AD、PD、ALSにおけるTh17細胞/IL-17Aの役割とIL-17Aを標的とした戦略的治療パート1
Aug 12, 2024
抽象的な
神経変性疾患は、特定のニューロン集団の進行性の喪失を特徴とする一群の疾患であり、最終的には機能不全に至る。これらの疾患には、アルツハイマー病 (AD)、パーキンソン病 (PD)、および筋萎縮性側索硬化症 (ALS) が含まれます。
神経変性疾患は一般的な傾向です。年齢が上がるにつれて、病気が記憶力に及ぼす影響に注目する人が増えています。神経変性疾患は、脳の一部の機能を失うニューロンの死を特徴とする病気の一種です。この病気の悪化は人間の認知能力に直接影響を及ぼし、社会的関係を破壊し、生活の質の急激な低下を引き起こします。
しかし、この病気を予防または軽減するチャンスはまだあります。最も効果的な方法の 1 つは、心臓と呼吸器系を定期的に運動させて酸素の流れを強化し、血流を増やすことです。さらに、健康的な食事と十分な睡眠も不可欠です。健康を維持することは、神経変性疾患を予防する最良の方法の 1 つです。
さらに、常に学習したり考えたりすることで脳を鍛え、脳の活性を維持し、退化を防ぐことができます。また、社会活動、旅行、新しい言語やスキルの学習、その他の脳を刺激して記憶力を高める活動に参加することもできます。場合によっては、日常生活の中で情報を繰り返し提示して観察し、常に思い出すなどして記憶力を高めるなど、記憶トレーニングによって記憶力を強化することもできます。
神経変性疾患は急速に発症しますが、かなりの程度まで制御することができます。代わりに、私たちの生活をより良く、より充実したものにするために、認知能力と記憶力を高める方法に焦点を当てるべきです。したがって、私たちは、活動的なライフスタイル、健康的な食事、適切な運動、学習を通じて、身体と脳の健康に注意を払い、神経変性疾患を予防し、高齢者の記憶力を取り戻す必要があります。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには、記憶と学習に非常に重要なアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、シスタンシュは血流を改善し、酸素の供給を促進することで、脳に十分な栄養とエネルギーを確保し、それによって脳の活力と持久力を向上させることができます。
免疫経路の調節不全は、神経変性の一般的な特徴の 1 つです。最近、ヘルパーT Th 17 細胞と、Th 17 細胞の最も重要なサイトカインであるインターロイキン-17A(IL-17A) が中枢神経系疾患の発症における特定の役割に関心を集めています。神経変性疾患の神経系（CNS）。
本研究では、Th17/IL-17A の機能、疾患における Th17/IL-17A の生理機能、および Th17/IL の寄与に関する現在の知識をまとめました-17 AD、PD、ALS では A。
また、神経変性疾患の免疫調節治療薬としての可能性がある IL{0}A 標的薬に関する研究結果も更新しています。
このグループの疾患における Th17/IL-17A の具体的なメカニズムについてはまだ議論の余地がありますが、神経変性における Th17/IL-17A の分子経路を明らかにすることで、これらの細胞プロセスを調節する適切な標的の同定が可能になります。 IL-17A を標的とする治療法は、新規の抗神経変性薬となる可能性があります。
キーワード: TH17、IL-17A、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、標的療法。
背景
神経変性疾患は、特定のニューロン集団の進行性の喪失を特徴とする一群の疾患であり、最終的には機能不全に至る。これらの疾患には、アルツハイマー病 (AD)、パーキンソン病 (PD)、および筋萎縮性側索硬化症 (ALS) が含まれます。
現在、神経変性疾患の治療は依然として非常に困難であるため、神経変性疾患の病態生理学的メカニズムを理解することが非常に重要です。
神経変性疾患は、特定の神経細胞の選択的感受性、異なるタンパク質の凝集、および異常な免疫応答によって特徴付けられます[1]。神経変性の発症は多くの要因の共同作用であり、神経炎症は神経変性の原因の一部であると考えられています。
神経炎症は、中枢神経系 (CNS) 実質における炎症性メディエーターまたはサイトカインのレベルの上昇によって特徴付けられます [2]。最近、ヘルパーT 17 (TH17) 細胞と、T 17 細胞の最も重要なサイトカインであるインターロイキン-17A (IL-17A) の病因における特定の役割に対する関心が高まっています。神経変性疾患のCNS。
研究により、IL{0}A は中枢神経系の複数の常在細胞に作用し、神経炎症反応を増強し、さまざまな神経変性疾患において病原性の役割を果たすことが示されています [3]。
しかし、神経変性疾患における TH17/IL-17A の役割はまだ不明瞭で矛盾しています。そこで、T17/IL-17A の機能、T17/IL の生理機能に関する現在の知識をまとめました。{ 5}}Ain 疾患、および AD、PD、および ALS における T17/IL-17A の寄与。また、神経変性疾患の免疫調節治療薬としての可能性がある IL{8}A 標的薬に関する研究結果も更新しています。
Th17 細胞と IL-17A の生物学
T17 細胞は、2005 年に T ヘルパー (T) CD4+ 細胞の別個の系統として認識されました [4、5]。 T17 細胞の分化には、IL-6、IL-23、IL-1、トランスフォーミング成長因子 (TGF-)、IL-21 などの特定のサイトカインによる刺激が必要です [6- 14]。
これらのサイトカインは、JAK-STAT3 軸を誘発し、レチノイン酸オーファン受容体 (ROR) t や ROR などの転写因子の発現を増加させることができます [15-19]。
T17 細胞は炎症誘発性サイトカイン IL-6、IL-23、IL-1 による刺激を受けて病原性を発揮しますが、サイトカイン TGF- は抗炎症性サイトカインの産生を誘導することで防御的な T17 細胞の発達を促進します。 -炎症性サイトカインIL-10 [19–21]。
IL-21 は、自己分泌ループ内の T17 細胞の増殖を刺激します [22]。 IL-17A は、最初は細胞傷害性 T リンパ球抗原 (CTLA)-8 と呼ばれ、1993 年に最初にクローン化され、T17 細胞の特徴的なサイトカインであり [23]、ヘルペスウイルスと相同な RNA 転写産物として記載されています。サイミリ遺伝子。
1995 年に、IL-17- 結合受容体が初めて報告されました [24, 25]。T17 細胞以外にも、δT や T 細胞受容体 (TCR){{7 を含む、他のさまざまな供給源も IL-17A を産生しますCNS のナチュラル T17、ナチュラルキラー T (NKT)、グループ 3 自然リンパ球 (ILC3)、パネート細胞、マクロファージ、およびミクログリア [26-29]。
Th17細胞とIL‑17Aの機能
まず、T17 細胞は炎症促進性の危険シグナルを引き起こし、好中球顆粒球を動員して活性化し、抗菌因子の発現を上方制御し、細胞外細菌や真菌の排除を促進します[30、31]。
IL-17A はケモカインとサイトカインの発現を誘導する重要な能力を持っています [3]。 CXC モチーフ リガンド 1 (CXCL1)、CXCL2、および CXCL8 を含むケモカインは、骨髄細胞を感染組織または損傷組織に誘引することができます [32]。
顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) や IL-6 などのサイトカインは、骨髄性の先天性炎症を促進する可能性があります [33]。炎症促進性サイトカインと抗菌ペプチドは上方制御され、真菌の異常増殖を制限する相乗効果をもたらします [34、35]。たとえば、健康な皮膚では、抗真菌防御を提供する共生微生物によって IL-17A 産生が誘導されます [23]。
皮膚の上皮バリアが損傷により破壊されると、IL{0}A は上皮細胞の増殖と病原体の除去を促進する可能性があります [36]。
腸内では、IL{0}A の産生は局所上皮からの微生物叢によって駆動されて抗菌機能を提供し、腸内細菌叢の異常を制御し、腸内の恒常性バランスを維持するのに役立ちます [37、38]。小腸の固有層では、T17 細胞が病原微生物に対する防御を仲介できます。
AD 患者の脳では、検出される最も一般的な真菌の 1 つであるマラセチア種は、T17 免疫応答を活性化することによって神経炎症を引き起こす可能性があります [39]。
第二に、T17 細胞と IL-17A は主に炎症促進性であり、乾癬、強直性脊椎炎 (AS)、関節リウマチ (RA)、全身性エリテマトーデス (SLE) などのいくつかの自己免疫疾患に関連していると考えられています。 、炎症性腸疾患（IBD）[40]。
乾癬では、IL-17 シグナル伝達の調節不全によって病原性炎症が促進されました。 T17 細胞は乾癬性皮膚病変に浸潤する可能性があり、IL-17A の阻害は乾癬の効果的な治療法でした [41]。
AS では、T17 細胞と IL-17A が病原性炎症に寄与しており、AS の治療には抗 IL-17A モノクローナル抗体を使用することが効果的です [42]。RA、IL{{5} の患者では}}A は炎症性関節炎の部位に存在し、末梢血ではより多くの IL{6}}CD4+ T 細胞が検出されましたが、ヒト抗 IL-17 であるブロダルマブの有効性はありませんでした。 RAの治療におけるモノクローナル抗体は陰性でした[40、43、44]。
SLE患者では、IL-23、IL-21、およびIL-17のレベルの上昇が確認され、これはT17細胞の増殖と関連していました[40、45]。 IBD患者では、血清中の高レベルのIL-17およびIL-21が報告されています[40、46]。
第三に、CNS 自己免疫疾患の病因における T17 細胞と IL{1}A の役割が示されています。多発性硬化症 (MS) は慢性 CNS 炎症性疾患であり、MS の最も特徴的な動物モデルは、MS の病因を調べるために使用される実験的自己免疫性脳脊髄炎 (EAE) です。 T17 細胞は MS および EAE の重要な因子の 1 つであり、MS は主に IL-17- 媒介の自己免疫疾患としてマークされています [47]。
MS 患者では、IL{0}A および T17- 関連転写物 IL-6 の発現が脱髄プラークで増加し [48]、IL-17 の遺伝子発現が上位にランクされました。剖検ではCNSで最も高かった[48]。血清中の Te IL-17 レベルは、再発および寛解を伴う MS 患者で高く [49]、疾患活動性と関連している [50]。血清中の T17 細胞の割合は再発中に増加しました [51、52]。
脳液 (CSF) では、IL{0}A レベルが再発および寛解の患者で上昇し、血液脳関門 (BBB) 機能不全のレベルと相関関係がありました [53]。
EAE マウス モデルは、T17 細胞が脳に浸潤する可能性があることを示し [54]、IL-17 が BBB を破壊する可能性がある [55]。細胞モデルでは、T17 細胞が BBB を通過することが証明され、CNS 病変における T17 細胞の存在は神経炎症の亢進に関連していた [56]。
T17 細胞は BBB の破壊に寄与し [57]、CNS 内の星状膠細胞とミクログリアの活性化を促進し、常在グリア細胞を標的とすることで EAE の神経炎症を増幅します [58、59]。
研究では、IL-17の中和が病原性サイトカインの生成を軽減することでEAEの進行を軽減する可能性があり[60]、IL-17-欠損マウスではEAEの重症度が改善する可能性があることが示されている[61-63]。セクキヌマブの第 IIa 相研究では、IL{5}A 中和モノクローナル抗体が MS における MRI 病変活動の軽減に効果がある可能性があることが示されました [64]。
神経変性疾患における Th17 細胞と IL-17A
神経変性疾患は、特定の神経細胞の選択的脆弱性、多様なタンパク質凝集、および異常な免疫応答によって特徴付けられます[1]。
研究では、IL{0}A がいくつかの神経変性疾患において病原性の役割を果たしていることが示されています [3]。
アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）における T17 細胞と IL-17A の寄与に関して、私たちは入手可能な文献を系統的に検索し、批判的に評価しました。これを明らかにするための概要を提供することを目的としています。これらの患者に対する新しい治療法を開発するために T17/IL-17 をターゲットにすることで考えられる利点 (図 1)。
次のキーワードで合計 146 件のレポートが検索されました:「TH17」、「IL-17」、「パーキンソン病」、「PD」、「アルツハイマー病」、「AD」、「筋萎縮性側索硬化症」、「ALS」最後に、IL の標的療法に関する 6 つの研究 [65-70]-17 がスクリーニングされました (表 1)。
AD における Th17 細胞と IL-17A
アルツハイマー病は最も一般的な神経変性疾患であり、認知症の全症例の最大 70% を占め、65 歳を超えると有病率は指数関数的に増加します。
病理学的に、ADは、過剰リン酸化タウの蓄積から生じる、アミロイド(A)および細胞内神経原線維変化からなる細胞外老人斑の沈着を特徴とする。これまでのところ、AD 患者における明確な IL{1}A の変化はありません。
一部の研究では、AD 患者の血清、脳、CSF 中の IL{0}A レベルが増加していることがわかりましたが、他の研究では AD 患者の IL{1}A レベルが低下したと報告されています。
矛盾した結果は、臨床認知症評価の欠如によるものである可能性がある[71]が、最近のメタ分析では、ADの疾患進行とCSF IL-17Aレベルとの間に負の相関があることが示された[72]。
それでも、研究では、血漿IL-17レベルがAD患者と認知的に健康な個人を区別するための血漿バイオマーカーとして使用できることが示され[73]、CSF IL-17濃度は前頭側頭葉変性症(FTD)を識別するために使用できることが示されている。タウの病理学 [74]。
CNS内の活性化されたT17細胞は、病原性サイトカインIL-17Aを産生し、好中球を動員し、炎症カスケードを高め、アルツハイマー病の神経炎症と神経変性を促進する可能性がある[75、76]。
遺伝的変異は、IL{0}A の上方制御を介して AD を誘発する重要な候補であると考えられています [77]。 IL-17がアルツハイマー病の神経変性において実際に役割を果たしているという証拠が増えています。そのメカニズムには、A相互作用、ミクログリア活性化、BBB破壊、全身性神経炎症などが含まれる[77]。
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