腎炎症および線維症における腎臓常駐ILC2の役割
Feb 20, 2022
先天性リンパ球細胞(ILC)は、サイトカイン生産能力の高い最近発見されたリンパ球集団である。2型ILC(ILC2)が最も研究されており、蠕虫感染を排除するために迅速な2型免疫応答を発揮する。大規模で持続可能なILC2活性化はアレルギー組織の炎症を誘発するので、免疫恒常性のために正しいILC2活性を維持することが重要です。ILC2活性化サイトカインIL-33は、組織損傷時に上皮細胞から放出され、様々な細胞でアップレギュレートされる。腎臓病マウスモデルと腎臓病患者。諸腎臓病最終的に腎線維症につながる, これは末期腎疾患につながる一般的な経路であり、慢性です腎臓病症状。腎線維症の進行は、自然免疫系の影響を受けます, 腎常駐ILC2sを含みます;しかし、腎線維症におけるILC2の役割はよく理解されていない。本レビューでは、腎ILC2の機能と各種特性評価をまとめた。腎臓病ILC2sの既知の、そして潜在的な貢献を強調する腎臓線 維 症。
キーワード：ILC2、腎線維症、CKD - 慢性腎臓病、ILCreg、IL-33
紹介 腎臓線維症は、腎臓機能不全であり、慢性の共通の特徴である腎臓病(CKD)は、世界中で増加しています(1)。腎線維症の進行における主要な臨床的問題は、腎機能透析または腎臓移植末期腎疾患(ESRD)(2)。腎臓損傷急性など腎臓損傷(AKI)糸球体腎炎や、の進行に寄与する腎臓 f黒癬およびCKD病理。メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧などの環境要因も腎疾患の発症・進行の危険因子です。最近、AKIからCKDへの連続体が線維化に寄与する臨床的問題として認識されている(3)。したがって、腎線維症の治療法の確立は、生活の質を向上させるだけでなく、腎臓病患者だけでなく、様々な組織線維症患者のためにも。
組織線維症には、上皮および内皮間葉系転移および免疫系などのいくつかの原因因子が含まれる(4, 5)。の腎臓腎間質中の線維芽細胞は、TGF-b、PDGF、FGF2、CTGFなどの線維促進因子によって筋線維芽細胞に形質転換し、筋線維芽細胞固有のマーカーa-SMAおよびフィブロネクチンを発現する(6-8)。これらのプロ線維化因子は、炎症誘発性の浸潤マクロファージおよび組織損傷を修復する移行Tregsに由来すると考えられている(9,10)。TGF−bに由来する腎臓-浸潤したM2マクロファージとTregsは腎線維症を増強する(10-12)。さらに、新たに同定された先天性リンパ系細胞であるILCは、肺、肝臓、腸を含む組織線維症と関連していることが報告されている(13-16)。で腎臓ILC2はAKIおよび糸球体腎炎に対する保護機能を有するが、それらが関与しているかどうかは不明のままである。腎臓線 維 症。
ILC2活性化サイトカインとして、IL-33はIL-1ファミリーのメンバーであり、様々な組織細胞で遍在的に発現される「アラームン」として認識されている(17,18)。IL-33タンパク質は、核ドメイン、中央ドメイン、およびIL-1様サイトカインドメインの3つのドメインに分けられる(19, 20)。IL-33は、核ドメイン内のヒストンH2A-2B二量体とクロマチン結合モチーフとを結合することによって、基底条件下で上皮細胞の核内に恒常的に分布する(21)。炎症が始まると、貯蔵された全長IL-33が核から迅速に放出され、浸潤した炎症細胞由来プロテアーゼが中央ドメインの切断部位に作用する(22)。切断された-IL-33は高い活性を有し、ST2(IL-33受容体)発現細胞と結合し、増殖、生存、およびサイトカイン産生のためのMyD88-IRAK-TRAFシグナル伝達の誘導をもたらす(18, 23)。IL-33-ST2シグナリングは、様々なものによってアップレギュレートされる腎臓傷害および疾患は、ILC2sの活性化につながる腎臓(24–27);しかし、ILC2sが腎疾患において保護的または進行性の役割を果たすかどうかは、IL-33の量に依存する可能性が高い。最近の研究では、腎ILC2がさまざまな分野で重要な役割を果たしていることが実証されています。腎臓病組織線維症および修復(28〜33)により、これらの細胞は新しい治療標的として注目されている。ここでは、腎ILC、特にILC2sに関する最近の知見を強調します。腎臓病につながる腎臓線 維 症。
ILC サブセット ILCは、T細胞受容体(TCR)やB細胞受容体(BCR)のような抗原特異的受容体を欠いており、古典的な免疫細胞系譜マーカーを発現しない。ILCは周囲の組織微小環境中のサイトカインに依存して活性化され、感染、炎症、および免疫恒常性に対する保護において極めて重要な役割を果たします(34).ILCは、その機能に応じて3つのグループに分類されます:ILC1、ILC2、およびILC3は、ヘルパーT細胞サブセットTh1、Th2、およびTh17の獲得免疫をそれぞれ反映しています。T-bet発現ILC1はウイルス感染に対して1型免疫応答を発揮し、GATA3発現ILC2sは蠕虫感染に対して2型免疫応答を発揮し、RORgt発現ILC3sは細菌感染に対して17型免疫応答を発揮する。しかし、ILCsが様々な疾患の病態形成にも関与していることが明らかになってきました。特に、肺ILC2はステロイド耐性を伴う喘息において重要な役割を果たしている(35,36)。したがって、ILCの適切な調節は、様々な疾患を制御し、免疫恒常性を維持するために重要である。最近、ILCの新しいサブセットである規制ILC(ILCreg)が報告されている(37)。ILCregsは、Tregsに類似したIL-10およびTGF-bを産生することによって免疫抑制機能を発揮する。ILC1、2、および3は一般的に先天性リンパ系細胞前駆細胞(ILCP)から発症するが、ILCregsはId3依存的に一般的なヘルパー先天性リンパ系前駆細胞(CHILP)と分化する(37)。ILCregsはTregマスターレギュレータfoxp3を発現しないので、ILCregsがTregsのような独立したサブセットであるかどうかは不明である。しかし、ILCregsはTregsと比較してユニークな表現型と機能の可能性を秘めており、これらは将来さらに研究される予定です。
ILC2の機能と調節 ILC2sは、肺、腸、腸間膜脂肪関連リンパ系クラスター(FALC)、肝臓、皮膚、および腎臓であり、主に2型免疫応答によって媒介される蠕虫排除に関与している。アレルゲンおよび病原体曝露による組織損傷により、ILC2増殖およびサイトカイン産生のための最も強力な活性化サイトカインであるIL-33、IL-25、およびTSLPが上皮細胞から放出され、ILC2sの迅速な活性化につながる。そして、活性化されたILC2sは、大量の2型サイトカインIL-5およびIL-13を秘密にし、好酸球性炎症および粘膜過形成を誘導する。しかし、ILC2の異常で持続的な活性化は、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎などのアレルギー疾患を誘発するため(38-40)、ILC2調節を理解することは臨床的に重要である。さらに、ILC2sはまた、炎症後の組織損傷のリモデリングおよび修復に寄与するアンフィレグリン(Areg)およびIL-9を産生する。ILC2sから産生されるアレグは、上皮修復のために上皮の増殖と分化を促進する(41)。さらに、IL-9産生ILC2sは関節リウマチの炎症の解決に役立つ(42)。
IL-33およびST2シグナル伝達はILC2活性化において重要であるが、ILC2調節には共通G鎖(gc)サイトカイン(IL-2、-7、-9、15)および共刺激分子(ICOS、GITR、PD-1)を含む他の刺激が必要である(43~45)。サイトカイン(IL-25、TSLP、IFN-g、IL-27)、神経ペプチド(VIP、NMU、CGRP)、神経伝達物質(カテコールアミン、アセチルコリン)、脂質メディエーター(アラキドン酸経路からのプロスタグランジンおよびリポキシン)、ホルモン(アンドロゲンおよびエストロゲン)、および栄養素(ビタミンAおよびDおよびブチラート)(46-55)。ILC2sは様々な組織に分布していることから、ILC2sの組織特異的な調節機構や因子が存在すると推測される。我々は以前、酸化ストレス応答因子Nrf2が肺ILC2sを活性化し、その活性化が肺アレルギー性炎症を改善することを報告した(56)。酸化ストレスは、腎臓損傷疾患、ひいては腎ILC2sはKeap1-Nrf2経路によって調節され得る。まとめると、ILC2は様々な要因によって調節されており、組織環境に応じて多様な役割を担っています。
腎ILC2と疾患ILC2はまた、マウスの腎臓全体に常在しており、特に腎血管系に局在している。GATA3発現ILC2はマウス腎臓における主要なILCサブセット(ILCの70~80%)であり、一方、T-bet発現ILC1およびRORgt発現ILC3はILCの10%未満である(2 7)。腎ILC2は定常状態でIL-5とIL-13を恒常的に発現し、発現したIL-5のほとんど全てはTh2ではなくILC2に由来する(57)。ILC2sは全腎白血球の約1%を占めるが、IL-33発現は数種でアップレギュレートされている。腎臓病モデルは、腎ILC2が潜在的に活性化され、急性期および慢性期の両方で未知の機能を発揮することを示している(図1)。
AKIは腎臓の急性機能障害として現れ、電解質の不均衡を誘発し、CKD、線維症、および心血管疾患に関連する。AKIは外傷性傷害、手術による腎灌流の減少、および様々な腎臓および血管疾患によって引き起こされる(58)。AKIは、薬物、虚血再灌流傷害(IRI)、敗血症などの方法によって誘導された実験的なAKI動物モデルを用いて研究されている(59)。近年、ILC2sおよびIL-33がAKIの病因と関連していることが報告されている。シスプラチン誘導AKIモデルにおいて、Akcayらは組換えIL-33投与がAKIを悪化させる一方で、IL-33に優先的に結合してその活性を中和する可溶性ST2がその病因を改善することを実証した(60)。高用量IL−33投与は、CD4+T細胞依存的にAKI進行を誘導する。逆に、低用量IL-33はAKIに対して保護効果を有する。IRIモデルは、AKIの病因を担うメカニズムを特定し、自然免疫応答が重要な役割を果たしていることを示すために一般的に使用されます。Caoらは、IL-33による前処理が腎障害を改善し、回復することを見出した。腎機能IRI−誘導マウスにおいて(29)。腎ILC2sは、IL-33の投与によりRag1ノックアウトマウスにおいて増加し、獲得免疫によらず尿細管損傷スコアおよび血清クレアチニンの減少をもたらす。しかしながら、Rag1−KOマウスにおける抗CD90抗体を用いたILC低減は、尿細管損傷を救出しない。さらに、エクスビボで増殖した腎ILC2sの適応的転写は、腎障害を改善する。これらの結果は、ILC2sが豊富に存在することを示している。腎臓腎保護効果を有し、改善する腎機能アキで。
CKDは、糖尿病、高血圧、免疫および毒性応答など、さまざまな起源を持っています(1)。慢性炎症および腎線維症を含む様々な病状が、CKDの根底にある原因と関連している。腎ILC2がAKIとCKDの両方の病態において重要な役割を果たしていることが明らかになりました。IL-33はまた、ループス腎炎による糸球体損傷を緩和します(61).さらに、IL-25によって誘導される2型免疫応答およびM2マクロファージの誘導は、広く使用されているCKDモデルであるアドリアマイシン誘発腎症における腎障害を緩和することができる(28)。これらの保護効果は、ILC2から産生されるIL-5によってリクルートされた好酸球を必要とし、IL-33は保護に失敗する腎機能好酸球欠損DdblGATAマウスにおけるILC2の存在にもかかわらず。しかし、好酸球は様々な疾患において炎症誘発性細胞であると考えられているため、好酸球の蓄積が腎障害に対して防御的であるかどうかは、そのメカニズムを解明することなく不明である。さらに、ILC2はマウスに保持される腎臓4日間連続したIL−33投与によって最大8週間、従ってCKD療法のためのILC2sの持続的な活性化に臨床的利益がある。興味深いことに、IL-233は、IL-2とIL-33との融合サイトカインであり、
への貢献腎臓糖尿病性腎症からの保護 (30).IL-233は、BTBR.Cg-Lep ob/obマウスの高血糖および蛋白尿を減弱させ、2型糖尿病性腎症の治療可能性を有する。これらの知見は、ILC2がAKIおよびCKDにおける潜在的な治療標的であることを示唆している。
ヒトでは、ILC(系統 - CD127 + CD161 +集団)が全体の0.5%以下を占める腎臓リットル子葉球(28)。マウス腎臓とは対照的に、ヒトILC2は、腎臓とILC3sが主な構成要素である。ヒトとマウスの腎臓のILC体質におけるこの違いが、どのように影響するかは不明である。腎臓恒常性と疾患の病因。最近の研究では、血液ILC2がESRD患者においてアップレギュレートされていることが示された(62)。しかし、この上昇がESRDの病因と関係があるかどうかは不明である。さらに、血中ILCの変化がDNおよびLNの重症度と相関することも報告されている(63,64)。ヒト腎ILC2sが味方か敵かを判断するには、さらなる調査が必要である。腎臓病。
ILC2は腎線維症の進行に寄与する?ILC2はまた、様々な組織線維症に影響を及ぼすことが示されている。ILC2はIL-25を介したコラーゲン沈着に寄与し、肺線維症を誘導する(13)。IL-33はプロ線維性サイトカインであり、ST2依存的に肺線維症の開始および進行を促進する(65)。いくつかの研究では、肝臓常駐または心臓組織常駐ILC2がそれぞれ肝線維症または心臓線維症と関連していることが報告されています(66,67)。そのため、ILC2-IL33軸は組織線維化の促進に影響する可能性が高い。腎臓線維症は、細胞外マトリックス(ECM)の異常な蓄積によって特徴付けられ、次いで堅牢な破壊腎臓構造と機能 (68).線維症は、組織構造および環境を回復させるための正常な応答の一部である。に腎臓損傷、損傷した管状細胞や血管上皮細胞、浸潤した免疫細胞は腎障害の進行に伴って線維形成因子を放出し、その後様々なシグナル伝達が活性化され、線維芽細胞からa-SMA陽性筋線維芽細胞への移行を促進する。持続的な腎障害は、ECM産生および分解、ならびに過剰なECM蓄積は異常な線維化をもたらし、結果として生じる腎臓機能 不全。腎線維症の進行はCKD増悪を惹起し、その病理は不可逆的な経過を進行させる腎機能特定のレベル以下では、ESRDになります。さらに、腎間質は、赤血球の発生に必要なエリスロポエチン(EPO)を産生し、その減少は、腎臓線維症は腎性貧血をもたらす。したがって、腎線維症の克服は、腎臓病学における臨床的重要性である。
慢性腎障害および炎症の間、損傷した腎および血管内皮細胞も異常なECM産生とともにIL-33を放出し、腎常在型ILC2が活性化されると考えられている(図2)。腎線維症を研究するために一般的に使用される方法は、片側尿管閉塞(UUO)−モデルであり、このモデルでは血清および尿中のIL−33増加(24,69)。実際、ST2+自然免疫細胞はUUO-モデルで増加し、ILC2数もマウスで増加腎臓さらに、Liangらは腎IRI誘発性線維症であることを示した。
外因性IL-33処理によって加速され、そして可溶性ST2線維症が改善される(70)。IL-33の高用量投与はAKIを介して腎線維化を促進したが、IL-33の阻害はAKI誘発性腎線維症を減少させた(60)。一方、低用量および短期IL-33投与は、IRIによって誘発される腎障害を減弱させる(28, 29)。これらは、適度なIL-33放出が腎損傷を保護するために早期に軽度の腎損傷によって誘導される一方で、進行性の腎破壊は過剰かつ長期的なIL-33放出を引き起こし、腎損傷および線維症を悪化させることを意味する可能性がある。まとめると、腎ILC2および適切なIL-33は、腎臓線 維 症。
ILC2は、ウイルス感染時に肺上皮の完全性を回復するためにアンフィレグリン(Areg)を産生することが報告されている(71,72)。腎臓では、ILC2産生アレグもIRIによる腎損傷に対する保護機能を発揮し、腎尿細管構造の修復に直接寄与した(29)。CRISPER-Cas9システムによるex-vivo培養ILC2におけるAregのノックアウトは、尿細管損傷スコアおよび血清クレアチニン、および腎TECsアポトーシスを回復させることができなかった。この腎保護作用は、活性化ILC2によって誘導される抗炎症M2マクロファージに部分的に関与している。一方、アレグは、肝臓、肺、および腎臓(73–75).最近の研究は、Areg-EGFRシグナル伝達が近位腎尿細管における腎線維症を増強することを示した(76, 77)。さらに、2型免疫応答も線維症と深く関連している。BM由来CD11c+細胞は組織損傷に応答してアレグを産生し(78)、これらは産生するアレグが線維芽細胞活性化を誘導し、肺線維症を促進する。さらに、Areg産生病原性メモリーTh2細胞は、大量のオステオポンチンを産生するように好酸球を訓練し、肺線維症を加速させた(79)。さらに、Liuらは、ILC2が糖尿病患者におけるeGFRレベルと負の相関を示したことを報告している。腎臓病腎線維症を促進する患者(63)。ILC2から産生されるAregが腎線維化の進行に寄与するかどうかはよく分かっていないが、TGF−b過剰産生によって誘導される線維症にはAreg発現が必要である。さらなる研究は、腎線維症におけるILC2の役割を明らかにすることにつながるILC2、AregおよびTGF−bの間の関係を明らかにするであろう。アレグは、CKDおよびAKI患者からの血清および尿から検出され(77)、そして新規な治療標的およびバイオマーカーとしてとなるであろう。腎臓CKDおよびAKIを含む線維症および腎臓疾患。
腎線維症におけるILCregの可能性腎線維症の原因の1つはTGF-bシグナル伝達であり、これは腎間質における筋線維芽細胞への線維芽細胞の形質転換を促進する(80)。腎臓浸潤性マクロファージおよびTregsは、TGF−b産生を介して腎線維症の進行に寄与する。また、IL-4-およびIL-13産生ILC2sは、M2マクロファージの誘導による腎線維化の進行と関連している(81)。さらに、Wangらは、TGF−bシグナル伝達がST2発現を誘導し、ILC2前駆細胞からのILC2sの発達に寄与することを報告した(82)。したがって、M2マクロファージ、Tregs、およびILC2sの関係は腎線維症において重要であり、TGF-bはこれらの線維化促進ネットワークにおいて中心的な役割を果たす。
最近定義されたILCregサブセットは、ヒトおよびマウスの腎臓の両方に存在し、腎臓におけるTGF−bの供給源である(83)。腎ILCregsはIL-10およびTGF-bを分泌することによって免疫応答を抑制し、CD25、ICOS、および転写因子Id3を発現するが、ST2およびKLRG1は発現しない。インビトロ培養ILCregsは、大量のIL-10およびTGF-bを産生し、ILC1およびマクロファージの自然免疫応答を抑制する。IRI処置マウスへのex vivo拡大ILCregsの適応的転写が改善する腎臓の損傷、ILCregsは、腎臓病。しかし、ILCregsから産生される大量のTGF-bが腎線維症を亢進させる可能性があることが懸念されており、さらなる研究が必要である。興味深いことに、Moritaらは、ILC2が可塑性であり、ヒト鼻組織においてILCregsに発達し得ることを実証した。IL-33とレチノイン酸によって刺激されたILC2はILCregsに分化転換され、ILC2sとCD4+T細胞増殖を抑制するIL-10を産生する(84)。さらに、中村らは、線維芽細胞が筋線維芽細胞に移行する際にレチノイン酸産生能を獲得することを実証した。腎臓損傷モデル (85).これらの知見は、ILC2からILCregへの可塑性が、腎臓損傷、腎線維症の進行につながる。したがって、これらはTGF−b源細胞としての潜在的な治療標的であるが、腎線維症に対するILCregsの完全な寄与は依然として謎めいている。
結論と今後の展望 IL-33とILC2sの関係は、腎免疫恒常性において極めて重要な役割を果たし、腎臓腎線維症につながる疾患。ILC2の機能が腎臓病徐々に理解されていますが、人間にはまだあいまいさがあります。しかし、循環ILCの変化がいくつかの腎疾患の重症度と相関していることは興味深いことです。さらに、ILC2がマウスにおいて優勢であるという違いが何を意味するのかは興味深い質問です腎臓しかし、ILC3はヒトにおいて優勢である腎臓さらに詳しく調べる必要があります。これらの疑問が明らかになれば、ILC2の役割や特徴を解明できるかもしれない。腎臓腎疾患における新しい治療標的および臨床診断にそれを適用すること。
