シンバイオティック還元インドキシル硫酸と慢性腎臓病

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パートⅡ：Synbiotic Lactobacillus bulgaricus 6c3系統、イヌリンおよびフラクトオリゴ糖の投与は、ラットモデルにおけるインドキシル硫酸および腎臓損傷の濃度を減少させます

AlonsoJerez-Morales、JoseS.Merino、Sindy T.Diaz-Castillo＆etal。

概要

インドキシル硫酸（IS）の進行に関与している慢性腎臓病（CKD）とその心血管合併症。 IS（を減らすために提案されたアプローチの1つインドキシル硫酸）の管理ですシンバイオティクス。 この作品は、血清IS（インドキシル硫酸）レベルと2つのプレバイオティクスとの混合（イヌリンとフラクトオリゴ糖（FOS））推定値を生成するシンバイオティックラットCKD（慢性腎臓病） モデル。 Sprague-Dawleyラットの2つのグループを腎摘出した。 1つのグループ（Lac）は飲料水中で16週間混合物を受け取り、もう1つのグループ（Nef）は混合物を受け取りませんでした。コントロールグループ（C）には、偽腎摘出ラットが含まれていました。 血清クレアチニンとIS(インドキシル硫酸)濃度は、ダイオードアレイ検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー（HPLC-DAD）を使用して測定しました。 光学顕微鏡および二光子励起顕微鏡を使用して、腎臓および心臓のサンプルを研究した。 を受け取ったラックグループシンバイオティック、ISの削減(インドキシル硫酸) Nefグループが38.8％増加したのに対し、0 .8％増加しました。 腎臓の組織学的分析は、Lacグループが線維化領域を12％増加させ、Nefグループが25％増加させたことを示しました。シンバイオティクスは心臓線維化を減少させませんでした。 したがって、推定上のシンバイオティックは、ISを低下させる機能を示した(インドキシル硫酸)とCKDの進行(慢性腎臓病)ラットモデルでは、心臓保護は観察されませんでした。

キーワード： CKD; インドキシル硫酸; CVD; 腎線維化; シンバイオティック

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3.ディスカッション

世界的な有病率の大幅な増加、治療の難しさとコストを考慮し、それが心血管疾患の主要な危険因子の1つであるため[13、20]、CKD(慢性腎臓病)公衆衛生上の主要な課題の1つになりつつあります。 現在、腸の健康と一般に腸-腎臓軸と呼ばれる腎臓の健康との密接な関係を支持する科学的証拠が増えています[21]。 腸内細菌叢とその宿主との間のコミュニケーション/相互作用は、特にCKDにおいて病態生理学的に関連しています。(慢性腎臓病)患者[22]。 これらの患者では、血中の尿毒症化合物の増加が微生物叢の組成と代謝に影響を及ぼし、これらの代謝物を生成する細菌群の成長にも有利に働く可能性があります[21、22]。 腸内毒素症を患っている個人では、微生物叢が200を超える血清代謝物を生成する可能性があることが報告されています[17]。 上記のすべては、腸透過性の増加を意味し、代謝物、エンドトキシン、および生菌の血流への移行をもたらす可能性があり[23]、したがって慢性炎症を助長し、心血管リスクを増加させ、尿毒症毒性を悪化させます。 それにもかかわらず、腸内細菌叢の不均衡は、例えば、プレバイオティクス、プロバイオティクス、またはそれらの組み合わせを使用して元に戻すことができます。シンバイオティクス。 これに関連して、特定のプロバイオティクスおよびプレバイオティクスの補給は、特定の尿毒症毒素の産生を減少させ、正常な微生物叢を回復させる可能性があると説明されています[5]。 私たちの結果は、この研究でin vitroでテストされた84の細菌株から、3つの株が有意に減少する能力を示したという証拠を提供します[培地中。これらの結果は他の著者によって報告されたものと同様です[24,25]。 ISのメカニズム(インドキシル硫酸)減少するのはまだ不確かなままです。 ISは(インドキシル硫酸)プロバイオティクスの細胞壁に結合してから糞便で除去される[25]か、一部の微生物がISを分解できる酵素を持っている可能性があります(インドキシル硫酸)[26]。 これらの仮定されたメカニズムが正しいかどうかにかかわらず、プロバイオティクスがCKDを持っている個人の正常な微生物叢を回復することが広く報告されています(慢性腎臓病)腸内毒素症によって引き起こされる[27]。

CKDの進行を減らすためのアプローチとしてのプレバイオティクスとプロバイオティクスの使用(慢性腎臓病)広く調査されています。 さまざまなプレバイオティクスが、腹膜透析サプリメントとして、さまざまな腸内毒素症の代謝物を減らすのに役立つことが実証されています[17、18]。 Laietal。 [28]は、低タンパク食とこの食事の補給の効果をイヌリン（19g /日）ステージ3または4CKD(慢性腎臓病)忍耐。 彼らは、食事療法は微生物相にほとんど影響を与えず、ラクトバチルス属の頻度を減らすだけであると報告しましたが、イヌリン追加されたビフィズス菌のレベルを上げることが可能でした。

の別の有益な効果イヌリン血液中のTNF-αとNOX2の腸のpH、尿素窒素の低下であり、URMの増加を制限し、炎症を軽減しました[28]。 それにもかかわらず、食事へのプロバイオティクスの追加は、はるかに重要な効果を生み出し、プレバイオティクスとプロバイオティクスの混合物の使用につながることが報告されています（シンバイオティクス）それらの微生物叢調節活性を増強する。 AllaとSadeek[29]は、誘発されたCKDに苦しんでいるWistarラットへのアラビアガムとL.caseiShirotaの投与を評価しました。(慢性腎臓病)。 彼らの結果は、治療が尿素、クレアチニン、および尿酸の血中濃度を下げることができたことを示しました。 同様に、プレバイオティクス、プロバイオティクス、およびシンバイオティクス腸内細菌叢に対する調節効果を持っています。 腸内毒素症では、尿毒症毒素（特にインドール誘導体）がTLR4の発現を調節するプレグナンX受容体（PXR）を活性化することが示されているため、これは重要な問題です。 結果として生じる炎症の増加は、腸のバリアに影響を及ぼし、さまざまな代謝物への透過性を高め、細菌の移動を可能にします[11]。 本研究では、治療は、シンバイオティックイヌリン、FOSを含む(フラクトオリゴ糖)およびL.ブルガリクス6c3株。 Rocchettietal。 [30]は、異なるL.bulgaricus株がシンバイオティック、HD患者の革新的な透析治療に関連して使用した場合のISおよびPCS血清レベルの低下。

血清クレアチニンレベルの違いは、コントロールと腎摘出（LacおよびNef）ラットの間で観察され、尿毒症モデルが首尾よく確立されたことを示しています。 それにもかかわらず、グループLacとNefを比較した場合、有意差は観察されませんでした。 つまり、治療がCKDに投与されたかどうかにかかわらず、クレアチニンレベルに差はありませんでした。(慢性腎臓病)ラット、他の報告と一致する観察[24,31,32]。 したがって、クレアチニン測定の貢献は、腎摘出術によって達成された腎臓の欠乏を確認することでした。 一方、血清IS(インドキシル硫酸)レベルはNefグループ（38.8％）で大幅に増加しましたが、シンバイオティックISを管理するLacグループ(インドキシル硫酸)レベルは対照群のレベルと同様でした。 したがって、シンバイオティックISの有害な増加を回避することができました(インドキシル硫酸)誘発されたCKDの存在にもかかわらず濃度(慢性腎臓病)プレバイオティクス[28]、プロバイオティクス[24]、またはシンバイオティクス[29]ISを減らす能力があるからです(インドキシル硫酸)研究のさまざまなモデルで。 Wuetal。[31]L.acidophilusLBを5/6の腎摘出されたSprague-Dawleyラットに投与し、糞便中の35の代謝物を評価した。 興味深いことに、一部の代謝物（3-（3-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、アメバミド、ベンゾピレン、アスパルチルグルタミン、フェネチルアミングルクロニド、およびT2トキシンテトロール）は、腎摘出ラットで5倍に増加しました。 それにもかかわらず、それらのレベルは治療後に通常のレベルに回復しました。これらの結果は、シンバイオティック維持されたIS(インドキシル硫酸)対照群と同様のレベル。

ISが報告されています(インドキシル硫酸)腎組織の活性酸素種（ROS）の局所的な増加を誘発し、それが次に核因子カッパB（NF-kB）を活性化し、酸化ストレスと炎症性サイトカインの産生を活性化します[11]。 ISは、有機アニオンのトランスポーターを使用して複雑な尿細管の細胞に入ることができ、そこに入ると、ROSとNF-kBを増加させ、E-カドヘリンの減少とトランスフォーミング成長因子（TGF-）の増加をもたらします。平滑筋アクチンアルファ（-SMA）。その結果、上皮間葉転換が起こり、腎線維化が引き起こされます[33]。 同様に、L.bulgaricus 6c3の主な腎臓保護メカニズムの1つは、ISレベルの低下を達成した抗炎症作用です。 私たちの観察では、腎摘出されたNefグループの動物の腎臓の線維化領域（線維化領域の25％）は、その2倍の大きさであることが示されました。シンバイオティック腎摘出されたLacラット（線維化領域の12パーセント）および偽腎摘出された対照ラットを投与した。 したがって、シンバイオティックCKDの腎臓の線維性領域を減らすのに効果的でした(慢性腎臓病)ラット。 理論的には、この保護効果は腸管腔の変化によって説明することができ、それが今度はISを低下させる可能性があります(インドキシル硫酸)血清濃度。 Fengetal。[34] Blautia属、Escherichia _ Shigella、Bacteroides、Allobaculum Clostridium _ IVおよび291代謝物に属する13の細菌種を含む、腎摘出ラットと非腎摘出ラットの間で有意な変化を示しました。 したがって、CKDの影響を強調する(慢性腎臓病)マイクロバイオータとURMについて。 さらに、彼らはまた、2つのプレバイオティクス（ポリアココスとポリコ酸A）の投与が腸管腔を改変し、腸の正常な微生物叢を回復させたという証拠を提供しました。 プレバイオティクスはどちらも、IKBo / NF-kBIpathwayを阻害し、血清尿素とクレアチニンを正常化し、o-SMAの発現を抑制することで、炎症と酸化ストレスを軽減しました。 これまでのところ、私たちの知る限り、これはこのタイプの研究での2光子励起顕微鏡の使用を報告する最初の研究であり、興味深いことに、糸球体小管（マッソン三色染色）に損傷の証拠がありますが、線維性病変は、2光子励起顕微鏡法によって曲尿細管でのみ観察されました。 この観察結果は、最も研究されているURMの主な有害作用は、正確には、腎臓の曲尿細管の細胞にあると述べている報告を裏付けています[33]。

ISが報告されています(インドキシル硫酸)線維性タンパク質（TGF - 1、SMA、および1型コラーゲン）の発現、心臓肥大、および酸化ストレスを伴う心臓線維化を誘発し[35]、ますます多くの出版物がISの悪影響を確認しています。(インドキシル硫酸)心臓血管系に。 カミンスキー他 [36]CKDで51人の患者を研究した(慢性腎臓病)ステージ1から5であり、ISの蓄積が報告された(インドキシル硫酸)CKDの止血系のパラメーターに影響を与えるいくつかの要因の障害と相関していた(慢性腎臓病)H2O2や血漿Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼなどの患者。 プロバイオティクス株の投与は、心血管疾患の炎症のバイオマーカーを減らし、それに関連するリスクを減らすことができることも報告されています[37,38]。 私たちの結果は、血清は(インドキシル硫酸)大幅に削減された、シンバイオティック心臓線維化の発症を避けませんでした。 実際、ISによる被害にもかかわらず、(インドキシル硫酸)心臓血管系では、心臓に影響を与える主なURMはp-クレゾール[39]とTMAO [4 0]であり、この研究では評価されていない代謝物です。 それにもかかわらず、一部の著者は、異なる研究の結果の違いは、研究モデルの変動性の結果であると述べています。 Karbowskaと共同研究者[41]は、WistarラットとC57BL6 / cmdbマウスを使用して、ISへの急性曝露が、他のパラメーターの中でも特に血栓プロセス、凝固、凝固、赤血球浸透圧抵抗に及ぼす影響を報告しました。 彼らは、血中の0.1 mM ISがPRPでのフィブリン生成およびコラーゲン誘発凝集と相関し、最大1mMの血漿ISが(インドキシル硫酸)赤血球溶血には影響しませんでした。 私たちの仕事では、Sprague-Dawleyラットを使用して、最高のIS(インドキシル硫酸) 到達したレベルは、腎摘出群でほぼ0 .0025 mMであり、シンバイオティック（ネフ）。 0 .0025 mMを超えるISレベルは、creati-nineと(インドキシル硫酸)レベル。 3つの動物グループすべてのヘマトクリット値に関する結果に関しては、Karbowskaとその同僚の報告と一致しています。 彼らはまた、IS(インドキシル硫酸)心臓の損傷の1つの重要な要因かもしれません。 ISが低い心臓の損傷も観察されたので(インドキシル硫酸) レベル、おそらく腎摘出されたSprague-Dawleyラットを使用したモデルは、心臓の損傷を引き起こす他の重要な要因の検出に寄与する可能性があります。 最後に、Karbowswkaとその同僚によって報告されたISのレベルが、現在の研究で報告されたものと比較して高いのは、おそらく100 mg/kg体重のISを動物に注射した結果である可能性があることを強調する必要があります。 ISレベルはそれらの5/6腎摘出術の結果でした。 心臓病やその他の病気におけるプロバイオティクスの投与に関する出版物の増加はありますが、プレバイオティクスとプロバイオティクスが私たちの健康にどのように貢献しているかを理解するまでには、まだ長い道のりがあります。

4.結論

ここで報告された結果は、シンバイオティックL. bulgaricus 6c3株を使用して製剤化、イヌリン、およびFOS（フラクトオリゴ糖）ISを減らすことができます(インドキシル硫酸)インビトロおよびSprague-Dawleyラットの血中の両方でモデルを使用した。 さらに、毎日投与すると腎線維化の進行を抑えることができましたが、心臓線維化の発症を避けることはできませんでした。