腎臓病の治療：一酸化窒素（NO）はどのように腎機能を自動調節しますか？

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パートⅠ：腎臓の調節と心臓代謝の健康における一酸化窒素シグナル伝達

MattiasCarlström

高血圧を含む心血管障害、および2型糖尿病（T2DM）などの代謝障害の有病率は世界的に増加しています。 これらの障害は、腎臓病、これは患者の罹患率と死亡率を大幅に増加させます。 結果として生じる社会的経済的負担は計り知れないものであり、根本的な病態生理学的メカニズムのさらなる理解は、新しい予防的および治療的栄養および薬理学的戦略の開発を可能にするために緊急に必要とされています。 The肝臓、心臓血管および代謝の表現型（つまり、腎臓病、心血管疾患、およびT2DM）は相互に関連しており、この3つの障害が共通の根本的な病理学的メカニズムを共有していることを示唆しています。 これらの障害の正確な原因、臓器系間の相互作用、および疾患の開始、維持、進行の根底にある複雑な病態生理学的メカニズムは複雑であり、完全には理解されていません。

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の開発に寄与する可能性のある潜在的なメカニズム腎臓病、心血管疾患、およびT2DMには、高血糖、脂質代謝の変化、軽度の炎症、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の過活動、交感神経活動の増加、および微生物叢の変化が含まれます3-6。 さらに、いくつかの研究は、NADPHオキシダーゼ由来およびミトコンドリア由来の活性酸素種（ROS）の生成の増加と、酸化ストレスの減少に伴う実質的な寄与を示唆しています。一酸化窒素（NO）生物活性および内皮機能障害7-1。 いいえ （一酸化窒素）は、短命の二原子シグナル伝達分子であり、肝臓、心臓血管および代謝機能、腎臓自動調節、尿細管液および電解質輸送、血管緊張、血圧、血小板凝集、免疫細胞活性化、インスリン-グルコース恒常性、およびミトコンドリア機能。 古典的な見方は一酸化窒素シンターゼ（NOS）システムは内因性NOの主な供給源です (一酸化窒素)形成。 しかし、NOのおそらく不活性な酸化生成物による代替経路が存在します (一酸化窒素)つまり、無機硝酸塩と亜硝酸塩は連続還元を受けて、NOおよびその他の密接に関連する生物活性窒素酸化物種を形成します-1。

NOの重要な役割 (一酸化窒素)の規制で肝臓、健康および疾患における心血管および代謝機能は、NOを治療的に調節する方法の同定に実質的な関心をもたらしました。 (一酸化窒素)生物活性。 このレビューでは、NOの生理学的役割について説明します (一酸化窒素)、この分子が影響を与える直接的および間接的な効果肝臓関数、および心臓代謝性合併症との関連。 NOを復元するための新しいアプローチも強調します (一酸化窒素)代替の硝酸塩-亜硝酸塩-NOに焦点を当てたNOS欠乏時の恒常性 (一酸化窒素)特に緑の葉野菜を食べることによって、食事摂取によって後押しすることができる経路。

腎臓機能の調節と改善：一酸化窒素（NO）とシスタンシュ

古典的なNO (一酸化窒素)シンターゼシステム

いいえ (一酸化窒素)は、3つの異なるNOSシステムを介して全身の多数の細胞によって内因的に生成されます（図1）1-1。 ニューロンNOS（nNOS; NOS1としても知られている）および内皮NOS（eNOS; NOS3としても知られている）は構成的に発現されますが、誘導性NOS（iNOS; NOS2としても知られています）は主に炎症状態に関連しています6,17.L-アルギニン、分子酸素、NADPHおよびテトラヒドロビオプテリン（BH）は、等モルのNO生成をもたらす同様に重要な基質または補因子です。 (一酸化窒素)およびL-シトルリン18,19。 内皮では、eNOS由来のNO (一酸化窒素)血流の調節と内皮の完全性の維持において中心的な役割を果たしています。 eNOSとnNOSの活性は、カルモジュリンを活性化する細胞内カルシウムによって調節されています。 次に、カルモジュリンはNOS酵素活性に結合して増加します。 このプロセスの結果はNOになります (一酸化窒素)可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の媒介活性化と、cGMP依存性プロテインキナーゼを活性化するサイクリックGMP（cGMP）の形成の増加。 このNO-sGC-cGMPシグナル伝達経路は、NOの影響の多くを仲介します (一酸化窒素)心血管、B、および代謝機能の生物活性20。 ただし、NOの反応によって形成される他の生物活性窒素酸化物種 (一酸化窒素)cGMPシグナル伝達とは無関係に、タンパク質の翻訳後修飾を含む他の重要な生理学的シグナル伝達経路を誘導することができます21-23（図1）。 これらの生物活性窒素酸化物種には、可動性ニトロシルヘム（heme-NO (一酸化窒素)）2、ジニトロシル鉄錯体²5、S-ニトロソチオール、n二酸化イトロゲン（NO）7、三酸化二窒素、ニトロソペルスルフィド8、ニトロキシル、ペルオキシナイトライト3。 NOの酸化 (一酸化窒素)より安定した陰イオンを形成するために亜硝酸塩と硝酸塩はまた、より遠いNOを提供します (一酸化窒素)-生物活性のように。

NOSは、さまざまな部位でのアシル化、ニトロシル化、リン酸化、アセチル化、グリコシル化、グルタチオン化などの複雑な翻訳後修飾や、タンパク質間相互作用や細胞内局在の調節によっても調節され、酵素活性を増減させることができます{ {2}}。 血管系および血管系におけるnNOSおよびeNOS活性の急激な変化肝臓NOS合成の慢性的な変化は、eNOSまたはnNOSの転写と翻訳の変化によって調節されるのに対し、主に翻訳後メカニズムを介して調節されます183435。 iNOSの活性化は炎症過程に関連しており、NOのレベルが大幅に高くなります (一酸化窒素)他のNOSアイソフォームの構成的活性化によって生成されるものよりも。 結果として生じるNOの急激な増加 (一酸化窒素)バクテリア、ウイルス、菌類に対して有益な抗菌効果があります。 ただし、iNOSの誘導は、心血管、代謝、および肝臓 障害*.

構成的NOSシステムは一般的に内因性NOの主な発生源であると考えられています (一酸化窒素)正常で健康な状態での産生とシグナル伝達ですが、心血管障害や慢性 肝臓疾患（CKD）7,8。 この機能障害は、NOの低下に関連しています (一酸化窒素)生物活性。 NOの削減に寄与するメカニズム (一酸化窒素)形成とシグナル伝達の低下は多因子であり、NOS発現の低下、基質の利用可能性の制限、NOSの脱共役、非対称ジメチルアルギニンなどの内因性NOS阻害剤のレベルの上昇、ROSによる直接スカベンジングまたはヘムグループの酸化による酸化ストレス状態でのシグナル伝達の低下が含まれますsGC（Fe²からFe plus）で、NO9,9による活性化の影響を受けなくなります。

図1| NoS経路と、心血管、腎臓、代謝機能に対するNoの潜在的な影響。

一酸化窒素（NO）は、3つの異なる一酸化窒素シンターゼ（NOS）アイソフォームによって内因的に形成されます：ニューロンNOS（nNOS）、誘導性（iNOS）および内皮NOS（eNOS）。 これらの酵素の活性は酸素依存性であり、l-アルギニンといくつかの補因子（カルモジュリン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）、テトラヒドロビオプテリン（BH4）、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）およびフラビンモノヌクレオチド（FMN））を必要とします。 いいえ (一酸化窒素)可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の還元ヘム部位（Fe2 plus）に結合し、この酵素を活性化して、GTPからセカンドメッセンジャーサイクリックGMP（cGMP）を形成します。 いいえ (一酸化窒素)は、血液や組織で酸化されて亜硝酸塩（NO3-）、硝酸塩（NO2-）、その他の生物活性窒素種を形成する短命の分子です。 いいえ (一酸化窒素)生物活性は、心血管系における多くの好ましい効果と関連しています。腎臓cGMPに依存しないメカニズムも報告されていますが、主にcGMPに依存するメカニズムを介した代謝システム。 これらのメカニズムは多因子であり、タンパク質機能と免疫細胞の調節、アンジオテンシンII（Ang II）シグナル伝達の低下、酸化ストレス、交感神経活動、およびミトコンドリア機能の調節を伴います。 GFR、糸球体濾過率。

NOSアイソフォームの腎臓発現

3つすべてのNOSisoformsとsGCの発現が肝臓、人間と動物の研究からのデータを比較すると、ネフロンに沿った発現レベルに関していくつかの矛盾が存在しますが。 さらに、nNOSおよびiNOS40,41のスプライスバリアントは、それらの活性および機能に影響を与える可能性があります。 緻密斑では、スプライスバリアント（a、、、およびyアイソフォーム）がnNOSの機能に実質的な影響を及ぼし、レニン分泌と自己調節メカニズムを調節することが報告されています。

緻密斑におけるnNOSおよび緻密斑におけるeNOSの発現肝臓血管系は一貫して文書化されています。 すべてではありませんが、いくつかの研究では、尿細管上皮細胞におけるeNOSの発現も報告されています。 通常の健康な人間では肝臓組織サンプル、nNOSタンパク質およびmRNAの発現は、緻密斑、近位尿細管、ヘンレループの太い上肢（TAL）、遠位尿細管、集合管など、ネフロンのほとんどのセグメントで検出されました。 eNOSは内皮でのみ発現し、iNOSはテストしたどのセグメントでも検出されませんでした。 酵素活性研究を使用して確認されたNOSの発現は、一般に、髄質よりも皮質で高いことが見出された。 Human Protein Atlasのデータはこれらの発見を裏付けており、nNOSは糸球体ではなく皮質細管で発現し、eNOSは糸球体では発現しないことを示しています。 さらに、iNOSは尿細管では低レベルで発現しますが、糸球体では発現しません。 構成的iNOS発現が健康に機能的な役割を果たしているかどうか肝臓は物議を醸していますが、かなりの数の証拠が、虚血再灌流傷害（IRI）4、尿管閉塞4、リポ多糖誘発性内毒素血症または敗血症、CKD47,48などの炎症に関連する病的状態の間にiNOSの発現と活性が増加することを示しています

硝酸塩-亜硝酸塩-NO (一酸化窒素)小道

ヘムタンパク質などの他のラジカルや遷移金属との酸化還元反応は、NOを急速に代謝します (一酸化窒素)（t〜0。05-1 s）亜硝酸塩や硝酸塩051など、他のより安定した窒素酸化物種を形成します。 これらの陰イオンは主に腎臓、24- h期間中の総尿中排泄量（NOxと呼ばれる）の合計は、全身のNOS活動を推定するためによく使用されてきました。 ただし、循環する硝酸塩と亜硝酸塩は、生物活性NOに戻すこともできます。 (一酸化窒素)内因性の連続還元による種、すなわち、硝酸塩-亜硝酸塩-NO (一酸化窒素)経路1-13（図2）。

さらに、食事摂取は硝酸塩と亜硝酸塩の体のプールに大きく貢献します-5。 循環に入る摂取された硝酸塩は唾液腺に活発に取り込まれ、唾液に濃縮されて排泄されます（このプロセスは硝酸塩の腸唾液循環として知られています）45。 蓄積された証拠は、口腔内の共生細菌が硝酸塩の亜硝酸塩への還元の最初のステップで重要な役割を果たしていることを示しています34。酸性の胃の環境では、飲み込まれた亜硝酸塩は急速にプロトン化され、非酵素的にNOを形成します (一酸化窒素)およびニトロソ化およびニトロ化特性を有する他の窒素種7。 しかし、飲み込まれた硝酸塩/亜硝酸塩のほとんどは、胃腸系で迅速かつ効率的に再吸収され、いくつかの非酵素系（デオキシヘモグロビン、オキシミオグロビン）および酵素系（キサンチンオキシドレダクターゼ（XOR）、ミトコンドリア複合体、および肝臓チトクローム）がさらに循環する循環に入ります亜硝酸塩をNOに還元する (一酸化窒素) 859.硝酸塩および亜硝酸塩は、古典的なNO-sGC-cGMP経路を介してだけでなく、sGC-cGMPシグナル伝達とは無関係に他の生物活性窒素種を介して媒介されるニトロ化および亜酸化窒素（yl）作用メカニズムを介してシグナル伝達できます（図3）。 。 これらの生物活性窒素種は、タンパク質、脂質、ヌクレオシド、金属の修飾、およびトランジットローテーション/トランスニトロシル化を介してさまざまな細胞機能に影響を与える可能性があります。

NOS依存のNOとは対照的に (一酸化窒素)生成、硝酸塩-亜硝酸塩-NO (一酸化窒素)経路は酸素に依存せず、低酸素分圧（つまり、低酸素および虚血）および低pHの状態で増強します。 この効果は、より酸性の条件下でのプロトン化による亜硝酸塩のより効率的な非酵素的還元によって説明できます3。 低酸素状態では、XORなどの酵素の活性の向上とデオキシヘモグロビンの形成もNOの生物活性の増加に寄与します (一酸化窒素)亜硝酸塩、そして潜在的には硝酸塩のNOへの還元を促進することによって (一酸化窒素) 34.しかし、硝酸塩および亜硝酸塩由来の生物活性種によるシグナル伝達は、それぞれ硝酸塩および亜硝酸塩による治療後の血圧低下および血管拡張によって証明されるように、ヒトの正常酸素状態中にも発生します（以下でさらに説明します）。

図2| 生物活性NOの生成 (一酸化窒素)哺乳類で。 一酸化窒素（NO）は、古典的にNO合成酵素（NOS）経路を介して形成されると見なされていますが、根本的に異なるメカニズムである硝酸塩（NO3-）-亜硝酸塩（NO2-）-NO経路を介して生成することもできます。 通常の酸素張力とpHの状態では、NOと他の生物活性窒素種が酸化されて、血液と組織に無機亜硝酸塩と硝酸塩を形成します。 循環するNO3-およびNO2-は、非酵素的および酵素的システムを介して、NOおよび他の生物活性窒素種に還元することができます。 NO生成のこの代替経路は、低酸素分圧（つまり、虚血および低酸素）および酸性状態で特に重要です。 NOの酸化に続いて形成されるNOS由来のNO3-に加えて、食事中の無機硝酸塩は、体内のこの陰イオンのプールの主な原因です。 特に、緑の葉野菜やビートルートには高濃度の無機硝酸塩が含まれています。 共生口腔細菌は、NO3-からNO2-への還元に重要ですが、NO2-からNOへの変換は、非酵素的および酵素的システム（たとえば、デオキシヘモグロビン（デオキシ-Hb）、デオキシミオグロビン（deoxy-Mb）、キサンチンオキシドレダクターゼ（XOR）およびミトコンドリア複合体）。 eNOS、上皮NOS; iNOS、誘導性NOD; nNOS、ニューロンNOS。

図3| 生物活性窒素種を介したcgMpに依存しないシグナル伝達。 The一酸化窒素シンターゼ（NOS）システムと硝酸塩（NO3-）および亜硝酸塩（NO2-）の連続還元により、一酸化窒素（NO•）およびその他の生物活性窒素種が形成されます。これらの種は、環状GMPとは無関係にニトロ化またはニトロソ化/ニトロシル化反応を起こす可能性があります。 （cGMP）タンパク質、脂質、ヌクレオシド、金属のシグナル伝達と修飾、およびトランスリテラシーの誘発。これにより、遺伝子発現、受容体シグナル伝達、酵素活性、ミトコンドリア機能が変化し、抗酸化作用、抗炎症作用、抗線維化作用、非向性作用が誘発されます。DNIC、ジニトロシル鉄錯体; eNOS、上皮NOS;ヘム-NO、ニトロシル-ヘム; iNOS、誘導性NOS; N2O3、三酸化二窒素; nNOS、ニューロンNOS; NO2•、窒素 二酸化炭素; ONOO-、ペルオキシナイトライト; SNO、S-ニトロソチオール。

NOの役割 (一酸化窒素)腎臓の自己調節において

腎臓自動調節メカニズムは一緒に動作して、変動にもかかわらず比較的一定の血流と糸球体濾過率（GFR）を維持します腎臓広範囲にわたる灌流圧（80-180 mmHg）。 これらのメカニズムは、バロトラウマを防ぐために重要です5。

筋原性反応と尿細管糸球体フィードバック自動調節は、主に筋原性反応、緻密斑由来の尿細管糸球体フィードバック（TGF）、およびそれらの相互作用によって媒介されます5。 両方のメカニズムは、主にエフェクター部位である輸入細動脈の直径の変化を介して前糸球体の緊張を調節します。 さらに、輸入細動脈の緊張と収縮性は、NOを含むいくつかの内因性血管作用物質の濃度と相互作用によって調節されます (一酸化窒素)、アンジオテンシンII（Ang II）、およびアデノシン、傍糸球体装置内、および交感神経系の活動による-7。

筋原性およびTGF応答に寄与するメカニズム、および健康、高血圧、腎臓病、および糖尿病は、NOの変化を伴う (一酸化窒素)およびROSシグナリング。 筋原性TGFとそれらの相互作用は、mod-responseであり、NOS由来のNOによってTiulatedされます。 (一酸化窒素)。 非選択的および選択的NOS阻害剤の効果腎臓筋原性およびTGF応答によって媒介される自動調節は、さまざまな実験モデルで評価されています。 ラットでは腎臓インビボでは、腎臓筋原性反応に対応する灌流圧の上昇後の最初の5秒間の血管抵抗は、非選択的NOS阻害の設定で大幅に誇張されました48。 ただし、TGF応答に対応して、灌流圧の増加後の後期（5-25 s）ではNOS阻害の主要な効果は観察されませんでした。 インビボでのラットにおける別の研究は、（筋原性応答に対応する領域における）血管アドミタンスゲインのより急激な減少および頻度に対するアドミタンスのより急な退行によって証明されるように、ＮＯＳ阻害が血管コンダクタンスを減少させ、筋原性応答を増大させることを示した。 さらに、緻密斑におけるnNOSの選択的阻害は、実質的な血管収縮を誘発しなかったが、筋原性反応を増強し、2つの自己調節反応間の相互作用を示唆した。 ラット水腎症において肝臓機能的なTGEを欠く製剤、NOS阻害は、輸入細動脈の直径の圧力による変化（つまり筋原性反応）に影響を与えませんでした。 単離および灌流された単一細動脈を使用したexvivo実験では、eNOSノックアウトマウスの血管と野生型コントロール*の間で、灌流圧の上昇後の細動脈反応（つまり筋原性反応）に違いは見られませんでした。 インビトロで血液灌流された髄質近傍ネフロン調製物を使用した別の研究は、nNOSの阻害が灌流圧の増加に対する細動脈の自己調節反応を増加させることを示した7。

これらの発見は、NOS由来のNOの重要な役割を明確に示しています (一酸化窒素)の腎臓自動調整。 筋原性応答の調節におけるeNOS対nNOSの寄与は、実験設定に応じて異なる所見があるために議論されています。 ただし、利用可能なデータは緻密斑nNOS由来のNOの主な役割をサポートしています (一酸化窒素)筋原性反応の速度と強さを弱めること5。 NOが発生する正確な細胞イベント (一酸化窒素)筋原性反応中の輸入細動脈血管平滑筋細胞の収縮を弱めることは完全には理解されていません5。 いいえ、cGMPまたはその標的プロテインキナーゼG（PKG; PRKG1としても知られています）およびサイクリックアデノシン一リン酸またはプロテインキナーゼAは、Ca2²のシグナル伝達または感受性を弱め、それにより、複数のメカニズムを介して、たとえば電圧作動を阻害することにより、動脈緊張を緩和する可能性があります73カルシウムチャネルまたは一過性受容体電位カチオンチャネル、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルの活性化、ADP-リボシルシクラーゼ活性の抑制、したがってリアノジン受容体を介したCa2 *動員の減少、またはNOを介した相互作用および/またはスカベンジングROS。

TGFメカニズムは、緻密斑での尿細管塩化ナトリウム負荷の増加によって主に活性化されます。これにより、頂端のNa'-Kt -2 Cl-共輸送体（NKCC2; SLC12A1としても知られています）および他の尿細管輸送体の活性が増加します。 、ATPの生成および/または代謝とアデノシンの形成につながります。 結果として生じる隣接する血管平滑筋細胞上のアデノシンA、（REFS3,74）および/またはプリン作動性P、（REF7）受容体の活性化は、カルシウム依存性シグナル伝達および求心性動脈の収縮を刺激します76（図4）。 入手可能な証拠は、nNOSが緻密斑細胞で主に発現され、TGFの調節および少なくとも体積恒常性の短期的調節において機能的な役割を果たしていることを示唆している。 ラットにおける初期のインビボでの微小穿刺研究は、緻密斑におけるNOSの局所的な薬理学的阻害が糸球体毛細血管圧の低下と関連していることを示し、感作され誇張されたTGF応答を示した。 NOS阻害後の糸球体毛細血管圧のこの低下は、NKCC2ブロッカーフロセミドの同時尿細管投与によって廃止されました。 異なるアプローチ（例えば、exvivo二重微小灌流JGA調製物およびトランスジェニックnNOSノックアウトマウス0）を使用したその後の研究は、nNOSがTGF応答を弱めるというさらなる証拠を提供しました。 緻密斑の損なわれたnNOS機能は高血圧に関係している、肝臓疾患初期の実験的研究は、自然発症高血圧ラットとミラン高血圧株のラットが異常なnNOS機能を持ち、nNOSの慢性阻害がTGF感受性を増加させ、GFRと塩分および水分排泄を減少させ、その後高血圧を引き起こすことを示した。 nNOSは人間で表現されていますが肝臓3、中のその機能的役割腎臓健康と病気の自動調節はまだ大部分が未踏の分野です。

全体として、自己調節を媒介する血管メカニズムと尿細管メカニズムの間の相互作用の生理学的重要性肝臓とらえどころのないままです。 これらの相互作用は、緻密斑と尿細管細胞によって生成される可能性のある輸入細動脈の血管運動緊張の正と負のモジュレーターのバランスによって影響を受けます。 いいえ (一酸化窒素)影響腎臓筋原性反応とTGF、およびそれらの相互作用、しかしNOの主要な原因 (一酸化窒素)世代はまだ議論されています。

髄質の血流と圧力ナトリウム利尿肝臓延髄は、皮質細動脈および傍髄質ネフロンの直細血管毛細血管系から灌流されます。 髄質の血流の測定は、皮質の血流の測定よりもかなり複雑です。これは、さまざまな研究や種における髄質の自動調節の効率に関するさまざまな結果を部分的に説明している可能性があります。 下行する直細動脈は、筋原性反応を引き起こす可能性のある収縮性周皮細胞に囲まれています8。 異なる直径のヒト外髄質下行直細動脈では、異なる自己調節反応が報告されています。 大径セグメントでは、管腔内圧の上昇に応じて収縮が観察されたが、NO (一酸化窒素)小径のもので有意な変化が観察された。 同じ研究では、AngIIに反応して直細動脈が濃度依存的に収縮することが示されました。 NOS阻害は、孤立したラットの直細動脈下降の収縮を誘発することも示されています。 この血管収縮はNOによって逆転させることができます (一酸化窒素)ドナーまたはNOX阻害剤またはスーパーオキシドジスムターゼ模倣物を使用した酸化ストレスの薬理学的阻害による87。

NOを含むパラクリン剤 (一酸化窒素)、プロスタグランジン、およびATPは、髄質の自己調節および圧力ナトリウム利尿反応を調節するために提案されています。 ラットの髄質近傍ネフロン製剤では、緻密斑nNOSの阻害により、灌流圧の上昇に応じて輸入細動脈の筋原性収縮が有意に増加しました1,889。 対照的に、NOの刺激 (一酸化窒素)これらのネフロン製剤での産生は、自己調節反応を低下させることにより、皮質橈骨動脈および輸入細動脈の圧力誘発性収縮を抑制しました。

間の相互作用に関して2つの主要な仮説が存在します腎臓増加に応じた自動調節と圧力ナトリウム利尿腎臓髄質血流の効率的な自動調節の存在下または非存在下での皮質血流の優れた自動調節を伴う灌流圧。 これらの仮説の主な違いは、媒介因子と、腎臓皮質NO (一酸化窒素)世代対髄質血流の一次変化。 一般的に、増加したナトリウム利尿反応の傾き腎臓灌流圧は、NOSの阻害によって減衰します。 さらに、RAAS活性の増加、交感神経活動、およびROSの過剰な形成、特に肝臓延髄は、圧力ナトリウム利尿を阻害する可能性があります。

異常NO (一酸化窒素)恒常性とAngIおよびROSの増加と異常腎臓自己調節（高血圧に寄与する活動の増加または慢性状態での活動の減少のいずれか）は、高血圧の実験モデル（例えば、自然発症高血圧ラット、ラットのミラノ高血圧株、ダール塩感受性ラット、ゴールドブラット腎血管性高血圧、 Ang II誘発性高血圧、DOCA-塩性高血圧、ドブネズミ）、CKD（例えば、減少腎臓質量モデル）およびT2DM（たとえば、肥満のZucker糖尿病ラットおよび慢性高脂肪食）。 一緒に、これらの研究は増強されたことを示唆している腎臓自動調節（特にTGF）は高血圧の発症に寄与する可能性がありますが、減少します腎臓自動調節は、高血圧誘発性および糖尿病誘発性の両方の腎症を引き起こす可能性があります。

図4| いいえの効果 (一酸化窒素)ネフロンのナトリウム輸送体について。

一酸化窒素（NO）は一般に、ネフロンに沿った尿細管ナトリウムの再吸収を阻害すると考えられています。 ただし、さまざまな実験設定（invivoとexvivoまたはinvitro）、およびさまざまな種で、急性および慢性の状態でさまざまな結果が得られています。 また、NOの効果 (一酸化窒素)尿細管ナトリウム（Naプラス）の取り扱いは、特にレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系との相互作用を介して、ホルモン活性に依存しているようです。 近位尿細管では、ニューロンのNO (一酸化窒素)シンターゼ（nNOS）および内皮NOS（eNOS）由来のNOは、基底外側ナトリウム-カリウムポンプ（Na + / K + -ATPase）および頂端ナトリウム/水素交換体3（NHE3）を阻害し、調節することが報告されています基底外側Naプラス/HCO3-共輸送体の活性。 ヘンレ係蹄の太い上肢（TAL）では、eNOS由来のNO (一酸化窒素)NHE3を阻害し、頂端のNa + -K + -2 Cl-共輸送体（NKCC2）も阻害する可能性があります。 eNOS由来のNOは、緻密斑細胞のNKCC2も阻害します。 緻密斑におけるnNOSの活性化は、アデノシン三リン酸（ATP）およびアデノシン（ADO）を介して媒介されるパラクリンシグナル伝達を阻害する可能性があります。輸入細動脈。 nNOSの発現は遠位尿細管で実証されていますが、NOの潜在的な影響 (一酸化窒素)ネフロンのこのセグメントの特定のトランスポーター（たとえば、Naと/ Cl-共トランスポーター）については、現在のところ明確ではありません。 最後に、集合管細胞では、nNOS由来のNO (一酸化窒素)上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）を阻害する可能性があります。

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