低下を有意に増加させ、アミロイドタンパク質(A)に誘発されるミトコンドリア複合体酵素-Iの増加を減少させました。すべての脳領域における IV および V 活性。36 エクセナチドはまた、海馬のミトコンドリアの形態と動態を改善し、AD モデル (5xFAD) マウスの海馬における酸化ストレスを軽減しました。48
GLP-1 RA がミトコンドリア機能と酸化ストレスを調節するメカニズムは十分に解明されていません。 GLP-1 シグナル伝達は、アディポネクチン/アデノシン 5'-一リン酸（AMP）活性化プロテインキナーゼによって調節される PGC-1a/核呼吸因子-1/ミトコンドリア転写因子 A シグナル伝達を介してミトコンドリア生合成を改善する可能性があります(AMPK)49 と NAD 依存性タンパク質脱アセチラーゼ サーチュイン 1 (SIRT1) の発現を上昇させ、パーキンの発現を増加させ、マイトファジーの活性化につながります。50 証拠は、GLP-1 が ER ミトコンドリアのコミュニケーションを増加させ、その結果、ミトコンドリア活性。51 SIRT3 発現の上方制御と細胞外シグナル調節キナーゼ - Yes 関連タンパク質 (ERK-Yap) シグナル伝達経路の活性化、および CREB/ アディポネクチン軸も、GLP によるミトコンドリアの保護に関与している可能性があります。 {19}}.52,53 GLP-1 シグナル伝達を介した抗酸化ストレスの改善は、GLP-1 R/cAMP/PKA シグナル伝達経路と核因子赤血球系 {{24} の活性化に関連しているようです}}関連因子 2/ヘムオキシゲナーゼ 1 シグナル伝達経路。54,55
GLP-1 RA および小胞体 (ER) ストレス
ER は、タンパク質、脂質 (トリグリセリドなど)、炭水化物などの一連の重要な生体分子を合成するための基本的な細胞小器官です。 ER ストレスとは、さまざまなストレス因子が細胞に適用された後の、ミスフォールドおよびアンフォールドタンパク質の蓄積とカルシウムバランスの障害による、アンフォールドタンパク質応答 (UPR) やアポトーシスシグナル伝達経路などの ER 応答の活性化を指します。 UPR の初期の役割は、翻訳を減らして新しいタンパク質のフォールディングの必要性を減らし、折り畳まれていないタンパク質を分解して損傷を最小限に抑え、シャペロンタンパク質の発現を増加させてタンパク質のフォールディングを助けることです。 UPR は細胞の恒常性を促進すると考えられています。
しかし、このメカニズムが持続すると、さまざまな代謝疾患 56 や ND を引き起こす可能性があります 57。 UPR は主に 3 つの膜貫通タンパク質、イノシトール要求酵素 1 (IRE-1)、転写因子 6 (ATF6) の活性化に関与しています。 ）、プロテインキナーゼR（PKR）様ERキナーゼ（PERK）。 通常、これら 3 つのタンパク質は、78-kDa グルコース調節タンパク質 (GRP78) としても知られる管腔結合免疫グロブリンタンパク質 (BiP) と会合しており、不活性です。 ストレス条件下では、BiP が放出され、IRE-1、ATF6、および PERK シグナル伝達カスケードが活性化されます。58
ER ストレスは、膵臓、肝臓、脂肪組織、骨格筋などの末梢組織における糖尿病や IR の発生と発症に役割を果たします 58-63。ER ストレスの影響には組織特異的なものもありますが、次のような影響があります。インスリンシグナル伝達の損傷にはいくつかの共通点があります。 不健康な代謝因子（肥満、糖尿病）の作用により、ER ストレスが開始され、IRE-1 が活性化され、JNK が活性化されて IRS1 のセリン 307 残基がリン酸化され、インスリンシグナル伝達が損なわれます。 .64–66 同様のパターンが脳でも観察されました。
小胞体ストレスが増加し、その結果、肥満ラットの海馬および前頭皮質におけるインスリン受容体シグナル伝達が障害されたことが証拠によって示されており、これも JNK の活性化によって引き起こされます 67。したがって、糖尿病と小胞体ストレスは脳内の悪循環であり、 IR は重要なリンクです。 ER ストレスは、糖尿病によって引き起こされる脳の変性変化にも関与しています。 GRP78、ATF-6、X-box 結合タンパク質 1、C/EBP 相同タンパク質 (CHOP)、およびホスホ Jun N 末端キナーゼ (p-JNK) などの ER ストレス マーカーの発現上昇が、糖尿病ラットの海馬CA1、68は最終的にシナプス可塑性に影響を与える可能性があります。
ER、ストレスは常に ND の結果であると考えられてきましたが、以前の研究では、これは UPR に干渉して疾患の進行に影響を与える、より複雑なプロセスであることが示されています。69 GLP-1 RA は、身体を保護するために UPR に干渉することが示されています。 ND に対して。 リラグルチド治療は、老齢ウルフラム症候群ラットモデルの下オリーブにおける神経炎症を軽減し、小胞体ストレスを改善した70。 さらに、代謝症状が現れる前に病気を予防することができる71。神経細胞における慢性的な小胞体ストレス条件下では、適応応答を促進し、細胞の運命をアポトーシスから生存へと移行させます。72 私たちのチームは、パルミチン酸刺激を使用してニューロンの IR を誘導し、小胞体ストレスが IR によって誘発されるニューロンの機能的損傷に関与していることを確認しました。小胞体ストレスと神経損傷の両方を大幅に軽減します (データは示されていません)。
しかし、GLP-1 RA がどのように ER ストレスを調節するのかは明らかではありません。 PI3K/Akt シグナル伝達経路を阻害すると、ER ストレスが増加して GLP-1R の保護効果が消失する可能性があり、この経路が ER ストレスに対する GLP-1 の効果に関与している可能性があることが示唆されています。73 PKA 経路は GLP-1 にも関与しており、ER ストレスシグナル伝達経路を弱め、細胞をアポトーシスから保護している可能性があります。74-76 証拠は、PKA 依存性の GLP-1 の保護が ATF の強化によって媒介されることを示唆しています{{ 10}}CHOP 増殖停止および DNA 損傷誘導性遺伝子 34 (GADD34) シグナル伝達により、真核生物開始因子 2 α の脱リン酸化と翻訳回復が引き起こされます。76
しかし、一部の研究者は、エキセンディン-4は、ATF4-CHOP-GADD34フィードバックシグナル伝達ではなく、細胞防御機構の強化（例: BiP、Bcl-2、および JunB)。77 さらに、他の研究では、GLP-1 が小胞体ストレスを調節するメカニズムが研究されています。 エキセンディン-4は、SIRT1-媒介の脱アセチル化を通じて熱ショック因子 1 の熱ショックタンパク質（HSP）遺伝子のプロモーターへの結合を強化し、分子シャペロン HSP70 および HSP40 の発現を増加させて脂質を軽減します。 ER オキシドレダクターゼは、ER ストレスに対するエキセンディン-4の阻害効果を媒介し、高ホモシステイン血症誘発性の内皮機能不全を改善します。79 チオレドキシンファミリーの新しいメンバーである ER タンパク質 46 は、膵臓細胞で高度に発現され、 ER ストレスの GLP-1 調節を媒介し、膵臓細胞の保護を高める可能性があります。80,81 これらの研究は、ER ストレスの調節における GLP-1 RA の複雑さを示唆しています。
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