脊髄性筋萎縮症の治療法開発: 筋ジストロフィーと神経変性疾患の展望パート 9
Mar 26, 2024
SOD1
Cu/Zn スーパーオキシドジスムターゼ (SOD1) をコードする遺伝子は、fALS を引き起こす最初に同定された変異でした [62,254]。
スーパーオキシドジスムターゼ (SOD) は、細胞内の酸化還元バランスを維持する役割を果たす重要な抗酸化酵素です。 研究によると、SODと記憶の間には密接な関係があることがわかっています。
まず第一に、SOD は体内のフリーラジカルを除去し、細胞膜への酸化的損傷を軽減し、ニューロンの構造と機能を保護します。 これは、特に高齢者の記憶力の向上に役立ちます。 ある研究では、高齢者のSODレベルが認知能力と密接に関連しており、SOD発現レベルが高いほど認知能力が向上することが判明しました。
第二に、SOD はニューロンの生成を促進し、脳の可塑性を改善することもできます。 これは記憶の保持と向上にとって非常に重要です。 研究によると、SODは脳の海馬領域で神経幹細胞の増殖を刺激し、記憶力を向上させることができます。
さらに、SOD は炎症反応を軽減し、神経細胞死を抑制することもできます。 これは認知機能の低下や病気の予防にも効果があります。
要約すると、SOD と記憶の間には密接な関係があります。 日常生活では、ブルーベリーやブロッコリーなどのSODが豊富な食品をより多く食べるなど、SODの摂取量を増やすことで、脳細胞を保護し、記憶力を向上させることができます。同時に、適度な食事などの健康的なライフスタイルを維持することもできます。運動と定期的な仕事と休息も、SOD の生成と維持を促進するのに有益です。 私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む多くの有効成分に由来します。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
SOD1 変異の大部分 (18.9%) は fALS に対応し、1.2% は sALS 症例と一致し [334]、どちらも優性遺伝パターンを示します [6-8]。 ALSの原因となるSOD1変異のほとんどは、SOD1酵素活性とALS疾患の重症度との相関関係を明らかにしていない[48、221、269]。
Sod1 遺伝子ノックアウトマウスにおける Sod1 の機能喪失は、それ自体では運動軸索伸長 [142] や運動ニューロン変性 [244] の欠陥を引き起こしません。 さらに、内在性マウス Sod1 の存在または不在は、ヒト SOD1G85R 導入遺伝子を発現するマウスの生存に影響を与えません [36]。
これは、SOD1-LOF が完全に排除されているわけではありませんが、有毒な GOF であることを裏付けています。 最近完了したプラセボ対照第 1/2/3 相臨床研究では、野生型対立遺伝子だけでなく変異体もサイレンシングするために、SOD1 が ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 2015 年 12 月 8 日から 2021 年 3 月 24 日まで) によって標的化されました [201, 202] ]。これは、BIIB067 の有効性、安全性、忍容性を調べるための 3- パート (A、B、C) の研究でした。
BIIB067 の投与により、CSF 内の SOD1 が約 36% 抑制され、SOD1-ALS 患者にとって安全であると考えられました[201]。 投与は安全であるように思われたが、これが変異型SOD1の毒性作用の長期抑制に十分であるかどうかは不明のままである。
腰椎穿刺に関連した副作用はいくつかしか報告されていない[201]。 最初の 2 つの部分 (フェーズ 1/2) は、主に運動機能の評価を目的として設計されたものではありません。 しかし、彼らは、この治療法が病気の進行を遅らせ、肺活量や手持ち動力測定検査の成績の向上につながる可能性があることを明らかにした[201]。 これらの効果は、臨床効果を評価するために2019年5月に開始されたフェーズ3で追跡されています。
症候性の ALS 患者のすべてのタイプの SOD1 変異と重症度レベルが含まれていました。 未発症の ALS 患者における BIIB067 の治療効果を調査するために、再びプラセボ対照の第 3 相試験 (現在募集中) が 2021 年 5 月 17 日に開始されました (NCT04856982)。 主な目的は、神経フィラメントレベルが上昇している発症前の ALS-SOD1 患者における BII067 の有効性を評価することです。
二次目的には、安全性、薬力学、治療反応性バイオマーカーの評価が含まれます。 研究完了予定日は 2027 年後半です。
C9ORF72
少なくともヨーロッパと米国では、ALS と前頭側頭型認知症 (FTD) の両方の最も一般的な遺伝的原因は、染色体 9 に局在するオープン リーディング フレーム 72 (C9ORF72) 遺伝子内の GGGGCC (G4C2) ヘキサヌクレオチド リピート拡張です。
この変異は、ヨーロッパ人口におけるfALSの約34%、家族性FTD症例(C9ALS/FTD)のほぼ25%を構成している[302、334]。 健康な人では最大 25 個の G4C2 リピートが見られますが、C9ALS/FTD 患者には数百から数千のリピートが存在します [60、245、253]。
この拡張は、C9ORF72 の 2 番目の転写物のプロモーター領域も含むイントロン 1 に位置しています [161、204、205]。 したがって、そのような患者では、対応する2番目の転写産物の発現レベルが低下し、C9ORF72タンパク質レベルが低下した。
ただし、このイントロン拡張領域は、タンパク質生合成の非標準的な形式 (リピート関連非 AUG [RAN] 翻訳) によっても翻訳されます [15、212、335]。RNA 焦点または異常な RNA の観察に基づいています。 RAN 翻訳による有毒なホモポリマージペプチドリピートタンパク質 (DPR) の生成 [94,163, 205, 212, 286, 290, 315]、GOF メカニズムが起こるようです。
アンチセンス RNA 焦点は、RNA 結合タンパク質 (RBP) を隔離し、RBP に対応するニューロンの LOF を引き起こすことが知られています [163、168、189]。 単離されたマウス運動ニューロンにおけるC9orf72の枯渇は、軸索成長とシナプス前分化の変化を引き起こす[278]。
この表現型は、C9ORF72 ALS患者の誘導性多能性幹細胞(iPSC)由来の運動ニューロンでも観察され、SMAの細胞培養モデルで観察される変化の一部に似ています。 これらの発見に基づいて、G4C2-リピート含有RNAのサイレンシングと遺伝子治療によるC9ORF72発現の同時増加を組み合わせた治療アプローチがC9ORF72患者に対して提案されている[101]。
ヘキサヌクレオチド G4C2 リピートを含む C9ORF72 転写物のセンス鎖を標的とする ASOBIIB078 は、成人 C9ORF72 ALS 患者を対象とした第 1 相臨床試験で安全性と忍容性が試験されています (NCT03626012)。
この研究は現在も進行中であり、完了予定は2021年末と推定されている。この試験の後に、長期安全性、忍容性、薬物動態、および治療歴のあるC9ORF72患者に対するBIIB078適用の疾患進行への影響を評価するための第1相延長研究(NCT04288856)がすでに開始されている。 。 この研究は現在も登録中であり、2023 年半ばに完了する予定です。
フュース
FUS/TLS の変異（肉腫の融合/脂肪肉腫の転座）は、ALS および FTD のまれな型の遺伝的原因です [35、162、303、304]。 FUS 変異は、fALS 患者の 4% に存在し、常染色体優性遺伝パターンを持つ sALS 患者では 1% 未満に存在します [61, 334]。
遍在的に発現される DNA/RNA 結合タンパク質 FUS は、生理学的条件下では主に核に局在する [333]。 FUS は DNA 修復に関与している [313] が、転写制御 [188、288]、選択的スプライシング [121、135、164、252]、mRNA 輸送 [96]、mRNA などの RNA 代謝のいくつかの側面において RNA 結合タンパク質としても機能します。安定性[145、297、327]、およびマイクロRNA生合成[105、213]。
FUS の凝集と細胞質の誤った局在化による有毒な GOF および LOF は、FUS-ALS/FTD の病因に役割を果たしています [150]。 ASOに基づく治療アプローチは、若年性発症の攻撃性ALSに関連する非特異的FUS変異（P525L）によって引き起こされるALSに対して開始されている。 このような FUS-ALS 患者のツリーは、個別化された ASO である Jacifusen を受けています [13]。
すでに呼吸器疾患を発症していた FUS-ALS 患者は、この個別化された ASO 治療を受け、1 年後に死亡しました [14]。 この症例の予備的な結果は、野生型 FUTransscript をノックダウンすることによっても悪影響が現れる可能性があることを示唆しています。 FUSは、RNA結合タンパク質として約5500の遺伝子からの転写物と相互作用する[164]。
したがって、ASOアプローチによるFUSのノックダウンは、長いイントロンを持つRNAの代謝回転を妨げる可能性があり、その多くは特にシナプスタンパク質をコードしている[164]。 齧歯動物の一次ニューロンにおけるそのような転写物および対応するタンパク質の下方制御は、成長円錐の拡大[225]、神経突起の短縮[134、225]、異常な樹状突起棘[95、327]、および神経伝達の変化[297]などの形態学的変化を引き起こす。
in vivo では、マウス海馬ニューロンにおける FUS のノックダウンは、神経新生の減少だけでなくリン酸化タウの蓄積の増加を引き起こし、したがって FTD 様の表現型を引き起こします [134、297]。 これらのデータは最終的に、特に FUS 発現を標的とする治療法の探索において強化された努力を必要とします。
Jacifusenは、FUS変異を持つさらに8人の患者に投与される予定である(Figueiredo, M. (2020)-Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, accessed 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -稀少患者に対する共同研究資金の実験療法/)。 この FUS 変異も標的とする ION3763- CS1 による追加の治験が計画されています。
この治験の募集は2021年6月に開始されますが、これまでのところ利用可能な臨床データはありません。 SOD1-、C9ORF72-、および FUSALS に関連する遺伝子治療を図 4 に示します。
ALSにおける遺伝的修飾因子
アタキシン-2は、ATXN2 遺伝子によってコードされるタンパク質です。 ヒト ATXN2 遺伝子内のポリグルタミン経路の拡張は、脊髄小脳失調症 2 型 (SCA2) を引き起こします [131,238, 262]。 SCA2 は、運動失調、パーキンソニズム、認知症を引き起こす、小脳および下オリーブの神経変性を特徴としています。 10 年以上前、この CAG リピートの拡大が ALS のリスクの増加と関連していることが発見されました [76]。
2017 年以来、ASO アプローチによるアタキシン-2のレベルの低下により、TDP-43-ALS マウス モデルの寿命が延長され、機能的および行動的欠陥が軽減されることが知られてきました[21]。
2020年9月、BIIB105と呼ばれるアタキシン-2 ASOの安全性、忍容性、薬物動態を評価するため、ATXN2遺伝子におけるCAG拡張の有無にかかわらずALS患者の研究の募集が開始されました。研究完了予定日は2023年2月です。研究は次の場所に掲載されていますhttps://clinicaltrials.gov。
For more information:1950477648nn@gmail.com
