神経発達および神経変性における HECT E3 ユビキチンリガーゼの NEDD4 サブファミリーの役割パート 3
Apr 26, 2024
酸化ストレスとアポトーシス経路の活性化は、多くの神経変性疾患の病態生理学に関与しています。
酸化ストレスと記憶の関係は、学者たちの幅広い注目を集めています。 酸化ストレスは生物にとって避けられない生理現象です。 体内でフリーラジカルや酸素イオンなどの酸化物質が過剰に生成され、体内の酸化還元状態のバランスが崩れ、生体高分子や細胞膜などに酸化的損傷を引き起こすことが原因です。記憶を含むさまざまな生理学的機能が損なわれる可能性があります。 しかし、最新の研究では、適切な酸化ストレスが記憶力の促進に良い効果をもたらすことが示されています。
まず、酸化ストレスは脳細胞の抗酸化防御機構を活性化し、代謝を促進し、神経細胞の生存能力と適応性を高めることができます。
第二に、適度な酸化ストレスは脳細胞内の有益な物質の合成を促進し、神経細胞の接続と安定性を改善します。 たとえば、抗酸化酵素やヒートショックプロテインなどの有益な物質を継続的に合成すると、ニューロンの自己修復能力が向上し、学習機能や記憶機能が強化されます。
最後に、酸化ストレスは細胞の生存と分化に関連するいくつかの遺伝子を活性化し、細胞の再生と再生を促進するため、認知能力と記憶の促進に大きな利益をもたらします。
つまり、適度な酸化ストレスは認知能力と記憶能力の向上に役立つため、真剣に受け止め、合理的に使用する必要があります。 ただし、過度の酸化ストレスは健康に良くないことを強調する必要があります。 したがって、慢性疾患の発生を減らし、健康的なライフスタイルを維持することにも注意を払いながら、毎日の食事でより多くの抗酸化物質を摂取する必要があります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
酸化ストレスは反応性ラジカル酸素種 (ROS) を生成し、アポトーシス促進因子の発現を引き起こします。 アルツハイマー病(AD)、PD、およびALSは、インスリン/インスリン成長因子(IGF)-1シグナル伝達の障害と関連している[105]。
IGF-1の分解はユビキチンプロテアソームシステム（UPS）によって媒介され、NEDD4-1はこのプロセスで重要な役割を果たします。 NEDD4-1 は、ニューロンに酸化ストレスを引き起こすさまざまな神経毒によって上方制御され、UPS による IGF-1 の分解を引き起こします。 NEDD4-1 発現の上昇が、AD、PD、HD 患者の脳組織で見られ、ALS 患者と変異型 SOD1 マウスの脊髄組織でも見られました。
NEDD4-1 の下方制御/不活性化は、亜鉛毒性によるニューロンの死を救った [106]。 NEDD4-1 は、細胞ストレス応答 (HSF-1) およびアポトーシス (NDFIP1) の制御に特に重要な他のタンパク質とも関連しています。
熱ショック転写因子-1 (HSF-1) は、シャペロンおよび抗アポトーシスタンパク質をコードする遺伝子を活性化するマスターストレス転写因子です。 その調節不全は、神経変性、特にαシヌクレイン障害に関係していると考えられています。 -シヌクレインによって誘発されるタンパク質毒性の低いストレス条件では、NEDD4-1 はニューロン内の E3 リガーゼであり、プロテアソームによるさらなる分解のために HSF-1 をユビキチン化します。
NEDD4-1 を含む HSF-1 の異常な分解は、シヌクレイノパチーおよび広範な神経変性の基礎となる重要な分子鍵メカニズムである可能性があります [107]。 NEDD4-1 は、PD の細胞モデルにおいて保護的な役割を持つ膜貫通タンパク質である NDFIP1 (NEDD4 ファミリー相互作用タンパク質) とも相互作用し、アポトーシスの減少と細胞生存率の向上に役立ちます。この結合により、NDFIP1 の発現が強化されます [108]。
NEDD4-1の喪失は、PDの細胞モデルおよび動物モデルにおいてニューロン死を誘導するのに十分かつ必要なアポトーシス促進タンパク質であるRTP801の上昇と関連している[109]。 SMURF1 および SMURF2 は、アポトーシス経路に関連する他の HECT E3 リガーゼです。
SMURF1 は、Hirano Body (HB) 関連タンパク質として記載されています [110]。 HB は最初に ALS および PD を患う患者で観察され、次に AD で観察されました。 SMURF1は、CNS損傷におけるアポトーシスに役割を果たす炎症誘発性サイトカインによって上方制御される[111]。
また、p53 をユビキチン化して分解を引き起こす MDM2- MDMX 複合体を安定化することにより、p{0}} 媒介アポトーシスを阻害することも示されています [51]。 SMURF2 は、アポトーシス制御における主要な役割である TGF シグナル伝達の負の制御因子として記載されています。
カルバメート系殺虫剤であるカルボフランによる治療は、顕著な SMURF2 ダウンレギュレーションを伴う TGF シグナル伝達の増加により神経変性を引き起こします [112]。 TGF シグナル伝達は、特に AD、PD、および ALS 患者において増加します [113]。
アポトーシスのもう 1 つの主要な要因は、p53 タンパク質です。 p53-媒介アポトーシスは、神経変性を引き起こすプロセスに直接関与しています。 興味深いことに、HECT E3 NEDL1 は p53- 媒介のアポトーシスを増強します [114]。
グルタミン酸は、中枢神経系に最も豊富に存在する興奮性神経伝達物質です。 アルツハイマー病における認知機能の低下は、アミロイド前駆体タンパク質が切断されて病原性ペプチドであるアミロイド-(A)になることによって引き起こされるシナプス障害によるものです[115]。 Aは、膜のイオンチャネル型グルタミン酸受容体AMPA-Rのサブタイプを減少させます。
この減少を引き起こす正確な分子機構は依然として不明である。 しかし、A 誘発性シナプス機能不全を伴う培養ニューロンでは、AMPA-R 上の NEDD4-1 によって媒介されるユビキチン化の役割が特定されました。
NEDD4-1 は AMPA-R を標的とすることが知られており、A はその動員を促進するため、シナプス受容体のユビキチン化と分解が増加します [116]。HECT E3 NEDD4-2 は BEST1(ベストロフィン-1)、ニューロンと星状細胞の表面に発現するカルシウム活性化塩素チャネル[117]。
BEST1 はグルタミン酸と GABA の放出に関与しており、神経炎症や神経変性などの病理学的条件下でのニューロンの興奮性とシナプス伝達の調節に関連しています。
グルタミン酸と神経変性疾患との間の別の関連性については、グルタミン酸興奮毒性について広く説明されています。シナプス内の過剰なグルタミン酸は有毒であり、AD、ALS、および HD と関連しています。 グルタミン酸トランスポーターの機能不全は、この興奮毒性の一因となる[118]。
HECT E3 NEDD4-2は、PD の in vitro および in vivo モデルでグルタミン酸トランスポーターのユビキチン化を媒介できます [119]。 MPP+（1-メチル-4-フェニルピリジニウム）処理された星状膠細胞では、ユビキチン化（Ub）グルタミン酸トランスポーターのGLT-1レベルが増加する一方、非Ub GLT-1レベルは減少します。
これは、siRNA を介した NEDD4-2 のノックダウンによって逆転します。 PD (1-メチル-4-フェニル-1,2,2,6-テトラヒドロピリジン)のMPTPマウスモデルでも同様の結果が得られました。NEDD4-2のノックダウンこのマウスモデルでは、運動障害の改善がもたらされました[120]。
6. 結論と今後の展望
ユビキチン経路は、タンパク質の恒常性と多くのタンパク質の活性の調節における主要な要素です。 多くの酵素、特に E3 リガーゼで構成されるこの経路の調節不全は、ニューロンの発達と機能に欠陥をもたらし、神経発達疾患または神経変性疾患を引き起こします (図 3)。
この研究では、脳内で高度に発現している E3 リガーゼの特定のサブファミリー、E3 HECT ユビキチンリガーゼの NEDD4 サブファミリーの機能と制御についての最初のレビューを提供しました。 これは、28 個の HECT 型酵素の中で最もよく特徴付けられているサブグループです [121]。
この NEDD4 サブファミリーの 9 つのメンバーは、哺乳類の進化の過程で高度に保存されていますが、線虫やショウジョウバエなどの非哺乳類でも高度に保存されています。 NEDD4 タンパク質と同じ構造およびドメインを共有するタンパク質は、酵母サッカロミセス セレビシエおよびシゾサッカロミセス ポンベで発見されています [17]。
NEDD4 サブファミリーの E3 酵素は、CNS で高度に発現されることが知られています。
最近の研究では、それらがニューロンの発達と機能において多様かつ重要な役割を果たしていることが示されています。 それらはまた、細胞生存およびプログラムされた細胞死の調節に関与する細胞プロセスにも関与します (図 3)。
遺伝子研究により、これらの酵素をコードする遺伝子の一部が、特定の神経発達疾患および神経変性疾患において変異していることが示されています。 大規模な患者コホートに対する次世代シーケンスを使用したさらなる遺伝子研究により、この E3 ファミリーが他の CNS 病理に関与していることが示される可能性が非常に高いです。神経変性疾患は加齢に関連した疾患であることが知られています。
加齢により、ユビキチン経路の酵素の濃度と活性が変化する可能性があります。 活性の変化は、脱アミド化などの翻訳後修飾 (PTM) によって引き起こされる可能性があります。
実際、脱アミド化はタンパク質の代謝回転の分子時計であると考えられており、タンパク質の変性や凝集を引き起こす可能性がある[122]。 NEDD4 ファミリーのユビキチンリガーゼの脱アミド化の影響は、リン酸化と同様に真剣に研究される必要があります。
それらの濃度または活性の変更は細胞プロセスに影響を与え、神経変性を引き起こす可能性があります。 前に見たように、NEDD4 の制御機構は非常に多様です。 これにより、それらの作用の調節（遮断、減少、または増加）を可能にする治療法を開発する興味深い機会が開かれます。
我々は、HECT酵素ドメインなどの酵素活性を調節するタンパク質ドメインやリガンドとの相互作用ドメインを標的にすることができます。 一部の分子は、NEDD4サブファミリーのいくつかのタンパク質と相互作用する抗がん剤ボルテゾミブなど、NEDD4タンパク質に作用するようにすでに開発されている[123]。
うつ病の治療に使用される薬剤であるクロミプラミンは、NEDD4 ITCH の HECT 触媒活性を特異的にブロックします [124]。NEDD4 サブファミリーは、CNS の生理学的および病態生理学的なプロセスに興味がある人々にとって非常に興味深いものとなっています。
ニューロンにおいてこのサブファミリーのタンパク質が果たす機能の多様性と重要性、およびそれらを特異的に標的とする治療薬の開発の可能性を考慮すると、これらの特定のリガーゼに関するさらなる研究が必要である。
著者の貢献: 概念化、SH、PV、および CRA。 方法論、SH、PV、および CRA;検証、SH、PV、および CRA。 執筆原稿の作成、SH、PV、SM、CV-D.、DL、FL、PC、HB、CRA。 執筆、レビューおよび編集、SH、PV、MJ、SM、CV-D.、DL、FL、PC、HBおよびCRA。 監修、PV、CRA。 プロジェクト管理、PV、CRA。 資金調達、PV、および CRA すべての著者が原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供: この研究には外部からの資金提供はありませんでした。
治験審査委員会の声明: 該当なし。
インフォームドコンセント声明: 該当なし。
データの可用性に関する声明: 適用されません。
謝辞: この研究は、トゥール大学 Inserm およびフランスの ARSLA 財団によって支援されました。 SH は、ヴァル ドゥロワール地域センター (フェローシップ) からの財政的支援に感謝します。
利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。
参考文献
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