AD、PD、ALSにおけるTh17細胞/IL-17Aの役割とIL-17Aを標的とした戦略的治療パート2
Aug 13, 2024
Aとのやりとり
不溶性 A ペプチドは活性酸素と窒素種の生成を促進し、T17 細胞刺激と IL-17 生成を引き起こす可能性があります [75, 78]。以前の研究では A 反応性 T17 Tef 細胞が開発され、それらをアミロイドに養子移入しました。前駆体タンパク質/プレセニリン 1 (APP/PS1) トランスジェニック AD マウス。その結果、A特異的T17 Tefs細胞が病気の加害者としての役割を果たしていることが示された[79]。
活性酸素と窒素は、私たちの記憶に影響を与える可能性のある、私たちの体内の 2 つの重要な物質です。この2つの物質は有害物質と誤解されやすいですが、私たちの体にとっては有益なことがたくさんあります。
活性酸素は、酸化反応による細胞の損傷を防ぐことができる私たちの体内の化学物質です。活性酸素の過剰な生成は私たちの体に悪影響を与える可能性がありますが、適度な量の活性酸素は脳細胞の代謝を刺激し、人々の記憶力を向上させることもできます。
窒素も私たちの体内の重要な物質で、主に野菜、果物、肉に含まれています。研究によると、窒素は人体の肝臓と腎臓の機能に優れた保護効果があり、人々の記憶力を向上させることができます。
したがって、記憶力を向上させたい場合は、活性酸素と窒素を適度に摂取するように注意する必要があります。海藻、緑茶、新鮮な牛乳、卵など、窒素を豊富に含む食品を食べることで記憶力を向上させることができます。同時に、適度な運動や仕事と休憩の時間の調整も脳細胞の代謝を刺激し、人々の記憶力を向上させることができます。
要約すると、活性酸素と窒素は人々の記憶に大きな影響を与えます。適度な摂取量を心がけ、正しい生活習慣を維持できれば、より健康な体とより良い記憶力を手に入れることができます。私たちは記憶力を改善する必要があることが分かります。カンザスは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つが記憶力の向上であるため、カンザスは記憶力を大幅に向上させることができます。シスタンケの効果は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体など、含まれるさまざまな有効成分によってもたらされます。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
A注射によって生成されたラットモデルでは、IL-17レベルが循環とCSFの両方で増加し、認知機能の低下とも相関しており、ADではT17/Tregsバランスが崩壊していることが示されました[80]。
同様に、ヒトAを過剰産生してプラークを形成するトランスジェニックマウス（Tg2576）にリポ多糖（LPS）を腹腔内注射すると、IL-17Aを含む8つのサイトカインが増加した[81]。
AD マウスモデルでは、A 凝集体が CNS における好中球の補充を媒介することが示されました。 AD の発症における IL-17A の効果は、好中球の誘引と好中球の機能の刺激に大きく関連しています [82]。
好中球は A 沈着物のある領域に存在することが判明し、この血管外漏出は CNS および IL-17 産生における好中球の侵入の増幅につながる可能性があります[3]。 in vitro 研究では、IL-17A がニューロンのオートファジーを促進し、神経変性を誘導する役割を果たしていることが示されました [83]。
以前の研究では、信頼性が高く安定したAD系統のマウスモデルである老化促進マウス傾向8（SAMP8）系統を用いて、ハーブ由来のフェニルプロパノイドグリコシド化合物であるサリドロシド（SAL）の治療効果をテストしました。 ADの。
その結果、SAL が末梢循環における IL{0}A レベルを低下させ、海馬依存性の記憶障害を軽減することが示されました [84]。
ミクログリアの活性化
ミクログリアを IL{0}A に曝露すると、炎症誘発性サイトカインの活性化と産生の増加が引き起こされることが示されました [65]。インビトロ研究では、ミクログリアのTLR依存性活性化がδT細胞を神経毒性IL-17+δT細胞に偏らせる可能性があることも示した[85]。
歯周病菌は皮質での A-42蓄積と IL-17 発現を誘導できることが示されています。ミクログリアにおけるIL-17発現は記憶検査潜時と負の相関があり、A-42蓄積[86]と正の相関があった。
BBB の破壊
IL-17A は、BBB タイトジャンクション (TJ) 分子を還元し、酸化剤と抗酸化剤のバランスを崩すことにより、BBB の完全性を破壊する可能性があります [61、62]。
BBB の内皮細胞は IL{0}A 受容体を発現する可能性があり、IL{{1}A の受容体への結合は TJ の破壊を引き起こし [63]、TJ 分子の発現を下方制御する可能性があります [62]。
L-17A をブロックすると、BBB の破壊が軽減され、TJ 分子の減少が逆転する可能性があります [64]。 Zhangらは、A-42ペプチドのくも膜下腔内注射によってADラットモデルを構築し、BBBの破壊とともにT17細胞がCNSに進入し、IL-17およびROR tのレベルが増加することを発見した。海馬、CSF、血清[87]。
BBB の完全性が破壊されると、より多くの好中球と T17 細胞が脳実質に移動し、IL-17A の産生が増加し、より重度の神経機能不全が引き起こされます [75、78]。
全身性神経炎症
AD のトランスジェニックマウスモデルでは、Tand B リンパ球の活性化が増加し [88]、これらのリンパ球は高レベルの IL-2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF)、腫瘍壊死因子アルファを産生することができました。 (TNF-)、および IL-17、T17 分極を指します [88]。
AD患者では、血管内皮と脳実質でCD4+およびCD8+ Tリンパ球の数が増加しました[89]。
AD 患者から得られたナイーブリンパ球では、T17- 関連サイトカイン IL-21 の産生が増加し、T17 転写因子 ROR t の発現が上方制御されました [90]。
AD患者では、循環CD3+CD8−IL-17A+インターフェロンガンマ(IFN-)-T17細胞が増加していることが判明し、適応免疫系がADにおける神経病理学的変化に関連していることが示された[91] 。動物モデルでは、雄のスプラーグドーリー(SD)ラットにLPSを注射すると、血清および海馬におけるIL-17A発現が増加した[65]。
腸管[92]または呼吸器感染症[93]における免疫監視が不十分であると、CNSにおけるIL17A産生の増加が誘導され、その結果、A沈着が生じる可能性があると報告された。しかし、逆の順序で起こる可能性もあり、A の沈着と A の不適切なクリアランスが自然免疫細胞の受容体を刺激し、IL-17 産生を促進し、AD の発症を誘発する可能性があります。
A が過剰産生されたダブルトランスジェニック APΔE9 マウスでは、CD4+ IL-17a および IFN 分泌 T 細胞の高頻度が脳内で明らかになり、T 細胞浸潤が神経炎症状態と関連している可能性があることが示されました。紀元後[94]。
アルツハイマー病患者では、認知障害の進行が T17 細胞と c-Jun N 末端キナーゼ (JNK) 経路関連ホスファターゼ (JKAP) に関連していることが判明しました。JKAP は炎症と免疫反応の調節において重要な役割を果たしています。 JKAP細胞とT17細胞はADにおいて調節不全であり、相互に相関していた[95]。植物由来の一部の化合物は、アルツハイマー病に関連する神経炎症を軽減する可能性があります。
例えば、霊芝から単離されたラノスタン型トリテルペノイドの一種であるアシッドアルファグルコシダーゼ（GAA）は、T17/Treg軸の不均衡を調節することにより、ADマウスに対する神経炎症を軽減する効果があることが判明した[96]。
Sophora flavescent Ait の根から抽出されたアルカロイド成分である OMT は、AD マウスの IL{0}}、IL-1、TNF-、IL-17A などの炎症誘発性サイトカインのレベルを低下させる可能性があります[ 97]。
カバの根茎と根から抽出されたカバラクトンは、小膠症、星状神経膠症、炎症誘発性サイトカインTNF-およびIL-17Aの分泌を減少させ、APP/Psen1マウスの長期記憶力の低下を軽減する可能性がある[98]。
IL-17Aを標的とした戦略的治療
ADマウスモデルにおいて、IL-17A世代をブロックする抗IL{1}A抗体の投与は、A-42注射によって誘発される神経炎症を減少させ、神経細胞の神経変性を軽減し、マウスの認知障害を改善する可能性がある[66]。
LPS を腹腔内に注射した雄 SD ラットでは、IL{0}A 中和抗体の使用により、APP およびベータサイト APP 切断酵素 1 (BACE1) の発現が阻害され、TNF-α、IL-6、これは、内毒素血症誘発性の神経炎症および認知機能障害の治療における抗IL-17A戦略の役割を示している[65]。
抗 IL-17A 抗体は、CNS への好中球の浸潤を妨害し、AD の進行を阻害する可能性もあります [99]。望ましい AD ワクチンは、神経変性における神経炎症を制限することを目的として、A 沈着に対する T17/IL{4}A 免疫反応を阻害するのに効果的であるべきであると提案された [100]。
系統的レビューでは、現在のAD治療薬はいずれもT17/Treg軸の調節異常を標的とするように特別に設計されていないことが報告されており、将来の治療アプローチではADにおけるCD4+ T17の阻害を特に考慮すべきであることが示されている[101]。
しかし、IL{0}A の保護的役割は AD の動物モデルでも示されており、頭蓋内での IL{0}A の過剰発現は脳アミロイド血管症を軽減し、グルコース代謝を改善し、海馬と CSF の可溶性 A レベルを低下させる可能性があります。不安を和らげ、学習障害を改善します[102]。さらに、IL-17を注射されたICRマウスは空間学習を改善する可能性があり、成体神経新生の調節におけるIL-17の複雑な役割を示している[103]。
これらの上記の発見は、AD における IL-17A の役割が複雑であり、病状に応じて保護的な役割から病原性の役割に切り替わる可能性があることを示しています。
PD における Th17 細胞と IL-17A
PD は、AD に次いで 2 番目に一般的な神経変性疾患であり、中脳の緻密部 (SNpc) 内のドーパミン作動性 (DA) ニューロンの進行性変性、細胞内封入体に凝集したα-シヌクレインを含むレビー小体の形成、および細胞内封入体の存在を特徴とします。神経炎症の影響 [104-109]。
PD では、T17 細胞は表面マーカーまたは細胞内 IL-17 染色を使用して評価されました。前者はPD患者のT17細胞が同様であるか、さらには減少していることを発見したが[110-112]、後者はPD患者のT17細胞が増加したか、またはPD患者と健常者の間でT17細胞に差がなかったと報告した[67、113-116]。したがって、PD患者と対照間のT17の頻度に関するさまざまな研究の結果は矛盾していたが、発表された研究では一貫してPD患者におけるIL-17-産生細胞の頻度の増加が報告されている[117]。
しかし、一部の研究では、PD 患者における ILA の血漿レベルの低下が報告されています [118、119]。{0}
α-シヌクレインとの相互作用
PD のミトコンドリア透過性遷移孔 (MPTP) マウスモデルでは、α-シヌクレインによる T17 細胞の刺激により黒質 (SN) の神経細胞死が引き起こされる可能性がある [119]。
劉ら。狂犬病ウイルス糖タンパク質（RVG）ペプチド修飾エキソソーム（EXO）クルクミン/フェニルボロン酸-ポリ（2-（ジメチルアミノ）エチルアクリレート）ナノ粒子/SNCAを標的とする低分子干渉RNA（REXO-C/ANP/S）を使用、彼らは、PD治療のプラットフォームとしてニューロン内のα-シヌクレイン凝集体を除去するためのナノスカベンジャーを開発し、REXO-C/ANP/ScoldがT17を阻害し、Tregを増強してPDマウスの免疫系を調節することにより免疫活性化除去を達成できることを発見した[120]。
末梢免疫細胞の関与
PD 患者では末梢免疫細胞の関与 [121] が報告されている [122]。
以前の研究では、CD4+ T 細胞特異的なドーパミン 2 受容体 (DRD2) の全体的欠損が、MPTP 誘発性ドーパミン作動性神経変性と炎症促進性 T17 表現型への CD4+ T 細胞の脱分極を悪化させる可能性があることが判明しており、DRD2 が発現していることが示されています。 CD4+ T 細胞は神経炎症を防御しており、DRD2 を刺激する治療戦略の開発は PD における T17- 炎症反応の改善に有望である可能性がある [123]。
インビトロ分析では、DRD3-シグナル伝達に好まれる表現型である T17 細胞の頻度が約 3 倍増加していることが示され、生体外では PD 患者から得られた CD4+ T 細胞が活性化されており、リンパ球における DRD3- シグナル伝達がはPDの発症を促進する上で関連する役割を果たしており、CDにおける選択的DRD3-拮抗作用4+ Tリンパ球はPDにおいて治療効果を発揮する可能性がある[124]。
ビタミンDは、IL-17とIFN-の産生を阻害し、げっ歯類とヒトのT細胞の両方でTregの分化と機能を促進することが報告されています[125-127]。
PDにおけるビタミンD誘発の利点は、T17およびTreg細胞に対するビタミンDの免疫効果に部分的に依存している可能性がある[117]が、PDにおけるT17およびTregの調節におけるビタミンDの正確な寄与を検証するには、さらなる研究が必要である。
神経毒性の影響
PD の細胞モデルでは、T17 細胞と MPTP 処理ニューロンの共培養はニューロンの細胞死を悪化させる可能性があります [68、128]。
サマーら。は、PD患者から得たT17細胞が中脳で神経細胞死を誘発することを示しており、これはPDにおけるT17細胞の神経毒性効果を示している[67]。そしてこのT17細胞の神経毒性はT細胞由来のIL-17、上方制御されたIL{{6}によって引き起こされた}}R、下流核因子カッパ-B（NFκB）活性化、およびリンパ球機能関連抗原-1/細胞間接着分子-1（LFA-1/ICAM-1）システム [67、119]。
さらに、T17-を介したニューロン死の救済は、T17 の ICAM-1 と IL-17R をブロックするか、LFA-1 と IL-17 をブロックすることによって達成できる可能性があります。抗 IL-17 抗体を持つ細胞は、PD の新しい潜在的な免疫療法標的に私たちを導きます [67, 119]。
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