トレッドミル運動は、海馬と前頭前野の構造的シナプス可塑性の強化を通じて、3×Tg-AD マウスの空間学習と記憶の低下を防ぐパート 4
Jul 23, 2024
頭の直径が首の直径よりも大きい場合、棘はキノコとして分類されます [47]。キノコの棘はより安定しており、数か月間持続します。
近年、度重なる環境の変化や生活上のプレッシャーの増大により、迷いや疲れ、さらには疲弊を感じる人が増えています。このような状況では、多くの人がため息をつかずにはいられません。「私たちはこのような生活状態でどれくらい生きられるのでしょうか？」
しかし、多くの研究の結果、数か月の生存と記憶の間に直接の相関関係はないことが示されました。つまり、私たちが経験した困難によって記憶力が低下することはないのです。それどころか、正しい考え方と前向きな姿勢は、記憶力を強化するだけでなく、将来の課題にうまく立ち向かうことも可能にします。
まず第一に、前向きな姿勢が健全な記憶を維持するための基礎です。ポジティブな考え方をすると、脳もエネルギーでいっぱいになります。私たちはより集中し、よりクリエイティブになります。いくつかの研究では、ポジティブな感情や考え方によって、コンピューター画面の下での視覚の問題も改善できることが示されています。人生に全力を尽くし、前向きに前進することができれば、おのずと成功も遠くありません。
次に、適度な運動も良好な記憶力を維持するのに役立ちます。身体活動は体と脳の健康を改善します。運動は新陳代謝を促進し、過剰な負のエネルギーを消費します。身体活動中、私たちの脳はより多くの酸素を受け取ります。これは脳に役立ち、記憶力も向上します。
さらに、新しいことを学び、好奇心を維持することも、記憶の健康を改善するのに役立ちます。学習と探求は私たちの脳細胞を活発に保ちます。新しい分野を探求すると、私たちの脳は挑戦され、記憶力が強化されます。
つまり、私たちが置かれている環境や困難によって記憶が損なわれることはありません。逆に、前向きな姿勢を維持し、適度な運動をし、新しいことを学ぶことは、記憶力を強化するのに役立ちます。前向きな姿勢と好奇心を持ち続ければ、この困難な世界でより長く生き残ることができると私は信じています。記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシュには、記憶と学習に非常に重要なアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、シスタンシュは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
それらは長期増強（LTP）によって細いスパインから移動させることができます[56、58]。二元配置分散分析により、遺伝子型とトレッドミル運動は海馬のキノコ棘に有意な影響を及ぼさないことが示されました (遺伝子型: F1、31=6.2、p=0.019; トレッドミル運動: F1、{{10} }.4,p=0.245; 遺伝子型 × トレッドミル運動の相互作用: F1,23=0.06、p=0.803;
前頭前皮質については、二元配置分散分析により、遺伝子型とトレッドミル運動がキノコの棘の数に有意な主効果を及ぼすことが示されました (遺伝子型: F1,31=23.3,p < 0.001) ; トレッドミル運動: F1,31=24.4、p < 0.001 図 6G)、キノコの棘の数に関しては、遺伝子型とトレッドミル運動の間に有意な相互作用はありませんでした(遺伝子型 × トレッドミル運動の相互作用: F1,{{13) }}.1、p=0.723; 図 6G)。
Tukey の事後テストでは、非 Tg 対照群と比較して 3×Tg-AD 対照群の前頭前皮質におけるキノコ棘の数が有意に減少していることが示されました(p=0.001; 図 6G) ）、トレッドミル運動は、3×Tg-ADマウスの前頭前皮質のキノコ棘の数を増加させました（p < 0.001、図6G）。
一方、トレッドミル運動により、非 Tg マウスの前頭前皮質のキノコ棘が増加しました (p=0.003; 図 6G)。長さと幅が等しい場合、棘はずんぐりしていると考えられます [47]。
ずんぐりした脊椎は、出生後早期の発育中によく見られる未熟なタイプとみなされ、成熟した脳では相対的に不足していることが示されています[59]。ずんぐりしたスパインは、カルシウムの恒常性調節とニューロンの興奮性の制御に関与している可能性がある[60]。
二元配置分散分析により、遺伝子型とトレッドミル運動は海馬のずんぐりした脊椎に有意な影響を及ぼさないことが示されました (遺伝子型: F1,31=5.8, p=0.023; トレッドミル運動: F1,{{7} }.6, p=0.430; 遺伝子型 × トレッドミル運動の相互作用: F1,31=0.01,p=0.810; 図 6H)。
しかし、二元配置分散分析により、遺伝子型とトレッドミル運動がスタビースパインの数に大きな主効果を及ぼすことが示されました (遺伝子型: F1,31=31.1,p < 0.001; トレッドミル運動: F1,{ {7}}.4、p=0.001; 図 6I)、スタビースパインの数に関して、遺伝子型とトレッドミル運動の間に有意な相互作用はありませんでした(遺伝子型 × トレッドミル運動の相互作用: F1、{{13} }.4、p=0.522; 図 6I) 前頭前野。
Tukey の事後テストでは、前頭前皮質のずんぐりした棘が、非 Tg 対照群と比較して 3×Tg-AD 対照群で有意に減少していることが示されました (p < 0.001、図 6I)。
トレッドミル運動により、3×Tg-AD マウスの前頭前皮質のずんぐりした棘の数が増加しました (p= 0.005、図 6I)。一方、トレッドミル運動により、非 Tg マウスの前頭前皮質のずんぐりした棘の数が増加しました (p= 0.042、図 6I)。
4. ディスカッション
ここで、我々は、生後6か月の3×Tg-ADマウスが空間作業記憶の障害を示し、トレッドミル運動の前処理が3×Tg-ADマウスの空間作業記憶の低下を防止したことを実証した。
トレッドミル運動の前処理により、3×Tg-AD マウスのシナプス数、シナプス構造パラメータ、Syn 発現、軸索長、樹状突起の複雑さ、樹状突起スパインの数が増加し、海馬と前頭前野の構造的シナプス可塑性が回復しました。一方、トレッドミル運動の前処理は、非Tgマウスの海馬および/または前頭前皮質のシナプス数、軸索長、樹状突起の複雑さ、樹状突起スパインの数を増加させることにより、シナプス可塑性を高めた。
私たちの研究結果は、運動がADの進行を遅らせるための初期段階での効果的な介入として役立つ可能性があることを示唆しています。作業記憶エラーの割合は、非Tg対照群と比較して、3×Tg-AD対照群で有意に増加していることがわかりました。ただし、参照メモリ エラーの割合には大きな影響はありません。
短期記憶とシナプス機能の喪失は、記憶障害と認知機能の低下の初期かつ最も一般的な兆候です [35]。病気が進行するにつれて、人々は徐々に長期記憶喪失を経験し、マルチタスクや抽象的思考に問題が生じます。したがって、この結果は、生後６か月の３×Ｔｇ－ＡＤマウスがまだＡＤ進行の初期段階にあることを示唆している。
さらに、12 週間のトレッドミル運動の前処理により、8 アーム放射状迷路テストの取得セッションの 5 日目と 6 日目に作業記憶エラーの割合が大幅に減少しました。
8 アーム放射状迷路は、空間作業記憶と空間参照記憶を評価するための最も一般的なパラダイムの 1 つです [61]。空間作業記憶は短期記憶と同義によく使用されますが、作業記憶は保存された情報の操作を可能にするのに対し、短期記憶は情報の短期保存のみを指します[62]。
空間参照記憶とは、情報を記憶するために必要な長期記憶を指します[63]。さらに、以前の研究では、空間記憶と長期空間記憶の獲得を含む海馬依存学習をテストするモリス水迷路課題において、トレッドミルのランニングが 3×TgAD マウスの認知機能低下を逆転させることが実証されている [64-66]。
まとめると、生後 6 か月の 3×Tg-AD マウスは空間作業記憶の低下を示し、8 アーム放射状迷路テストでの作業記憶エラーの大幅な減少は、トレッドミル運動の前処理が新生児の初期段階での空間学習と記憶の低下を防ぐことを示しています。 3×Tg-ADマウス。
我々は、生後6か月の3×Tg-ADマウスにおけるトレッドミル運動による作業記憶エラーの減少を強調する可能性のある潜在的なメカニズムを調べた。構造的なシナプス可塑性は、シナプスの数とサイズ、シナプス活性領域の長さ、シナプス間隙の幅、シナプスの曲率、およびシナプス後密度の厚さの変化として現れます[67]。
海馬と前頭前皮質内の構造的なシナプス可塑性は、学習と記憶の細胞基盤を形成し、シナプス前およびシナプス後の異なるニューロン機構に依存すると考えられています[5、6]。我々は、トレッドミル運動の前処理により、生後6か月の3×Tg-ADマウスの海馬と前頭前野の両方でシナプス数が増加することを発見した。
一方、トレッドミル運動の前処理は、非Tgマウスの海馬と前頭前野の両方でシナプス数を増加させた。シナプス活性ゾーンの長さは、構造的シナプス可塑性のシナプス前ニューロン機構を反映し、一方、シナプス曲率およびシナプス後密度の厚さは、構造的シナプス可塑性のシナプス後ニューロン機構を反映する[68,69]。
シナプス間隙は、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンの間の神経伝達物質伝達を担う構造であり、シナプス間隙の最適な短縮には、シナプス強度を最適化する適応機能がある可能性がある[37,38]。
実際、トレッドミル運動の前処理により、シナプス活動領域の長さ、シナプスの曲率、およびシナプス後密度の厚さが著しく増加し、生後6か月の赤ちゃんの海馬および前頭前皮質のシナプス間隙の幅が3倍短縮されることがわかりました。 Tg-ADマウス。 Synは神経細胞のシナプス前小胞のマーカータンパク質である[70]が、PSD95はPSDへのグルタミン酸受容体の固定を調節することによってグルタミン酸のシナプス前放出に対するシナプス後反応を調節する重要なシナプス後足場タンパク質である[71]。
以前の研究では、Syn と PSD95 が生後 7 か月の 3x Tg-AD マウスの大脳皮質で下方制御され、6 か月の自発的運動治療によって回復することが示されています [72]。
この研究[72]と一致して、本発明者らは、トレッドミル運動が生後6か月の3×Tg-ADマウスの海馬および前頭前皮質におけるSynの発現を促進することを発見した。
A およびタウによって誘発されるシナプス機能の破壊は、LTP/LTD 誘導の障害およびネットワーク振動としても現れます [37、73、74]。一方、トレッドミル運動は、ADモデルマウスの海馬と皮質の両方におけるAPP、BACE-1、およびAの負担を軽減します[24,27]。
したがって、運動誘発性のシナプス数、シナプス構造、および Syn レベルの増加は、神経伝達物質放出の有効性の向上と、3×Tg-AD マウスの空間作業記憶の低下の防止につながる可能性があります。
軸索、樹状突起、樹状突起スパインは、シナプス可塑性の構造基盤を構成します。軸索は機能的にシグナルの送信に特化しているのに対し、樹状突起はシグナルの受信に特化している[75,76]。 in vivo の画像検査では、生後 4～12- 月齢のダブルトランスジェニック APP/PS1 マウスモデルの AD マウスと 3x Tg-AD マウスにおいて、軸索の異常とアミロイド斑周囲の樹状突起の破壊が示された [73,74]。
A1-42およびオリゴマーAを使用したインビトロ研究では、60時間のA処理により軸索、神経細胞体、および神経ネットワーク動態の両方の変性が生じることが明らかになった[77,78]。以前の研究では、トレッドミルのランニングにより、3×Tg-ADマウスおよび高脂肪食を与えたラットの海馬および大脳皮質におけるA沈着およびタウレベルが軽減されることが示されている[66、67、79]。
我々は、海馬と前頭前皮質の軸索長と樹状突起の複雑さが、非Tg対照群と比較して3×Tg-AD対照群で有意に減少していることを発見した。
トレッドミル運動の前処理により、3×Tg-AD マウスの海馬および前頭前皮質の軸索長および樹状突起の複雑さが増加しました。トレッドミル運動の前処理は、3×Tg-AD マウスの海馬および前頭前皮質の軸索の長さと樹状突起の複雑さを維持すると考えられます。一方、トレッドミル運動の前処理により、非Tgマウスの海馬および前頭前皮質の軸索の長さと樹状突起の複雑さが増加しました。これは、運動が表面積の増加を誘導して他のニューロンとの相互作用を促進し、非Tgマウスの構造的シナプス可塑性の強化につながることを示しています。樹状突起棘は増加します。シナプス接続が可能な表面積。
シナプススパインの形状、サイズ、数の変化は記憶形成の根底にあると考えられており、アルツハイマー病やパーキンソン病を含むさまざまな神経変性疾患で観察されます[80-82]。インビトロ研究では、0.5〜1.0 μM A 1〜42による48-時間の処理により、海馬培養における樹状突起スパイン/シナプス密度が最大〜40%まで減少することが判明した[83]。
ここで、我々は、海馬および前頭前皮質の総樹状突起棘の数が、非Tg対照群と比較して3×Tg-AD対照群において有意に減少したことを示した。トレッドミル運動の前処理により、3×Tg-AD マウスの海馬および前頭前皮質の脊椎数の減少が阻止されました。
しかし、海馬と前頭前皮質の棘の数は、非Tg対照群と比較して、3×Tg-AD運動群で有意に減少しており、12週間のトレッドミル運動の前処理により、6か月以内に樹状突起棘の喪失が部分的に回復したことが示唆された。古い3×Tg-ADマウス。一方、トレッドミル運動は非Tgマウスの海馬と前頭前野の脊椎の数を増加させた。これまでの研究では、樹状突起スパインの動態が学習と記憶に関連しており、細いスパイン、マッシュルームスパイン、およびずんぐりしたスパインは学習と記憶において異なる役割を持っていることが示されている[56]。
細いスパインはキノコのスパインよりも動的であり、シナプスの活動に反応し、頭部の拡大を伴うシナプス可塑性プロセス中に新しい記憶を形成する役割を担う「学習スパイン」であると考えられています[56,79]。キノコのスパインは強力なシナプス接続を形成し、寿命が最も長いため、長期記憶の保存場所であると考えられています[56,79]。
ずんぐりした脊椎は、出生後早期の発達中に蔓延する未熟なタイプとみなされ、成熟した脳では相対的な欠乏を示します[59]。実際、細い棘（海馬および前頭前皮質）、キノコ棘（前頭前皮質）、およびずんぐりした棘（前頭前皮質）が、非Tg対照群と比較して3×Tg-AD対照群で有意に減少していることがわかりました。
この局所的な違いは、3×Tg-AD マウスでは新皮質で始まり海馬に進行する A 沈着の時間経過によるものである可能性があります [17]。
したがって、新皮質の樹状突起スパインはより深刻な障害を受けます。トレッドミル運動の前処理は、3×Tg-AD マウスの海馬と前頭前野の両方で細い棘、キノコ棘、およびずんぐりした棘の数の減少を阻止したが、トレッドミル運動は海馬と前頭前野の細い棘、キノコ棘を増加させた。 nonTg マウスの前頭前野、および前頭前野のずんぐりした棘。
海馬の樹状突起スパイン密度と記憶との間の強い正の相関関係は、恐怖条件付けパラダイム、モリス水迷路、および物体配置行動評価を使用して実証されている[84]。
トレッドミル運動の前処理は、樹状突起スパインの増加を介してシナプス接続を強化すると考えられます。このようなメカニズムは、トレッドミル運動の前処理が 3×Tg-AD マウスの空間作業記憶の低下を防ぐ理由を説明する可能性があります。運動介入は、いくつかの病気に対する治療または予防戦略として安全で経済的な選択であると考えられています。したがって、運動はアルツハイマー病の進行を変えるための有望な予防介入として機能する可能性があります。
補足資料:次のサポート情報は、https://www.mdpi.com/article/10.3390/cells11020244/s1 からダウンロードできます。図 S1: 図 4 に示す Synand PSD95 発現データの全長ウェスタンブロット。
著者の寄稿: Conceptualization、LM、JC、Q.-SL、および LZ。方法論、LM、JC、BG、LY、CL。ソフトウェア、LM、JC、BG、LY、CL。検証、LM、JC、BG、LY、および CL、形式分析、LM、JC、BG、LY、および CL。調査、LM、JC、BG、LY、CL。リソース、LM、JC、BG。データキュレーション、LM、JC、BG。執筆 - オリジナル草案の準備、LM、JC、Q.-SL、および LZ。執筆、レビューおよび編集、LM、JC、BG、LY、CL、Q.-SL、および LZ、視覚化、Q.-SL および LZ。監督、Q.-SL および LZ。プロジェクト管理、Q.-SL および L.Z.資金調達、LZ すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供: この研究は、LZ への中国国家自然科学財団 (31571229) によって支援されました。
治験審査委員会の声明: 動物の維持と使用は、北京体育大学の施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコールに従って行われました。
インフォームドコンセント声明: 該当なし。
データの利用可能性に関する声明: この研究で提示されたデータは、対応する著者からの要求に応じて利用可能です。
利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。
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