老化および老化関連神経変性疾患における腸内細菌叢の役割: ショウジョウバエモデルからの洞察パート 3
Aug 23, 2024
3.4. elav-Gal4;UAS-A 42 モデル
AD様ショウジョウバエモデルは、汎ニューロン様式でA42を直接発現させることによっても確立することができる。私たちのグループは、A 42 の過剰発現により微生物叢の多様性が劇的に増加することを発見しました [55]。
近年の研究により、ショウジョウバエのモデルが記憶力に大きく貢献していることが判明しました。その実験方法がやや残酷であることは否定できませんが、科学者たちはショウジョウバエを殺し、視覚、嗅覚、運動などの感覚に干渉することで、身体がどのように情報を取得し、保存するかを研究してきました。これらの研究成果は人間の認知科学を推進する上で非常に重要です。
研究者らはショウジョウバエの実験を通じて、記憶と遺伝子、神経系との関係を明らかにし、人間の記憶形成メカニズムについての理解を深めた。たとえば、研究者たちはショウジョウバエの嗅覚系を刺激することにより、短期記憶に関連するニューロンの発見に成功しました。これらの発見は、重要な生理学的および病理学的指針となる重要性を持ち、ヒト関連疾患の治療に新しいアイデアを提供します。
同時に、これらの研究結果は、モデルベースの医薬品開発のための信頼できるプラットフォームも提供します。関連する研究によると、ショウジョウバエの一部のニューロンは特に重要であることがわかっています。これらのニューロンが物質によって干渉されると、ヒトの病気の治療効果が大幅に向上する可能性があります。
したがって、ショウジョウバエモデルを積極的に研究する一方で、実験動物への危害を最小限に抑えるために、関連する倫理的および法的規制にも従う必要があります。最終的に、合理的な倫理と法律の保護の下で、ショウジョウバエモデルは人間の記憶の理解と人間の病気の治療に今後もさらに大きく貢献すると私たちは信じています。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシュには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化や炎症反応を軽減し、それによって健康を守ることができるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
腸内で優勢な細菌として、科レベルでは酢酸菌科と乳酸桿菌科の割合が、属レベルでは酢酸菌と乳酸桿菌の割合がADショウジョウバエでは劇的に減少する。
GC-MS では、酢酸が最も豊富な SCFA であり、AD グループでは劇的に減少していることが明らかになりました。一貫して、酢酸を含むSCFAのレベルは、発症前軽度認知障害（aMCI）の糞便サンプルでは大幅に減少し、AD患者ではさらに劇的に減少します[56]。ナグパルら。軽度認知障害（MCI）患者の糞便中の酢酸塩とプロピオネートがわずかに減少したことを報告している[57]。
アセテートの胃内投与は、AD (APP/PS1) マウスの認知障害とミクログリア活性化を救済する [58]。別の研究では、AD マウスの糞便サンプル中の酪酸塩の減少に伴い、酢酸塩とプロピオン酸塩の間に有意な差がないことが判明していることに留意すべきである [59]。
SCFA は GF AD (APP/PS1) マウスでも減少することが報告されています。 SCFAの補給は、Aプラーク、プラーク関連ミクログリアの動員を増加させ、ミクログリアの細胞内Aを減少させます[60]。
アルツハイマー病の発症におけるSCFAおよび他の微生物叢の代謝物の役割を明らかにするには、さらなる実験が必要である。腸内細菌叢の異常は、成虫のハエにおける非病原性腸内細菌（Ecc15）の経口感染によって誘発される可能性がある[61]。
腸内細菌叢異常は、腸関門に影響を与えることなく、寿命の低下、登攀能力、神経細胞の損失の増加など、脳内のショウジョウバエ発現 A 42 の AD 様表現型を増強します。
腸内感染は、ショウジョウバエの TNF アイガーおよび下流の JNK 活性の上方制御、ならびに AMP (Dpt、Drs、AttA、および CecA1) および ROS の産生を促進します。
ショウジョウバエの機能性マクロファージである形質細胞の ROS 誘導性補充は、AD ハエの脳内で増加し、腸内細菌叢の異常後に TNF-JNK 経路を誘発します。この研究は、アルツハイマー病の発症における微生物叢を介した腸と脳のクロストークの重要な役割をさらに強調しています。
4. ショウジョウバエPDモデルの腸内細菌叢
4.1.ヒトPDにおける微生物叢
パーキンソン病 (PD) は、高齢者が罹患する 2 番目に多い神経変性疾患です [62]。その主な病理学的特徴は、黒質緻密部におけるドーパミン作動性（DA）ニューロンの死滅およびレビー小体のニューロン内蓄積である。
腸内細菌叢はPD患者では変化している[63]。 Prevotellaceae、Blautia、Coprococcus、Roseburia、Faecalibacterium、および Prevotella の存在量は減少しましたが、Enterobacteriaceae、E.大腸菌、ラルストニア、乳酸菌、ビフィズス菌、ベルコバクテリウム科、バクテロイデス属、パラバクテロイデス属、アッカーマンシア属、ブチリシモナス属、ベイロネラ属、オドリバクター属、ムシスピリラム属、ビロフィラ属がPD患者の腸内細菌叢を増加させる[63-67]。
その後の腸透過性の増加も見られる[64]。減少した微生物の中では、Blautia、Coprococcus、および Roseburia の属が抗炎症性酪酸を生成する可能性がある [65]。
振戦のあるPD患者では、この症状のない患者と比較してバクテロイデスの量が減少しており、PDの重症度が微生物叢の変化と相関していることが示されている[67]。 PDの進行[68]。
4.2. elav-Gal4;UAS-シヌクレインモデル
レビー小体の主成分であるα-シヌクレインは、不溶性フィラメントへの凝集によってPDに寄与します。家族型のPD患者に見られるα-シヌクレインの増殖または突然変異(A53T、A30P、またはE46K)[62]。
未使用の elavC155-GAL4 系統を UAS- - シヌクレイン A53T 雄と交配して、F1 子孫の脳内に PD モデルとして A53T シヌクレインを発現させます。 3-HBA、3、4-diHBA、3-HPPA などのフェノール酸代謝物による処理は、in vitro での -シヌクレイン二量体および三量体の形成を阻害し、PD ハエの登坂能力を向上させます。ヴィヴォ[69]。 B.
ovatus は、フラバノール カテキニンおよびエピカテキン (C/EC) を DHCA、3、4-diHBA、および 3-HBA に変換することができました。さらに、B. ovatus、E.
アトランタおよび大腸菌は、C/EC に依存しないプロセスを通じて DHCA、3-HPPA、3、4-diHBA、および 3-HBA を生成することもできます。この研究は、腸内微生物叢が食事中のフラバノールを調節して、PDの発症を防ぐ可能性があることを明らかにしています。
4.3. PINK1変異体モデル
パーキン、DJ-1、PTEN 誘導推定キナーゼ 1 (PINK1) などのミトコンドリア機能関連遺伝子は、PD 関連遺伝子として同定されています。 PINK1 は核にコードされている遺伝子であり、ミトコンドリアを標的とします。
PINK変異を持つ動物モデルは、酸化ストレスに敏感で、運動障害とDAニューロン喪失を伴う、断片化したミトコンドリアクリスタを示しています。ショウジョウバエのPINK1変異体(PINK1B9)は、寿命の減少、登攀および飛行の欠陥、飛行筋の変性、PPL1領域のDAニューロンの喪失を示しており、これらはEGCGサプリメントによって救済される可能性がある[70]。
微生物叢の多様性の減少も、PINK1B9 ハエの EGCG によって回復されます。 EGCG は、PD ハエの門レベルでプロテオバクテリアを減少させ、ファーミクテス属とバクテロイデス属を増加させます。
ショウジョウバエ微生物叢の優勢な属であるアセトバクターとラクトバチルスの存在量は、PINK1B9 ハエの EGCG 処理後に抑制されます。 Lactobacillus plantarum KJ01株によって誘発される腸内微生物の変化は、遺伝的PDモデル（PINK1B9ハエ）および遺伝的×環境モデル（ロテノン曝露PINK1B9ハエ）におけるハエの移動に対するEGCG媒介レスキュー効果を鈍化させる。
この研究は、PDにおけるEGCGの神経保護的役割における微生物叢の重要な機能を提案している。
5. 結論と今後の展望
上記の研究のほとんどは、女性[20,22,27,32,33,37,39,55,69]または男性[21,24–26,28,29,34,35]のいずれかを対象として実施されたことに留意すべきである。 、41、52、53、61、70] モデル。A が豊富に存在することがわかっています。
pasturianus、L. plantarum、および L. fructivoransalter は、高齢の雄と雌のショウジョウバエの両方で同様に発生しました [71]。しかし、w1118 とカントン S のメスのハエはどちらもより多くの腸球菌を保有しており、加齢による酢酸菌や乳酸桿菌の定着を妨げる可能性があります。
したがって、メスのハエは、低酵母培地でも高酵母培地でもオスよりもはるかに長く生きます[72]。男性はまた、より老化依存性の DA ニューロン喪失と運動障害を示します [73]。
微生物叢が老化と神経変性における性依存的な違いに寄与しているかどうかを検証するには、さらなる研究が必要です。単純な微生物群集構成の利点により、ショウジョウバエは老化と加齢に関連した神経変性に対する微生物叢の寄与を明らかにするための強力なツールです。
腸損傷前の微生物叢の老化による変化は、代謝産物を介してさまざまなシグナル伝達経路に作用し、長寿や神経変性に有益または有害な影響を与える可能性があります（図1）。
健康的な老化を改善するために、化学的または物理的処理によってショウジョウバエ微生物叢を標的とする介入戦略が開発されてきました。ショウジョウバエから得られた多くの発見は、哺乳類において高度に保存されていることが証明されており、老化および神経変性関連微生物叢の研究におけるこのモデルの価値がさらに検証されています。
著者の寄稿: Conceptualization、YK;執筆 - 原稿作成、YK および LW、執筆 - レビューおよび編集、YK および BJ。プロジェクト管理、YK。資金調達の際、YK Allauthors は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供: この研究は中国国家自然科学財団から資金提供を受けました (助成金番号 31200804)。中国教育部東南大学中央大学基礎研究基金の助成金番号。 2242020K40127;山東大学教育省実験奇形学重点研究室。
治験審査委員会の声明: 該当なし。
インフォームドコンセント声明: 該当なし。
データの可用性に関する声明: 適用されません。
謝辞: 有益な提案をくださった SEU の同僚に感謝します。
利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。
参考文献
1. ロペス・オーティン、C.マサチューセッツ州ブラスコ。パートリッジ、L.セラーノ、M.クローマー、G. 老化の特徴。セル 2013、153、1194–1217。[CrossRef]
2. バーテルズ、T.デ・シェッパー、S. Hon, S. ミクログリアは、アルツハイマー病およびパーキンソン病における神経変性を調節します。 Science2020、370、66–69。 [相互参照]
3. キム、S。ジャズウィンスキー、SM 腸内微生物叢と健康的な老化：ミニレビュー。老年学 2018、64、513–520。 [相互参照]
4. エルコサル、B. Leulier, F. 一過性の成人微生物叢、腸の恒常性、および寿命: ショウジョウバエ モデルからの新たな洞察。FEBS Lett. 2014、588、4250–4257。 [相互参照]
5. バナ、B. Cabreiro、F. マイクロバイオームと老化。アンヌ。ジュネ牧師。 2019、53、239–261。 [相互参照]
6.マクガーク、L.バーソン、A.ヒト神経変性疾患の生体内モデルとしてのボニーニ、ニューメキシコ州ショウジョウバエ。遺伝学 2015、201,377–402。 [相互参照]
7. パイパー、MDW。老化のモデルとしてのヤマウズラ、L. ショウジョウバエ。ビオチム。生物物理学。アクタ (BBA)-モル。基礎ディス。 2018、1864、2707–2717。[相互参照]
8. サウスカロライナ州シン；キム、S.-H.あなた、H。キム、Ｂ．キム、AC。リー、K.-A.ユン、J.-H。リュウ、J.-H.リー、W.-J.ショウジョウバエのマイクロバイオームは、インスリンシグナル伝達を介して宿主の発生および代謝恒常性を調節します。サイエンス 2011、334、670–674。 [相互参照] [PubMed]
9. Storelli、G.デファイ、A.エルコサル、B.ホルス、P.ロイエット、J. Leulier, F. Lactobacillus plantarum は、TOR 依存の栄養感知を通じてホルモンシグナルを調節することにより、ショウジョウバエの全身的な成長を促進します。細胞メタブ。 2011、14、403–414。 [相互参照] [PubMed]
10. シュワルツァー、M.マッキー、Ｋ．ストレッリ、G.マチュカ・ガイエ、I。スルトコバ、D.ヘルマノバ、P.メイン州マルティーノ。バルマンド、S.ハドコビッチ、T.;エディ、A.;他。ラクトバチルス プランタルム株は、慢性的な栄養不足下でも子マウスの成長を維持します。サイエンス 2016、351,854–857。 [相互参照] [PubMed]
ヤツネンコ、T. 11．フェデラル州レイ、マナリー、M.トレハン、I。ドミンゲスベロ、MG;コントレラス、M.マグリス、M.イダルゴ、G.バルダッサーノ、RN;アノーキン、A.他。人間の腸内微生物叢は、年齢や地域を超えて観察されます。ネイチャー 2012、486、222–227。 [相互参照][PubMed]
12. ラゴノー、E. Biragyn, A. 高齢者の「健康な」老化の主要な制御者としての腸内微生物叢。免疫。エイジング 2021、18、1–11。 [相互参照] [PubMed]
For more information:1950477648nn@gmail.com
