神経疾患におけるケトジェニックダイエットの治療的役割 パート 1
May 23, 2024
抽象的な：
ケトジェニックダイエット (KD) は、高脂肪、低炭水化物、適切なタンパク質を摂取する食事で、最近神経疾患 (ND) の文脈で人気が高まっています。
現代のライフスタイルの変化に伴い、高脂肪食が毎日の選択肢となっている人がますます増えています。高脂肪食が記憶力に悪影響を与えるのではないかと心配する人は多いですが、実際には、高脂肪食と記憶力の関係は白黒はっきりとしたものではありません。
まず、脂肪が私たちの体と脳に一定の影響を与えることを明確にする必要があります。脂肪はエネルギーを提供し、体の成長を促進し、細胞膜の完全性を維持します。さらに、脂肪は脳の健康にとっても重要です。脳の大部分は脂肪でできており、脂肪はニューロンを損傷から保護し、良好な神経伝達を維持するのに役立ちます。
しかし、高脂肪食は体に負担をかけ、記憶力を損なう可能性があります。研究によると、高脂肪食はインスリン抵抗性を引き起こす可能性があり、それが体の血糖処理に影響を及ぼし、ひいては脳機能に影響を与える可能性があります。さらに、高脂肪食は血流や酸素供給に影響を与え、脳の活動を低下させ、集中力や記憶力に影響を与える可能性があります。
ただし、脂肪を完全に避ける必要があるという意味ではありません。脂肪は私たちの毎日の食事に欠かせない栄養素であり、脂肪を適切に摂取することは体と脳の健康維持に役立ちます。したがって、「適量第一」の原則に従い、適切な量の脂肪を摂取し、特に不健康な高脂肪食品の過剰摂取を避ける必要があります。
さらに、いくつかの研究では、一部の脂肪酸が記憶力に有益であることが示されています。たとえば、オメガ-3脂肪酸はニューロンの形成と維持を促進し、脳の認知能力と学習能力を向上させます。サーモン、タラ、亜麻仁など、オメガ-3脂肪酸が豊富な食品がいくつかあり、これらの食品の摂取量を適切に増やすことで効果を得ることができます。
全体として、高脂肪食と記憶力の関係は複雑であり、すべての高脂肪食を単純に有害であると見るべきではありません。適度な食事、脂肪の種類と量の慎重な選択、有益な食品の追加は、記憶を健康に保つのに役立ちます。私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む複数の有効成分に由来しています。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
これらの病気の病因は複雑であるため、効果的な治療法がまだ不足していることがわかります。従来の治療法では、多くの場合、耐性および/または薬剤耐性の増加が伴います。
その結果、利用可能な治療形態の有効性を高め、患者の生活の質を改善するために、より効果的な治療戦略が模索されている。今のところ、KDは、酸化促進作用と抗酸化作用、および興奮性神経伝達物質と抑制性神経伝達物質の間のバランスを効果的に制御し、炎症を調節したり、腸内微生物叢の構成を変化させたりすることにより、神経学的問題を抱える患者に治療効果をもたらす可能性があるようだ。
このレビューでは、てんかん、うつ病、片頭痛、アルツハイマー病、およびパーキンソン病における KD の潜在的な治療効果を評価しました。私たちの意見では、KD は一部の神経疾患に対する補助療法の選択肢として考慮されるべきです。
キーワード: ケトジェニックダイエット。神経障害;てんかん;うつ;片頭痛;アルツハイマー病;パーキンソン病。
1. ケトジェニックダイエット
ケトジェニックダイエット (KD) は、高脂肪、適切なタンパク質、低炭水化物の食事です [1]。主要栄養素の割合のこのような変化は、グルコースの節約とケト生成の強化につながります [2]。この代謝状態は「栄養性ケトーシス」として知られています。
ケトジェニックダイエットが脳機能と末梢器官にプラスの効果をもたらし、その結果、幅広い神経学的症状に治療効果をもたらす可能性があることが、ますます多くの研究で示されています[3,4]。ケトジェニックダイエットの作用の分子機構は不明ですが、研究が進んでおり、KDが中枢神経系（CNS）疾患の治療における補助療法の重要な要素となり得ることが示唆されています。
より最近では、KD が炎症を調節すること [5-10]、酸化促進プロセスと抗酸化プロセスの間のバランスを制御すること [11-14]、および/または腸内マイクロバイオームの組成を変化させることによって、疾患の経過に影響を与える可能性があることが示されています [15] 。
1.1.ケトジェニックダイエットの歴史
ケトジェニックダイエットの起源は、てんかんの治療に古代から使用されてきた断食です。 1921 年、ウッヤットは飢餓と高脂肪食の両方がケトーシス状態を引き起こすことを発見しました。
同年、KDはラッセル・ワイルダーによってメイヨークリニックでてんかんの治療法として導入された[16]。当時、てんかんを患っている子供の半数以上が症状を改善したと考えられていました。この食事療法は、最初のてんかん治療薬であるジフェニルヒダントイン（1938 年）が発見されるまで、このグループの患者に広く使用されていました [16]。
前世紀の終わりに、科学者たちは神経疾患における KD の潜在的な役割について再び関心を示しました。バイニングら。 [17] は、これまで 2 種類の抗けいれん薬による治療に反応しなかった小児 (1 ～ 8 歳) の発作を軽減する KD の有効性を研究しました。
食事療法を1年続けた後、患者の40％が発作が50％以上減少したことに気づき、患者の10％は発作が完全に消失したことがわかりました。
Freemanらによって行われた研究。 [18] 1～16 歳の薬剤耐性てんかん患者 150 人を対象に、KD の神経保護効果が確認されました。研究者らは、食事療法から1年後、患者の27％が発作の90％以上の減少を経験したことを観察した。 10 年後、ニールらは[19] は、てんかん発作の制御における KD の重要な役割を確認するランダム化比較試験を実施しました。
3 か月のダイエット後、2 ～ 16 歳の患者の 38% で発作の 50% 以上の減少が観察されました。さらに、最近の研究では、KD がアルツハイマー病 (AD) を含む他の神経疾患の経過に好ましい影響を及ぼしている可能性があることが示唆されています。 ) およびパーキンソン病 (PD) [20-22]。
1.2.ケトジェニックダイエットの種類と特徴
現在では、多量栄養素の割合が異なる多くの種類のケトジェニックダイエットがあり、患者の特定のニーズに合わせて食事を調整することができます。図 1 は、ケトジェニックダイエットの選択された修正とその主要栄養素の比率の比較を示しています。
1.2.1.古典的なケトジェニックダイエット (CKD)
古典的なケトジェニックダイエットは、多量栄養素の比率が 4:1 で、高い食事脂肪含有量、適度なタンパク質摂取量、および低い炭水化物摂取量を特徴としています [23]。ケトジェニックダイエットでは、炭水化物の摂取量を1日の総カロリー摂取量の10％に制限します。つまり、1日のエネルギー必要量が2000kcalの人は、最大50gの炭水化物を摂取できることになります。
ただし、ダイエットの初期段階では、炭水化物は1日あたり約20gに制限する必要があります。このように低炭水化物の供給により、体は主なエネルギー源として脂肪酸を使用するように代謝を適応させ、方向を変えることができます。
1.2.2.古典的なケトジェニックダイエットの修正
高タンパク質ケトジェニックダイエット (MAD)
高タンパク質ケトジェニックダイエットは、修正アトキンスダイエット (MAD) としても知られています [24]。導入段階は無期限に続き、この段階中の炭水化物摂取量は 1 日あたり 20 g を超えません。 MAD は、脂肪と炭水化物およびタンパク質の比率が 1 ～ 2:1 であると仮定しています [24,25]。この食事療法にはタンパク質の摂取量や摂取カロリーの制限が含まれていないため、維持が容易であり、管理も容易です[25]。
中鎖脂肪酸トリグリセリドダイエット (MCTD)
MTCD は、中鎖トリグリセリド (MTC) が優勢な KD のタイプです [26]。MTCD は、血流へのトリグリセリドのより速い吸収を提供します。より速く代謝される短鎖脂肪酸を長鎖脂肪酸に置き換えると、キロカロリー当たりにより多くのケトン体が得られます。
このプロセスの効率が高くなることで脂肪の必要量が減り、その結果、より大量の炭水化物とタンパク質を摂取することが可能になります[27]。これは、古典的な KD よりも厳格ではないため、食事療法の長期的な維持を決定する根本的な違いです [28,29]。さらに、このタイプの食事はミトコンドリアの機能を改善します[30]。
中鎖脂肪酸トリグリセリドダイエット (MCTD)
MTCD は、中鎖トリグリセリド (MTC) が優勢な KD のタイプです [26]。MTCD は、血流へのトリグリセリドのより速い吸収を提供します。より速く代謝される短鎖脂肪酸を長鎖脂肪酸に置き換えると、キロカロリー当たりにより多くのケトン体が得られます。
このプロセスの効率が高くなることで脂肪の必要量が減り、その結果、より大量の炭水化物とタンパク質を摂取することが可能になります[27]。これは、古典的な KD よりも厳格ではないため、食事療法の長期的な維持を決定する根本的な違いです [28,29]。さらに、このタイプの食事はミトコンドリアの機能を改善します[30]。
超低カロリーケトジェニックダイエット (VLCKD)
この食事での炭水化物摂取量は 1 日あたり 20 ～ 50 g の間で変化しますが、1 日あたり 2000 kcal の場合はおそらく 10% 未満です [31]。個人差があるため、すべての患者がこれらの主要栄養素の比率でケトーシスを達成できるわけではありません。この変更は、より高いタンパク質含有量の誘導トケトジェニックダイエットとして使用できます。
低血糖指数治療 (LGIT)
低血糖指数治療 (LGIT) は、ケトジェニックダイエットの代替手段です。これは、高血糖指数 (GI) 食品を低 GI 食品に置き換えることが基本となる高脂肪食です。
GI は、同じ量の参照炭水化物と比較して、どれだけの食物が血糖値を上昇させるかを示します [32]。この食事は継続的なケトーシスにはつながりませんが、炭水化物の代謝にプラスの効果があります。患者にとって維持が容易なため、入院中の若い患者に人気があります[1]。
周期的ケトジェニックダイエット (CKD)
これは、古典的なケトジェニックダイエットと高炭水化物ダイエット（炭水化物 45 ～ 65%）の周期的な期間で構成されます。後者は、筋肉内のグリコーゲン貯蔵量を補充することを目的としています[33]。
ターゲットケトジェニックダイエット (TKD)
このタイプのケトジェニックダイエットでは、ケトーシスの状態に影響を与えずにパフォーマンスを維持するために、激しい身体活動の前後でより多くの炭水化物を摂取することができます[33]。
2. ケトジェニックダイエットに伴う脳の代謝変化
脳は体重の約 2% しか占めませんが、身体の中で最もエネルギーを消費する器官です。グルコースだけが脳のエネルギー源となるだけでなく、ケトンも脳の総エネルギー需要の最大 60% を満たすことができることが知られています [34]。
生化学的経路の変化によるケトジェニックダイエットが脳機能にプラスの効果をもたらし、幅広い神経学的症状に治療効果をもたらす可能性があることを示す研究が増えています。脂肪の豊富な食事は、脂肪分解とケト生成の増加を特徴とする体内のケトーシス状態を誘発することを目的としています[35]。
図 2 に示すように、脂肪酸は肝臓で集中的に酸化され、その結果、アセト酢酸 (ACA)、D(-)3- ヒドロキシ酪酸 (D-HB、- など) のような大量のケトン体 (KB) が形成されます。 HB）とアセトン。最初の 2 つはクエン酸回路 (トリカルボン酸回路、TCA 回路) に入り、ニューロンによる ATP の取得に使用されます。
レイノら。 [36]は、血液脳関門（BBB）を通過するKBの輸送に関与するモノカルボン酸トランスポーター（MCT）のレベルが、主に炭水化物食を与えられた対照と比較して、KD食を与えられた動物で増加していることを実証した。ケトン体の輸送の増加は、Bentourkia らによっても確認されました。 [37] ポジトロン断層撮影法 (PET) と 11C 標識 ACA を使用。
この研究は、炭水化物の豊富な食事を与えられた対照と比較して、KDまたは飢餓によって誘発されたケトーシス状態では、11C-ACAの脳取り込みが7〜8倍増加することを実証した。その後、生成されたKBは肝外組織でアセチルCoAに変換され、エネルギー源としてクエン酸サイクルに参加します[38]。
動物実験で示されているように、ケトン体からエネルギーを得るには、神経系の機能に関連する多くの利点があります。とりわけ、それらの変換は、神経伝達物質を生成するためにニューロンによって使用される総エネルギープールを増加させます[39]。興味深いことに、-HBはヒドロキシカルボン酸受容体2（HCA2、PUMA-G）の活性化を通じて脂肪分解を阻害し、止血とケト生成を制御します[5]。 、GPR109A）。
この受容体を欠くマウスは、より高い強度の脂肪分解とケト生成を示し、この受容体が-HBによる脂肪分解の阻害に不可欠であることを示しています[40]。最新の研究では、KDがNAD+/NADHの比率を変化させ、NAD+の利用可能性を高めることができることを示しています。脳内では、炎症反応、DNA損傷修復、概日リズム調節に関与する細胞経路に重大な影響を与えます[14、41]。
これにより、ケトジェニックダイエットは、病因が前述のプロセスに関連している疾患の症状を軽減できるようになります。
2.1.ケトジェニックダイエットがグルコース代謝に及ぼす影響]
食事からの炭水化物の供給が不十分な場合、脳はケト生成を通じてエネルギーを獲得します。複数の研究は、グルコース酸化からケトン体利用への脳代謝の移行には適応が必要であることを示している[42-44]。
生物が主なエネルギー源として KB を使用することに適応すると、脳の適切な機能に必要なエネルギーの最大 60 ～ 70% をカバーできるようになります [34,45]。 Zhangらによって行われた研究とメタ分析。 [46] 脳の適応速度はケトーシスの期間と重症度に依存することを証明しました。 [2] 分析では、KB は解糖を阻害するのではなく、グルコースを節約することによって作用すると結論付けています。
このメカニズムにより、グルコースは、アラニン [47] やグルタミン酸 [48] などの他の化合物の生合成、糖新生、抗酸化保護 [2] など、代替できない他の機能を実行します。グルコースは、次の 3 つの経路で脳内に輸送されます。グルコーストランスポーター（GLUT）のアイソフォーム:(1) 内皮細胞によって発現される55 kDa GLUT 1、(2) アストロサイトによって発現される45 kDa GLUT 1、(3) ニューロンによって産生されるGLUT 3 [49]。
レイノら。 [36]は、高炭水化物食を与えたグループと比較して、ケトーシス状態にあるラットの内皮細胞および神経網においてGLUT1レベルが上昇していることを明らかにした。脳へのグルコース輸送の強化は、インスリン様成長因子 (IGF1) の作用にも関連している可能性があります。
エネルギー制限のあるケトジェニックダイエットを与えられたラットは、(1) 脳のあらゆる部分でインスリン様成長因子IGF1受容体、(2) プルキンエ細胞でIGF1タンパク質分解を阻害するIGF1結合タンパク質、および(3) GLUT 1、GLUTの発現増加を示した。 3 mRNA [50]。
マウスの脳に対するIGF1の効果に関する実験研究では、IGF1がインスリンと相乗的にグルコース輸送体GLUT1の星状細胞膜への移行に作用し、脳へのグルコース輸送の強化に寄与することが示されている[51]。
同時に、アストロサイトの代謝はKDによって増強されます[52]。アストロサイトは解糖とグリコーゲン分解を活性化し、シナプス間隙からの過剰なグルタミン酸やK+イオンの除去など、これらの細胞の必須機能を維持するためのエネルギーを提供します[53]。
2.2.アミノ酸代謝および神経伝達物質合成に対するケトジェニックダイエットの影響;グルタミン酸-グルタミン回路
グルタミン酸は興奮性アミノ酸であるため、シナプスギャップ内のグルタミン酸濃度を低いレベルに保つ必要があります。それは小胞性グルタミン酸トランスポーター（VGLUT）を介して輸送されます。それらの作用は、アロステリックモジュレーターとして機能する Cl- イオンに依存します。
これらのイオンが存在しないと、グルタミン酸作動性輸送が阻害されます [54]。ジュゲら。 [55] は、ケトン体が Cl- イオン部位に結合することにより、海馬ニューロンにおけるグルタミン酸輸送の可逆的阻害を引き起こすことを実証しました。 ACAは、-HBやピルビン酸などの他の細胞代謝中間体よりも強い効果を示しました。
炭水化物の削減を伴う脂肪ベースの食事を長期的に摂取すると、アセチル-CoAの生成が増幅され、オキサロ酢酸とのアセチル-CoA反応の活性が強化されることにより、TCAサイクルの流れが増加します[52]。
クエン酸回路におけるアセチル-CoAとの反応におけるオキサロ酢酸の利用が増加した結果、生理学的状態と比較してオキサロ酢酸の利用可能性が低下するため、グルタミン酸を取得する経路も強化される[52]。
これにより、グルタミン酸 + オキサロ酢酸=アスパラギン酸 + - ケトグルタル酸 [56] の反応におけるグルタミン酸のアスパラギン酸への変換が減少します (図 3 を参照)。ケトン性マウスに関する研究では、血中および血中のロイシン濃度が高いことが示されています。一方、グルタミン酸とグルタミンの濃度は、主に炭水化物食を与えた対照と比較して差がなかった[56]。
これにより、アストロサイトによるニューロンへのグルタミン酸の輸送が増加する可能性があり、これには、主にロイシンから生成されるアンモニア分子[57]の送達が必要となる[58]。これらの研究は、高濃度のACAを用いたシナプトソームに関する研究で確認されているように、抑制性神経伝達物質であるガンマアミノ酪酸（GABA）の合成に有利な利用可能なグルタミン酸プールの拡大を示している[59]。
さらに、13C標識グルコースと酢酸塩を使用した研究により、ケトーシス状態のGABAに見られる炭素は酢酸塩に由来することが明らかになった[52]。 GABA/グルタミン比の増加も観察されました。
For more information:1950477648nn@gmail.com
