腫瘍浸潤性 CD8 と T 細胞の抗腫瘍効果と消耗: 分子的洞察パート 1
Jul 05, 2023
概要
宿主免疫は、がんの臨床管理において重要な役割を果たします。 したがって、腫瘍細胞死を促進し、同時に宿主免疫を高めることができる治療法を選択することが有利です。 動的な腫瘍微小環境 (TME) は、抗悪性腫瘍薬が腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) から有利な免疫応答を誘発するか不利な免疫応答を誘発するかを決定します。 CD8 プラス T 細胞は、抗腫瘍応答をもたらす主要な腫瘍浸潤免疫細胞の 1 つです。 ここでは、TME のさまざまな因子が CD8 プラス T 細胞の枯渇と生存に及ぼす影響と、免疫療法によって CD8 プラス T 細胞のエフェクター機能を回復するための可能な戦略をレビューします。
細胞の疲労と免疫の関係は非常に密接です。
細胞は私たちの体を構成する基本単位であり、その活気に満ちた状態は私たちの健康にとって非常に重要です。 しかし、私たちの細胞は時間の経過とともに枯渇していきます。 この減少は、環境汚染、偏った食事、ストレスなどのさまざまな要因が原因である可能性があります。
細胞が枯渇すると、細胞は弱って疲れ果て、免疫力が低下します。 私たちの体には、侵入するウイルスや細菌と戦う免疫細胞を生成する細胞が必要です。 私たちの細胞が最適に機能していないと、免疫システムがますます弱くなり、感染しやすくなります。 これにより、私たちはさまざまな病気にかかりやすくなり、私たちの生活や仕事に影響を及ぼします。
ただし、細胞の減少を遅らせるために講じることができる手順はいくつかあります。 たとえば、正しい食習慣を維持し、十分な栄養素と水を摂取すること。 体力を維持するためにもっと運動する。 ストレスを軽減し、健康な精神状態を維持します。
さらに、細胞の生存を助けるために天然のサプリメントを使用することもできます。 例えば、魚油、ビタミンD、ビタミンEなど。
つまり、細胞の活力を維持するための効果的な対策を講じることができれば、私たちの免疫力はより強くなり、さまざまなウイルスや細菌の侵入に対抗できるようになり、私たちの健康と幸福を維持できるようになります。 免疫力を向上させる必要があることがわかります。 シスタンケは私たちの免疫力を大幅に向上させます。 肉に含まれる多糖類は、人間の免疫系の免疫反応を調節し、免疫細胞のストレス能力を改善し、免疫細胞の免疫力を高めることができます。 殺菌効果。
ティーザー:
がん治療は腫瘍微小環境（TME）の可塑性に影響を与え、CD8 と T 細胞を介した抗腫瘍応答を変化させます。 したがって、TME の可塑性とそれが免疫系に及ぼす影響を理解することは、癌治療を成功させるために非常に重要です。
キーワード
腫瘍浸潤リンパ球。 CD8 プラス T 細胞。 腫瘍微小環境; 免疫療法; 化学療法剤。
序章
がん治療を成功させるには、宿主免疫とがんにおけるその役割を正しく理解することが不可欠です。 がん治療における免疫系の非常に重要性を考慮して、さまざまな悪性腫瘍の治療にいくつかの免疫調節薬および免疫療法薬が使用されてきました。 免疫調節剤の典型的な例は、インターフェロン (IFN)、インターロイキン-2 (IL-2)、IL-11、顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子 (GM-CSF) などのサイトカインです。エリスロポエチン [1]。 臨床で使用されている免疫調節薬の古典的な例は、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイドです [2]。
これら 3 つの薬剤は、IL の細胞放出を誘導します-2 [2]。 免疫調節薬と同様に、米国食品医薬品局 (FDA) は、プログラム細胞死タンパク質である細胞傷害性 T リンパ球関連抗原 4 (CTLA-4) などの T 細胞共阻害分子を標的とする免疫チェックポイント阻害剤を承認しました。 (PD-1)、およびプログラムされたデスリガンド 1 (PD-L1)。
これらの免疫療法は、黒色腫、非小細胞肺がん (NSCLC)、その他のがんを含むさまざまな悪性腫瘍における T 細胞媒介の抗腫瘍効果を増強する有効性が証明されています [3]。 CTLA-4 と PD-1 は末梢 T 細胞と腫瘍浸潤 T 細胞の両方を制御します。 末梢免疫系では、CTLA-4 が初期免疫応答中のリンパ節における T 細胞の増殖を制御します。 ただし、PD-1 は免疫応答の後期に作用し、T 細胞の機能を阻害します [4]。 CTLA-4 は主に制御性 T 細胞 (Treg) で発現します。 しかし、腫瘍内では、PD-1 は主に疲弊した T 細胞で発現されます [3]。 いくつかの腫瘍は PD-L1 を発現し、PD-1 を発現する T 細胞と相互作用します。 この相互作用は、T 細胞エフェクター機能の低下を促進します [5]。
腫瘍細胞は、TME としても知られる、腫瘍誘発性の局所環境を作り出すことを好みます。 TMEには、リンパ管および血管、細胞外基質（ECM）、間質細胞（線維芽細胞など）、リンパ球、好中球、ナチュラルキラー（NK）細胞、NK-T細胞、腫瘍関連マクロファージ（TAM）、RNA、分泌タンパク質が含まれます。 、および小さな細胞小器官[6]。 免疫細胞の存在に基づいて、TME は炎症性、免疫学的に無知、または免疫砂漠に分類されます [7]。 T 細胞浸潤の有無に基づいて、炎症を起こした TME は、T 細胞炎症性 TME と非 T 細胞炎症性 TME に分類できます。 T 細胞炎症性 TME には、T 細胞とそのサブセットおよびケモカインが含まれています [8]。
TME にはマクロファージ、B 細胞、形質細胞も含まれていますが、非 T 細胞炎症性 TME は主にマクロファージで構成されています [9]。 対照的に、免疫学的に無知な TME には T 細胞上の活性化マーカーがありません。 免疫学的無知は、適応免疫システムの構成要素が病原体または腫瘍抗原を認識または応答できない状態を示します[10]。 免疫砂漠 TME は、機能的なエフェクター T 細胞を欠いた、腫瘍内の免疫が無視された領域です [11]。
TME 常駐者の再プログラミングは、免疫細胞と間質細胞に直接的または間接的に影響を与え、その結果、癌細胞の増殖と生存を制御します [12]。 TME は、宿主の免疫細胞および非免疫細胞が腫瘍細胞と相互作用し、IL を含むいくつかの可溶性メディエーターが放出される戦闘領域と考えることができます。 腫瘍細胞の可塑性は、免疫抑制方向または炎症方向のいずれかへの TME の極性化を誘発します。 TME の免疫抑制状況は宿主の抗腫瘍免疫を弱め、腫瘍の進行と癌細胞の増殖を引き起こします [13]。 TME の重要性は、主に小児が罹患する神経芽腫で例示されています。
MYCN がん遺伝子は多くの患者で変異していますが、MYCN を標的とした治療は神経芽腫には影響しません。 しかし、MYCN 変異だけが神経芽腫の悪性腫瘍の原因ではありません。 TME も神経芽腫の腫瘍形成に大きく寄与するため、腫瘍細胞と TME の両方を標的とする戦略を考慮する必要があります [14、15]。 MYCN と同様に、c-MYC は、TME における免疫応答の制御に重要な役割を持つ別の癌原遺伝子です [16]。 c-MYC はがん免疫療法を妨げるため、Myc 阻害剤 MYCi361 およびその改良型類似体 MYCi975 は抗 PD1 免疫療法に対して腫瘍を感受性を高める可能性があります [17]。 c-MYCとは対照的に、腫瘍におけるホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）の喪失は免疫抑制性TMEと関連している[18]。 PTEN の喪失と同様に、セリン/スレオニンキナーゼである肝臓キナーゼ B1 (LKB1) の喪失も TME を調節し、CCL2 を含むサイトカインおよびケモカイン分泌の調節不全、および腫瘍原性マクロファージの動員の増加を引き起こすことが報告されています [19] ]。
腫瘍細胞上に発現する特定の抗原を標的として、腫瘍浸潤 T 細胞によって腫瘍細胞死を誘導する免疫療法アプローチは、さまざまな悪性腫瘍を治療するための新興分野です。 最近の研究では、TME における T 細胞の疲弊と機能障害が多くのがんの特徴となっていることが示されました。 したがって、T 細胞の生存やエフェクター機能など、T 細胞の固有の特性を徹底的に理解することが、抗腫瘍免疫応答を回復するための基礎となります [20]。 免疫細胞、特に TME 内の T 細胞の存在は、腫瘍が熱い (T 細胞が炎症を起こしている) か冷たい (T 細胞が炎症を起こしていない) かを決定します [8]。
ホット腫瘍は、全体的な腫瘍免疫を制御するケモカイン、T 細胞マーカー、および IFN I サインを発現します [8]。 腫瘍免疫における TIL の重要性は転移性黒色腫によって例証され、そこでは T 細胞浸潤が治療に反応する予後バイオマーカーと考えられています。 しかし、腫瘍間 CD8 と T 細胞数の分析では、同時転移と異時転移で不均一性が示されました。 同時腫瘍では、CD8 と T 細胞の密度は同等でした。 しかし、異時性腫瘍では、CD8 と T 細胞の密度は変動しました [21]。 これらの観察は、CD8 と T 細胞の腫瘍への浸潤における不均一性が差次的免疫を支配していることを示唆しています。
腫瘍免疫は複数の段階からなるプロセスです。 初期段階では、発がん性変異を持つ腫瘍細胞は、がん細胞と健康な細胞を区別する特定の抗原を発現し、免疫細胞（抗原提示細胞、APC）が特定の腫瘍抗原を認識するのを助けます。 APC はリンパ節内の T 細胞に腫瘍抗原を提示し、APC と T 細胞間のこの相互作用により T 細胞のプライミングと活性化が引き起こされます。 活性化された T 細胞は循環を介して移動し、腫瘍に浸潤します。 腫瘍浸潤 T 細胞はがん細胞上の特定の抗原を認識し、最終的にがん細胞を破壊します。 死につつある腫瘍細胞はさらに抗原を放出し、これにより腫瘍免疫サイクルが確実に保たれます[22]。
サイトカイン、キナーゼ、細胞代謝産物などのいくつかの因子が、腫瘍浸潤 T 細胞の生存とエフェクター機能を制御します。 このレビューでは、腫瘍浸潤性の CD8 と T 細胞の機能不全に影響を与えるさまざまな TME 由来因子について議論し、それらの機能と生存を回復して免疫療法の有効性をさらに高めるのに役立つさまざまな戦略を検討します。
固形腫瘍における CD8 プラス T 細胞の浸潤
末梢免疫系と TME の間のクロストークは、エフェクター CD8 と T 細胞の抗腫瘍応答にとって重要です。 したがって、末梢および腫瘍浸潤 T 細胞を適切に理解することは、治療の観点から非常に重要です。 腫瘍抗原に特異的な T 細胞のプライミング、増殖、および遊走は、局所の末梢リンパ器官、特に腫瘍流入リンパ節 (dLN) で発生します。 dLN 常在 T 細胞は、腫瘍の可溶性抗原、腫瘍断片、およびアポトーシス腫瘍細胞によって活性化されます。
樹状細胞 (DC) は、腫瘍抗原ペプチドを腫瘍から dLN に運ぶこともできます [23]。 癌の後期段階では、腫瘍を有するマウスや患者のリンパ器官にある CD8 プラス T 細胞がエフェクター機能を失い、最終的には抗腫瘍反応が低下します [24]。 TIL は、TME の不可欠なコンポーネントの 1 つです。 腫瘍浸潤性単核免疫細胞は TIL のかなりの部分を構成し、いくつかのがんにおける薬効の予測指標として機能します。 TIL は、腫瘍進行性または抗腫瘍性 TME の生成に重要な役割を果たし、腫瘍の進行と治療抵抗性に影響を与えます [25]。 Tリンパ球はTILの重要な構成要素であり、その中のCD4 plus、CD8 plus、およびTregはさまざまながんで頻繁に観察されます。 CD8 プラス T 細胞は、CD4 プラス T 細胞と連携して宿主の抗腫瘍免疫応答において重要な役割を果たします。 CD8 プラス T 細胞はグランザイム B、パーフォリン、および IFN-β を放出し、最終的にがん細胞を殺す細胞傷害性細胞として機能します。 脳腫瘍、乳房腫瘍、結腸直腸腫瘍（CRC）、卵巣腫瘍などの悪性腫瘍における CD8 遺伝子発現について、Oncomine Platform (Thermo Fisher、米国ミシガン州アナーバー) を使用した Cancer Genome Atlas (TCGA) データセットの分析により、CD8 遺伝子発現が脳がん、大腸がん、卵巣がんでは下方制御されていますが、乳がんでは変化しません（図 1a ～ d）。
ただし、TCGAデータセットを使用した黒色腫および肺がんの分析では、正常組織と悪性組織の間でCD8Aコピー数に大きな違いがないことが示唆されました（図1e、f）。 TCGA データセットは、さまざまな悪性腫瘍における CD8 遺伝子発現の不均一性を示しています。 腫瘍内在性 CD8 プラス T 細胞 (TIL) は主にメモリー T 細胞であるため、組織内在性メモリー (TRM) T 細胞と呼ばれます。 TRM 細胞は、表面マーカー CD103 および/または CD49a インテグリン、および T 細胞活性化マーカー CD69 の高発現を特徴としています [26]。 抗原特異的な CD8 プラス T 細胞の活性化、増殖、腫瘍内への遊走のメカニズムを図 2 に示します。
TRM T 細胞とは別に、TME には CD8 プラス T 細胞の他の表現型がいくつかあります。 特に、幹様 CD8 プラス T 細胞表現型は、抗腫瘍応答にとって重要であると考えられています [6]。 幹様 CD8 プラス T 細胞はエフェクター細胞傷害性 CD8 プラス T 細胞に分化し、APC 集団が豊富な腫瘍ニッチに局在します [6]。 ただし、腫瘍内の APC が最小限であり、CD8 と T 細胞浸潤の減少に対応し、腫瘍による免疫回避を引き起こす一部の悪性腫瘍があります。 適切な APC が存在しない場合、CD8 プラス T 細胞の活性化は大幅に損なわれます。
興味深いことに、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞はバイスタンダー活性化としても機能し、特定の抗原に対して活性化された T 細胞は無関係な抗原に対しても応答することができます [27]。 たとえば、CRC および肺がんでは、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞は、腫瘍抗原だけでなく、エプスタイン・バーウイルス (EBV)、ヒトサイトメガロウイルス (HCMV)、インフルエンザウイルスなどの無関係な抗原とも反応性を示します [28]。 腫瘍内にバイスタンダー CD8 プラス T 細胞が存在すると、その免疫回避が妨げられる可能性があります。 後者は、腫瘍細胞の増殖と生存を引き起こし、CD8 プラス T 細胞によって引き起こされる抗腫瘍応答に応答できなくなる前腫瘍現象です。 CD8 プラス T 細胞の浸潤の減少は、インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ (IDO)、PD-L1/B7-H1、および FoxP3 プラスを介した免疫抑制機構によっても調節されます。トレッグス[29]。 がんの放射線療法は、CD8 プラス T 細胞の腫瘍浸潤にも影響を与えます。
放射線療法は TME に血管損傷を引き起こし、TAM、骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC)、および Treg の浸潤を可能にし、最終的に CD8 と T 細胞の腫瘍への浸潤を弱め、免疫抑制を誘導します [30]。 腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞は、乳房悪性腫瘍の予後および予測において重要です [31]。 TIL の予測値は、トリプルネガティブ乳がん (TNBC) およびヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2 プラス) 乳がんに特に関連しています [32]。 TNBC はリンパ球が優勢な乳がんであり、リンパ球浸潤のクラスターを示します [33]。 興味深いことに、TNBC 腫瘍への T 細胞浸潤は全生存率と関連しています [34]。 しかし、HER2 プラス乳がんでは、リンパ球浸潤は生存と直接相関していません [35]。 TNBCと同様に、TILの増加とTregの減少は、卵巣がん患者の生存期間の改善と相関している[36]。 TNBC とは異なり、膵管腺癌 (PDAC) には CD8 プラス T 細胞の明確な腫瘍浸潤がありません。 ただし、PDAC TME には炎症細胞が溢れています。 PDAC では、TME に炎症性浸潤が存在すると、腫瘍の増殖と転移が加速され、細胞傷害性 CD8 プラス T 細胞のエフェクター機能が抑制されます [37]。 \
これらの例を総合すると、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞が腫瘍退縮と全生存に重要な役割を果たしていることが示唆されます。 しかし、CD8 プラス T 細胞の腫瘍への不均一な浸潤は、さまざまな腫瘍において依然として不明のままです。 この分布は、TME におけるサイトカイン環境、プロテインキナーゼの状態、代謝状態の変化など、いくつかの要因によって制御される可能性があります。
サイトカインと CD8 プラス T 細胞の腫瘍浸潤におけるその役割
サイトカインは、免疫細胞や腫瘍細胞などのさまざまな種類の細胞によって作られる小さな分泌タンパク質のグループです。 サイトカインは TME 可塑性の重要な調節因子であり、CD8 と T 細胞の浸潤およびエフェクター機能に重要な役割を果たします (表 1)。 IL-2 は、CD8 プラス T 細胞の活性化と増殖を調節し、CD8 プラス T 細胞媒介の抗腫瘍応答を誘導します [38]。
また、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞の細胞傷害機能を増強する際に、IL-12 および IFN-- と相乗作用します [39]。 これらのサイトカインとは対照的に、IL-10 や IL{6}} を含む他のいくつかのサイトカインは、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞の抗腫瘍機能を抑制します [40]。 IL-10 は、主に IFN 産生の抑制を介して CD8 と T 細胞腫瘍の再活性化に影響を与える免疫抑制性サイトカインです [41]。 IL-10とIL-35はTregによって放出され、腫瘍浸潤CD8上のPD-1、PD-L1、CTLA-4の発現などの共阻害タンパク質を上方制御します。プラスT細胞。 T 細胞共阻害分子は、T 細胞の活性化、増殖、エフェクター機能、および生存の機能不全を促進します。 IL-10 と IL-35 共阻害タンパク質の結合ネットワークはエフェクター機能を抑制し、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞の疲弊を誘発します [40]。 IL-10 と IL-35 を放出することに加えて、Treg は CD11c プラス DC とも相互作用し、腫瘍内の CD8 プラス T 細胞の活性化と増殖を抑制します。 最近の研究では、PDAC における Treg の枯渇により、IFN- - を産生する細胞傷害性 CD8 プラス T 細胞の腫瘍への浸潤が増加することが示されました [42]。 別の必須サイトカインであるトランスフォーミング成長因子ベータ (TGF-β) も、腫瘍の増殖/生存および宿主免疫に役割があることが報告されています。 TGF-は宿主の免疫抑制を誘導し、腫瘍が免疫系から逃れるのを助けます[43]。 したがって、TGF の減弱が CD8 と T 細胞媒介性の抗腫瘍応答を促進することが報告されています [43]。
同様に、PDAC のマウスモデルにおける研究では、TGF 非感受性 CD8 プラス T 細胞の養子移入が腫瘍退縮を誘導することが示されました [44]。 IL-4 と IL-12 も同様に、Foxp3-IL-10 プラス表現型を持つ CD8 プラス Treg の拡大に影響を与えることにより、CD8 プラス T 細胞エフェクター機能に悪影響を及ぼします [45]。 癌細胞および間質細胞によって放出される腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) は、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞のアポトーシスを誘導することが報告されています [46]。
TME には、免疫抑制性サイトカインに加えて、細胞傷害性 CD8 プラス T 細胞機能の回復を助ける抗炎症性サイトカインも存在します。 多面発現性サイトカイン IL-15 は、さまざまな免疫細胞タイプおよび非免疫細胞タイプによって分泌され、炎症および防御免疫に関連しています [47]。 IL-15 は NK、NK-T、細胞傷害性 CD8 プラス T 細胞を誘導し、がん免疫療法の潜在的な候補と考えられています [48]。 抗腫瘍反応の促進における IL-15 の役割は、卵巣がんにおいて示されています。 サイトカイン成熟ヒト DC に負荷された卵巣腫瘍抗原は、IL-15 と p38 阻害剤の組み合わせとともに、CD4 と Th17- を介した応答と CD8 と T 細胞の細胞毒性を誘導しました [49]。
Th17 ヘルパー細胞は、抗腫瘍免疫も高める炎症誘発性サイトカイン IL-17 を放出する CD4 プラス T 細胞のサブセットです。 卵巣がんモデルでは、TME 中の IL-17 が抗腫瘍免疫応答を誘導しました [49]。 IL-18は、IFN- -誘導因子（IGIF）としても知られ、抗腫瘍サイトカインであり、T細胞の活性化を促進します[50]。 同系およびヒト化腫瘍モデルでは、外部酵素 CD39 の遮断により活性型 IL-18 の放出が誘導され、腫瘍浸潤 CD8 プラスエフェクター T 細胞の増殖が促進されました [51]。 したがって、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞の制御における TME のサイトカインの機能を理解するために、また、TME の動態を変化させて CD8 プラス T 細胞の抗腫瘍効果を回復するために使用できる可能性があるサイトカインを同定することへの関心が高まっています。
ケモカインとしても知られる低分子量サイトカインは、T 細胞遊走において調節的な役割を果たします。 エフェクター T 細胞の遊走は、抗腫瘍反応に必要な重要なステップです。 ケモカインは、TME への T 細胞の浸潤を制御します。 CD8 プラス T 細胞、Th1 細胞、NK 細胞の動員における T 細胞浸潤とケモカイン受容体 CXCR3 およびリガンド CXCL9、CXCL10、および CXCL11 との関連が腫瘍で報告されている [52]。 黒色腫で発現されるケモカインには、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、およびCXCL13が含まれ、リンパ球の浸潤に関連しています[53]。 興味深いことに、CD8 転写物の発現は、黒色腫腫瘍に浸潤しているリンパ球における CCL2、CCL4、CCL5、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、および XCL2 のより高い発現と密接に関連しています [53]。
CD8 プラス T 細胞の抗腫瘍応答の制御におけるサイトカイン/ケモカインの重要な役割を考慮して、サイトカインに基づく治療がさまざまな癌で使用されています。 がんにおける最初のサイトカインベースの治療法の 1 つは、IL{3}} ベースの治療法でした。 全身性 IL-2 治療は、転移性黒色腫や腎臓がんにおける抗がん免疫応答を誘導するために使用されています。 しかし、全身性IL-2（すなわち、アルデスロイキン）治療は毒性を伴う[54]。 しかし、低用量のIL-2-誘導体PEG化IL-2（すなわちNKTR-214）は、許容可能な毒性を伴いながら有望な抗腫瘍効果を示した[54]。 これらの新たな結果は、T 細胞媒介の抗腫瘍効果を改善するサイトカインベースのがん治療の有望な治療の将来を示唆しています。
腫瘍浸潤性 CD8 プラス T 細胞を増強する免疫療法
重要な研究は、がん治療のために腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞の機能を増加および回復する免疫療法アプローチの発見に焦点を当てています。 CD8 プラス T 細胞の機能不全は固形腫瘍で比較的一般的であるため、CD8 プラス T 細胞の浸潤を増加させ、その機能を回復するためのいくつかのアプローチが提案されています。 試験された方法の一部には、チェックポイント阻害剤 (CPI) 抗体、T 細胞共刺激分子、アゴニスト抗体、キメラ抗原受容体 (CAR) T 細胞、TCR 形質導入 T 細胞、および TIL ベースのがん治療の治療的使用が含まれます。図3)。
がん治療における T 細胞共抑制軸の標的化
T 細胞共阻害分子 (PD1、PD-L1、および CTLA-4) の発現は、T 細胞の活性化、機能、生存を弱めることが報告されています。 重要なことは、これらの共阻害分子を遮断すると、いくつかのがんにおける T 細胞機能が再プログラムされることです [55]。 しかし、そのような遮断は、特定の種類の血液がんおよび固形がんに対しては限定的な効果しか示されていません。
T 細胞共阻害分子、CTLA-4 および PD1 は、中枢および末梢の寛容の重要な調節因子です。 T 細胞前駆細胞は骨髄に由来し、胸腺で発達し、そこで未熟な T 細胞が増殖し、TCR 遺伝子セグメントの組み換えによりさまざまな TCR を生成します [56]。 自己抗原に結合できる T 細胞は、「中枢寛容」と呼ばれるプロセスを通じて自己反応性を防ぐために削除されます。 これは自己免疫反応性の予防には役立ちますが、抗がん反応には適していません [57]。 CTLA-4 は中枢寛容に大きく関与しており、T 細胞の発生中に CTLA-4 はエフェクターおよび制御性 T 細胞を制御します [58]。 CTLA-4 が T 細胞耐性を調節するメカニズムの 1 つは、T 細胞活性化閾値を増加させることです。 自己ペプチドに対する T 細胞の活性化閾値の増加から生じる最小限の免疫応答は、宿主免疫にとって好ましいものです [58]。 しかし、CTLA-4 の機能は T 細胞の恒常性にとって重要であるため、満足のいく治療結果を得るには CTLA-4 の最適な発現が重要です。 CTLA-4の遺伝子欠損は制御不能なT細胞増殖を誘発し、健康上の合併症や死に至ることさえある[59]。
別の T 細胞共抑制軸である PD1/PD-L1 も、中枢性寛容の調節に関連しています。 この軸は、胸腺細胞の胸腺ダブルネガティブ期 (DN) から T 細胞のダブルポジティブ期 (CD4 プラス CD8 プラス ) への移行を制御します。 この移行はPD-1の喪失によって促進され、PD-1がT細胞レパートリーの調節に関与していることを示唆している[60]。 胸腺から末梢、脾臓、リンパ器官に放出されたナイーブ T 細胞は APC と相互作用し、外来抗原ペプチドまたは腫瘍抗原を提示します。 一部の TCR が自己タンパク質を認識するため、ナイーブ T 細胞が自己ペプチドに対して反応することがあります [61]。 このような T 細胞の自己反応性を防ぐために、いくつかの共阻害分子が末梢寛容として知られる T 細胞の活性化を阻害します [62]。 CTLA-4 や PD-1 を含むこれらの共阻害分子は、T 細胞の活性化をさまざまな段階で制御します。 CTLA-4 と PD-1 は、それぞれ CD4 プラス T 細胞表現型と CD8 プラス T 細胞表現型を異なって制御します [59]。 CTLA-4はリンパ組織の初期段階でT細胞の活性化を調節するのに対し、PD-1は末梢組織の後期活性化段階でT細胞の活性化を調節する[63]。
末梢免疫寛容のメカニズムの 1 つは、自己抗原に対する T 細胞免疫応答を減弱させる、APC 上の PD-L1 と T 細胞上の PD-1 との相互作用によるものであると報告されています [64]。 他の末梢寛容メカニズムには、T 細胞の枯渇と Treg 細胞集団の増加が含まれます [65]。 腫瘍モデルにおける抗CTLA-4抗体による治療は、エフェクターT細胞機能の活性化、Treg枯渇の促進、抗腫瘍免疫応答と腫瘍退縮の増強を示した[66、67]。 CTLA-4 は TME の Treg を枯渇させますが、抗 CTLA-4 は末梢系の Treg 枯渇と関連しません。 Treg の末梢枯渇は、宿主細胞内の Fc 受容体の存在とも関連しています。 したがって、炎症を起こした腫瘍における抗CTLA-4抗体ベースの免疫療法の有効性は、Fcガンマ受容体(Fc R)結合に依存する可能性がある[68]。 免疫寛容におけるPD-1とCTLA-4の異なる調節的役割を考慮すると、それらを組み合わせて遮断すると、エフェクター：サプレッサー免疫細胞の比率が増加し、有意な抗腫瘍応答が得られることが示唆されている[69]。
PD{0}}/PD-L1 T 細胞共阻害軸の遮断は、腫瘍への CD8 プラス T 細胞浸潤を強化し、抗腫瘍免疫応答を回復することを目的としています [70]。 PD-1 は、異なる種類のがんにおいて CD8 と T 細胞エフェクター機能に異なる影響を与えます [71-74]。 たとえば、特定の乳がんサブタイプでは、CD8 プラス T 細胞での PD-1 発現に関係なく、エフェクター機能は変化しません [74]。 対照的に、黒色腫では、CD8 プラス T 細胞上の PD-1 の存在により、T 細胞エフェクター機能が低下します [75,76]。 同様に、別の T 細胞共阻害分子 CTLA-4 の遮断は、複数のがんにおける腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞の細胞傷害機能を回復することにより、腫瘍退縮を効果的に促進します [77,78]。 CT26結腸癌およびID8-VEGF卵巣癌動物モデルでは、PD-1はFoxp3+TregおよびCD8+T細胞機能における調節的役割を実証したが、CTLA-4発現の増加はCD8 プラス T エフェクター細胞の機能不全。 CD8 プラス T 細胞の機能不全、特にその増殖とサイトカイン放出特性は、PD-1 プラス CD8 プラス T 細胞と比較して、PD-1 プラス CTLA-4 プラス CD8 プラス T 細胞で著しく妨げられました。またはCTLA4とCD8とT細胞。
これらの結果は、CD8 プラス T 細胞における PD-1 と CTLA-4 の過剰発現の組み合わせが、がん治療中の CD8 プラス T 細胞媒介性抗腫瘍免疫応答に悪影響を与えることを示唆しています [78]。 自然免疫系のメンバーである DC および NK 細胞と、獲得免疫系のメンバーである T ヘルパー細胞 (CD4 プラス T 細胞サブセット) は、腫瘍抗原に対する CD8 プラス T 細胞のプライミングを促進します。 PD-1 と CTLA-4 は CD8 プラス T 細胞のプライミングを制限するため、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞の消耗を増加させます [79]。 さらに、PD-1 と CTLA-4 は他のタンパク質とクロストークして、CD8 と T 細胞を機能不全にする可能性があります。 血管内皮増殖因子 (VEGF) とセマフォリン受容体であるニューロピリン -1 (Nrp-1) は、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞で過剰発現され、PD-1 または CTLA{{ 22}}、T 細胞機能に悪影響を及ぼします [80]。 ヒト肺がんでは、Nrp-1 は CD8 プラス PD-1 プラス細胞 (つまり、Nrp1 プラス PD-1 プラス CD8 プラス T 細胞) に存在し、腫瘍細胞上のセマフォリン 3A と相互作用します。 Nrp-1 とセマフォリン 3A の相互作用により、CD8 と T 細胞の遊走および細胞毒性が減弱されました。 B16F10 黒色腫モデルでは、Nrp1 と PD-1 (つまり、Nrp1 プラス PD-1 プラス CD8 プラス ) を発現する CD8 プラス T 細胞が腫瘍内に存在し、疲労状態を示します。 LAG-3、Tim-3、および CTLA-4 の式 [80]。
CD8 プラス T 細胞の腫瘍への浸潤も、WNT/-カテニンシグナル伝達によって調節されます。 ヒトの転移性黒色腫では、固有の WNT/-カテニンシグナル伝達の上方制御は、T 細胞遺伝子サインの欠如と関連しています [81]。 同様に、自生マウス黒色腫モデルでは、腫瘍固有の WNT/-カテニンシグナル伝達の増加により、T 細胞枯渇と抗 PD-1 または抗 CTLA-4 療法に対する耐性が誘導されました [81]。
PD-1 の遮断は、一部の種類の癌に対して臨床では限定的な効果しか示されていません。 したがって、チェックポイント阻害剤によって媒介される分子機構を完全に理解することで、CD8 と T 細胞の機能を回復するための新しい戦略を開発できるようになります。 したがって、チェックポイント阻害剤の有効性を高めるために他の薬理学的薬剤が使用されてきました。 たとえば、CT26 結腸癌、TSA 乳腺癌、および MCA38 結腸癌マウス モデルにおける PD-1 阻害単独では、有意な治療効果は示されませんでした。 しかし、PD-1の併用治療と高干渉トール様受容体9（TLR9）アゴニストであるSD101の腫瘍内注射は、腫瘍内CD8プラスT細胞による測定可能な抗腫瘍応答を示した[82]。 膵臓がんマウスモデルでは、TME 内の TGF- がゲムシタビンと抗 PD の併用治療の有効性を妨げました-1。 しかし、この併用治療は、TGF-が遮断された場合、腫瘍内の細胞傷害性CD8プラスT細胞を増加させ、腫瘍量を減少させた[83]。 米国食品医薬品局 (FDA) は、CTLA-4 (すなわち、イピリムマブ)、PD1 (すなわち、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびセミプリマブ)、および PD-L1 (すなわち、アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびデュルバルマブ）。 表 2 は、T 細胞共抑制タンパク質または共刺激タンパク質を対象とした固形腫瘍の臨床試験の例を示しています。
T 細胞枯渇は、ウイルス感染や癌などの慢性疾患における特定の抗原に反応した T 細胞の機能不全または物理的排除です [84]。 疲弊した T 細胞は増殖能力とエフェクター機能を失い、記憶想起が損なわれます [85]。 疲弊した T 細胞は、PD-1、CTLA-4、リンパ球活性化遺伝子-3 (LAG3; CD223)、T 細胞免疫グロブリン、ムチン ドメインなどの共抑制受容体の発現増加を特徴とします。 {8}} (TIM-3)、CD39、CD96、CD160、Ig および ITIM ドメインを持つ T 細胞免疫受容体 (TIGIT)、2B4 (CD244)、および B および T リンパ球アテニュエーター (BTLA) [85]。
PD-1 およびその他の分子の免疫チェックポイント阻害剤を治療に使用すると、疲弊した T 細胞を再活性化し、さまざまな悪性腫瘍の患者に臨床上の利益をもたらす可能性があります (表 3) [86-107]。 残念ながら、PD1- に基づくチェックポイント遮断の結果はすべての患者に効果があるわけではなく、進行した悪性腫瘍の患者では T 細胞枯渇が必ずしも逆転するとは限りません [108]。 最近、腫瘍反応性 TIL は、PD-1 および T 細胞因子 1 (Tcf1) の発現とともに、疲弊した記憶細胞の特徴を有することが報告されています。 PD1 と TCf1 と TIL は、免疫療法誘発性の増殖と関連しています [109]。 一部の癌患者では、活性化された機能的な CD8 プラス T 細胞で PD-1 の発現が高くなります。 したがって、抗 PD1 抗体に基づく免疫療法は、これらの患者において、疲弊した T 細胞を再活性化するのに効果的ではありません [110]。
同時に、同系マウス腫瘍モデルにおける研究では、PD1遮断ベースの免疫療法では機能不全のPD-1+CD38+CD8+T細胞を回復できないことが示された[111]。 チェックポイント遮断に基づく免疫療法が疲弊した T 細胞を再活性化できないことは、内因性および外因性の耐性機構に関連している可能性があります。 T 細胞枯渇のメカニズムはがんごとに異なります。 たとえば、黒色腫 (B16F10)、乳癌 (E0771)、および肺癌 (LLC) 細胞株における研究では、各腫瘍が特徴的で明確な TIL 枯渇サインを持っていることが示唆されました [88]。
T細胞の枯渇と再活性化の分野の進歩として、T細胞の枯渇のモジュレーターを同定するための生理学的に関連性の高いハイスループットアッセイが報告されており、これを使用して、リンパ球性脈絡膜炎ウイルスにおけるT細胞の枯渇を逆転させることができる小分子のスクリーニングに使用できるモデル (LCMV) [112]。 小分子とチェックポイント阻害剤の組み合わせを使用する合理的なアプローチは、がん免疫療法において疲弊した CD8 プラス T 細胞を再活性化するために使用できる可能性があると考えられています。
がん治療における T 細胞共刺激軸の標的化
抗PD-1および抗CTLA-4薬を用いた臨床試験に加えて、T細胞共刺激タンパク質を対象とした他の試験も進行中です（表2）。 T 細胞機能を回復するために標的にできる T 細胞共刺激分子の例には、4-1BB、OX40、CD40、CD27、CD70、誘導性 T 細胞共刺激因子 (ICOS)、グルココルチコイド誘導性分子などがあります。腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質（GITR）[113-115]。 TNFR ファミリーメンバーである 4-1BB の活性化は、IFN- の誘導を介して CD8 プラス T 細胞の細胞毒性を増加させます [116]。 4-1BBを活性化するアゴニストモノクローナル抗体（mAb）ウトミルマブ（PF-05082566）とサリルマブ（BMS-663513）を用いた臨床試験が、複数の癌を対象に進行中である[117]。 臨床試験では強力な抗腫瘍反応が示されていますが、Fc R と非特異的標的との相互作用により、かなりの毒性も観察されています。
4-1BB アゴニスト mAb の許容できない毒性を軽減/克服するために、より優れた治療効果をもたらす Fc フリーの腫瘍標的化 4-1BB アゴニスト抗体が使用されました [118]。 OX40 は、活性化された T 細胞の表面にある別の T 細胞共刺激分子です。 OX40 とそのリガンドである OX40L との相互作用は、T 細胞の増殖と Treg の抑制を促進し、抗腫瘍反応を増加させます [119]。 CD8 プラス T 細胞エフェクター機能の調節における OX40 の中心的な役割を考慮して、抗 OX40 アゴニスト mAb が癌を対象として臨床試験中です。 4-1BB および OX40 アゴニスト mAb は、MEK 阻害剤誘発性の T 細胞機能不全を回復することも実証されています [120]。 別の T 細胞共刺激軸である CD40LCD40 も、動物モデルにおける MEK 阻害剤誘発性の癌細胞死をサポートすることが報告されています。 変異型 KRas 駆動膵臓がん動物モデルでは、MEK 阻害剤とアゴニスト抗 CD40 mAb の組み合わせは強力な抗腫瘍応答を示しました [121]。 CD27-CD70 軸も T 細胞の活性化に重要であり、血液がんと固形がんの両方で CD70 と CD27 の発現増加が報告されています [113,122]。
甲状腺乳頭がんでは、CD70 の発現は腫瘍細胞で検出されましたが、CD70 受容体である CD27 の発現は主に腫瘍内リンパ球で見られました [123]。 GITR は、T 細胞の活性化に関与する別の共刺激分子です。 PD-1 と GITR を組み合わせて阻害すると、T 細胞腫瘍浸潤と CD8 プラス T 細胞による持続的な抗腫瘍応答が相乗的に増加しました [124]。 ICOS は、活性化 T 細胞に存在する追加の共刺激分子であり、癌の標的にもされています [125]。 興味深いことに、ICOS アプタマーと CTLA-4 阻害を組み合わせて使用すると、細胞傷害性 T 細胞による強力な抗腫瘍応答が実証されました [126]。 がん免疫療法における T 細胞共刺激分子の重要性を考慮して、現在の免疫学研究は、T 細胞共刺激経路を引き起こす新規治療法の発見に焦点を当てています。
共抑制または共刺激免疫受容体の治療効果を試験するために、いくつかの前臨床研究および臨床試験が進行中です。 しかし、FDAはこれまでのところ、一部の進行悪性腫瘍における臨床使用として、抗PD1/PD-L1および抗CTLA-4抗体ベースのがん免疫療法のみを承認しています。 共刺激分子を標的とする免疫療法薬のほとんどはまだ臨床的に承認されていません。 従来の二価抗体形式や Treg に対する共刺激分子など、臨床におけるアゴニスト抗体の使用が遅れている理由はいくつか考えられます [127]。
従来の二価抗体フォーマットでは、異なる Fc ガンマ受容体 (Fc R) が大きな懸念事項です。 Fc R は、エフェクター T 細胞の抗体誘導性活性化と抗腫瘍応答を調節します [127]。 一例として、4-1BBアゴニスト抗体の抗腫瘍活性を達成するには、Fc R依存性のTreg枯渇とFc R非依存性の4-1BBアゴニズムが必要です[128]。 共刺激分子に対するアゴニスト抗体が失敗する主な理由の 1 つは、Treg がいくつかの共刺激分子を発現することです [128]。 おそらく、共刺激アゴニスト抗体が癌の効果的な治療選択肢となる可能性があります。 ただし、臨床応用には詳細なメカニズムの理解が必要です。
がんにおけるCAR-T細胞療法
遺伝子操作された T 細胞の養子移植は、一部の癌患者に臨床上の利点を示しています。 血液がんでは、腫瘍細胞を標的とした細胞傷害性リンパ球の養子移入が成功している[129]。 TCR を操作して、生存率とエフェクター機能を改善することができます。 したがって、腫瘍抗原に対する特異性を持つ CAR-T 細胞が開発され、血液がんにおいて有望な結果を示しています。 しかし、固形がんを治療するためのCAR-T細胞はまだ初期段階にあり、これまでのところ成功はしていない。 固形腫瘍に対して効果がない主な理由は、TME 内の免疫抑制環境が CD8 と T 細胞の機能不全を促進することで腫瘍の増殖を促進することです。 TME 内の CAR-T 細胞は機能しなくなり、T 細胞共抑制表面分子を発現するように促されます [130,131]。 したがって、さまざまな悪性腫瘍におけるネオアンチゲンを標的とするTILの養子移入を改善する試みも行われている[132]。
固形腫瘍におけるCAR-T細胞療法が失敗する他の理由には、CAR-T細胞の腫瘍への侵入を妨げる線維形成成分（すなわち、線維組織または結合組織）が含まれると考えられています。 軽度の低体温症により、腫瘍の線維形成性の完全性が失われることが報告されています。 軽度の温熱療法とCAR-T細胞療法を組み込むと、ヒト黒色腫腫瘍へのT細胞浸潤が増加した[133]。 軽度の低体温療法と同様に、サイトカインや化学療法剤もさまざまな腫瘍の CAR-T 細胞浸潤を改善するために使用されています。
たとえば、IL-12と化学療法剤ドキソルビシンの併用治療は、CD8 + T細胞の腫瘍への浸潤を強化し、強力な抗がん効果をもたらしました[134]。 がんにおけるCAR-T細胞療法の有効性を改善する別のアプローチは、T細胞共阻害分子の遮断とCAR-T細胞の併用である可能性があります。 CAR-T 細胞を単独で、または CPI と組み合わせて適用するためのいくつかの臨床試験が固形腫瘍に対して進行中です。 表 4 は、固形腫瘍に対する CAR-T 細胞の臨床試験の例を示しています。 現在行われているいくつかの CAR-T 臨床試験では、養子縁組による副作用が報告されています。 したがって、副作用を軽減したCAR-T細胞ベースの免疫療法を使用するための新しいアプローチが不可欠となります。
TCR形質導入T細胞を用いたがん治療
CAR-T cell therapy targets surface molecules of immune cells and cannot target intracellular peptide(s) presented by major histocompatibility complexes (MHCs). Therefore, to target intracellular peptides presented by MHCs, TCR-transduced T cells have been developed [135]. These cells are generated from patient T cells and are designed to encode the TCRαβ protein, which targets tumor or virus-infected cells [136]. The large-scale production of TCR-transduced cells is achieved using semiautomated devices and modular systems [136]. TCR-transduced T cells showed prolonged survival (i.e., >18 か月）、抗原との 2 回目の遭遇後でも活性化します [137]。
Several tumor antigens have been used to generate TCR-transduced T cells, including trophoblast glycoprotein (TPBG) in renal cancer [138], placenta-specific 1 (PLAC1) in breast cancer [139], nucleophosmin 1 (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML) [140], NY-ESO-1 in synovial cell sarcoma, in patients with melanoma and common epithelial tumors [141], and MAGE-A4 in esophageal cancer [142], and effectively demonstrated antitumor responses in preclinical studies. Diffuse intrinsic pontine glioma is a lethal cancer prevalent in children. In >びまん性内因性橋神経膠腫症例の 70% で、ヒストン 3 バリアント 3 (H3.3) の 27 位のリジン (K) からメチオニン (M) へのアミノ酸置換が報告されています。 興味深いことに、H3.3K27M変異を有する合成ペプチドに対するTCR形質導入T細胞は、HLAA2プラスH3.3K27Mプラス神経膠腫細胞を治療することが提案されている[143]。 転移性滑膜細胞肉腫、黒色腫、食道がんなどのさまざまな悪性腫瘍患者におけるTCR形質導入T細胞ベースのがん治療の治療効果を検証する臨床試験が進行中である[141,142]。 総合すると、TCR 形質導入 T 細胞療法は、T 細胞媒介抗腫瘍反応を改善する可能性のある強力な治療ツールです。
TIL を使用したがん治療
CAR および TCR 形質導入 T 細胞ベースのがん免疫療法は、表面抗原および細胞内抗原を標的とするのに有用です。 しかし、腫瘍抗原を特異的に標的とすることができる TIL の養子移入が提案されている [144]。 TIL 依存性のがん治療では、最初のステップに腫瘍内の変異タンパク質の同定が含まれます。 次に、変異したタンパク質が DC などの自己 APC に挿入されます。 さらなるステップには、自己 TIL と抗原負荷 APC の共培養、および抗原特異的 TIL の選択が含まれます。 それらの拡張は、抗原特異的 TIL の選択に続きます。 増殖した T 細胞はドナー患者への輸血に使用されます [132]。 TIL ベースの免疫療法の有効性は、転移性黒色腫、転移性ヒトパピローマウイルス (HPV) 関連癌、卵巣癌、乳癌を含むさまざまな癌で認められています [145-148]。
転移性頭頸部扁平上皮癌 (IDNCT03083873)、子宮頸癌 (IDNCT03108495)、卵巣癌などのさまざまな悪性腫瘍を患う患者を対象に、TIL ベースの癌免疫療法単独または他の抗癌剤と併用した場合の抗腫瘍効果を確立するために、いくつかの臨床試験が進行中です。 、未分化甲状腺がん、骨肉腫、またはその他の骨肉腫および軟組織肉腫 (IDNCT03449108)。 総合すると、TIL ベースのがん治療は、治療不可能なさまざまな固形悪性腫瘍の進行期を治療できる可能性があります。
CD8 と T 細胞機能の新たなモジュレーター
CD8 プラス T 細胞の腫瘍浸潤におけるプロテインキナーゼの役割
CD8 プラス T 細胞エフェクター機能は、抗原受容体、共刺激分子、サイトカイン、プロテインキナーゼなどのさまざまな因子によって制御されています [149]。 興味深いことに、いくつかの上流MAPKが複数のがんにおいて変異または上方制御されていることが報告されている[77,150,151]。 しかし、上流および下流のMAPKを阻害する試みは、その後の薬剤耐性と免疫コンパートメントの抑制への影響のため成功していません。 MAPK 阻害剤が失敗する主な理由は、CD8 プラス T 細胞の機能と生存に対する MAPK 阻害の影響が理解されていないことです。 いくつかの例は、T 細胞生物学におけるプロテインキナーゼの役割を理解することは、おそらく追加の薬剤を使用して抗腫瘍応答を増強する戦略を立てるのに役立つことを示唆しています。 一例として、リンパ球機能関連抗原-1 (LFA-1) は、TCR結合時のERK1/2シグナル伝達を介してT細胞の活性化を媒介します[152]。
さらに、細胞間接着分子-1 (ICAM-1)とLFA-1のライゲーションはERK1/2シグナル伝達を増加させ、CD8とT細胞の活性化を強化します[152]。 MAPK の 1 つである Jun N 末端キナーゼ (JNK) は、CD4 プラスおよび CD8 プラス T 細胞の制御において逆説的な役割を果たしています [153]。 黒色腫細胞株である B16 とリンパ腫細胞株である EL-4 を用いた in vivo 研究では、JNK1- ノックアウト マウスは、特に CD8 と T 細胞の機能不全により腫瘍増殖を受けやすいことが示されました。 153]。 BRAF がん原遺伝子 (セリン/スレオニン キナーゼ) の変異は、発がんにおいて重要な役割を果たしています。 ある研究では、BRAF阻害剤で短期間（3～7日間）処理した黒色腫細胞が、自家CD8プラスT細胞（TIL）によって効率的に認識されることが示されました。 しかし、BRAF 阻害剤で長期 (14 ～ 21 日間) 処理された黒色腫細胞は、自己 CD8 プラス T 細胞 (TIL) によって弱く認識されました。 これらの結果は、BRAF阻害がおそらく機能的なCD8プラスT細胞を減少させることによって、腫瘍抗原発現を示差的に調節し、腫瘍抵抗性を媒介することを示唆している[154]。 BRAF 阻害剤と MEK 阻害剤 (それぞれダブラフェニブとトラメチニブ) を使用した別の研究では、CD8 プラス T 細胞に対する異なる影響が示されました [77]。 ヒト活性化 T 細胞 (in vitro) におけるダブラフェニブ処理は、ERK リン酸化 (すなわち、活性化) を誘導しましたが、CD8 プラス T 細胞の機能は抑制しませんでした。
しかし、トラメチニブ治療はERKリン酸化、T細胞増殖、サイトカイン発現を減少させた[77]。 しかし、トラメチニブとPD-1またはCTLA-4のチェックポイント阻害剤を組み合わせると、CT26腫瘍モデルにおいてCD8+T細胞浸潤が増加し、強力な抗腫瘍反応が促進された[77]。 T 細胞の活性化は、T 細胞の運動性、接着、サイトカイン産生を調節する TCR-ZAP-70 プロテインチロシンキナーゼ媒介の下流シグナル伝達を誘導することも報告されています。 GTPase 活性化タンパク質である Rasal1 は、TCR-ZAP-70 結合タンパク質と結合し、Ras-ERK 経路、T 細胞活性化、および抗腫瘍応答を阻害します [155]。 Rasal1 は活性化 T 細胞上で発現し、そのノックダウンは B16 黒色腫および EL-4 リンパ腫腫瘍における CD8 プラス T 細胞浸潤を誘導しました [155]。 TCR 媒介活性化により、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞は ERK およびプロテインチロシンキナーゼ ITK の発現低下を示しました。 しかし、脾臓のCD8プラスT細胞では、ERKおよびITKキナーゼの発現にそのような変化は見られず、ERKおよびITKキナーゼが末梢および腫瘍浸潤CD8プラスT細胞で異なって調節されていることが示唆された[156]。 マルチキナーゼ阻害剤であり、肝細胞癌 (HCC) の第一選択治療であるソラフェニブは、HCC 患者に限定的な利益をもたらす可能性があります。 ソラフェニブ治療の成功は、HCC における ERK の活性化状態と関連していた [157]。
ソラフェニブで処理されたヒトおよびマウスの HCC サンプルの分析により、同じ腫瘍内で活性型 ERK および PD-1 の 2 つの異種表現型が実証されました。 最初の表現型は pERKlowPD-1 plus で、CD8 plus T 細胞の腫瘍浸潤が非常に高く、これらの CD8 plus T 細胞は PD-1 の発現が高かった。 2 番目の表現型、pERKhighPD-1- は、PD1 の発現が低かった。 興味深いことに、pERKlowPD-1 + 表現型は、pERKhighPD-1- 表現型と比較して、全体の無病生存期間の減少を示しました。 重要なことに、pERKhighPD-1- 表現型には PD-1 の発現が低い CD8 プラス T 細胞があり、腫瘍浸潤 CD8 プラス T 細胞上の PD-1 の状態が決定要因であることを示唆しています。抗腫瘍反応のために[158]。 MAP2K (または MEK) は、MAPK の上流レギュレーターです。 MEK の標的阻害により腫瘍抑制が誘導され、CD8 プラス T 細胞の寿命と浸潤が増加しました。 しかし、MEK阻害はリンパ節におけるT細胞プライミングを弱めた[151]。 BALB/c マウスの CT26 腫瘍モデルでは、抗 PD-L1 と MEK 阻害剤の併用療法により、一部のマウスで腫瘍の完全寛解を含む、強力かつ持続的な抗腫瘍効果が示されました [151]。 別の MAP3K ファミリー メンバーである混合系統キナーゼ -3 (MLK3) は、がん細胞死の制御において逆説的な役割を果たし [159]、T 細胞の活性化と細胞毒性を阻害します [160]。
マウス乳がん細胞株、Balb/c マウスの 4T1 異種移植モデルを使用すると、MLK3 の阻害が細胞傷害性 CD8 プラス T 細胞の腫瘍浸潤を誘導することが示されました [160]。 MLK3 阻害は、CD8 プラス T 細胞上の CD70 発現も増加させ、これらの細胞のアポトーシスの増加に関連しています [161]。 興味深いことに、TNBC in vivo モデルでは、MLK3 薬理学的阻害剤と CD70 アンタゴニストによる併用治療により、CD8 と T 細胞の生存、腫瘍浸潤、および抗腫瘍効果が促進されました [161]。 MAP4K4 は、MAPK の上流レギュレーターでもあります。 MAP4K4 の上方制御された発現は T 細胞活性化中の LFA-1 を阻害しましたが、MAP4K4 の除去は CD8 プラス T 細胞上の LFA-1 発現を増加させました。 T細胞上のLFA-1発現の増加は、T細胞とAPCの相互作用の増加と関連しており、これによりCD8プラスT細胞エフェクター機能が増加した[162]。
受容体チロシンキナーゼ (RTK) 受容体ファミリーのメンバーである上皮成長因子受容体 (EGFR) は、上皮がん細胞で過剰発現します。 EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）がNSCLC細胞における有意なMHC-Iにどのように影響するかを理解するために行われた研究では、NSCLCにおけるEGFRの阻害によりMHC-Iの遺伝子および表面タンパク質の発現が増加することが示された。 T細胞は、APC上のMHC-I分子によって提示される腫瘍抗原を認識し、抗腫瘍応答を伝達します。 ERK-MEK 阻害剤であるトラメチニブは MHC-I を増加させることができましたが、ホスファチジルイノシトール 3- キナーゼ阻害剤であるブパリシブは NSCLC において MHC-I 発現を誘導できませんでした。 これらの結果は、MEKERK 阻害が EGFR 活性化 MHC-I 発現を誘導することを示唆しています [163]。
ヤヌスキナーゼ/シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 (JAK/STAT) シグナル伝達経路は、さまざまなサイトカインおよび成長因子を制御します。 しかし、おそらく TNBC 細胞が血小板由来増殖因子受容体ベータ (PDGFR) を介した薬剤耐性を獲得したため、TNBC における JAK2 阻害剤は何の効果も示さなかった。 単剤としてのJAK2阻害剤の失敗を克服するために、PDGFR、JAK2、およびMEK1/2阻害剤の3剤併用療法により、腫瘍浸潤CD8プラスT細胞が有意に増加した[164]。 JAK/STAT経路は、サイトカイン誘導性SH2-含有タンパク質(CISH)によって減弱される[165]。 JAK/STATシグナル伝達の下方制御は、TCRを介した腫瘍浸潤CD8プラスT細胞の活性化を誘導した[165,166]。 興味深いことに、CISHの誘導は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）媒介DC発生、およびDC媒介細胞傷害性T細胞活性化に関与している[165]。 したがって、プロテインキナーゼが CD8 プラス T 細胞の腫瘍浸潤、生存、および抗腫瘍応答において重要な役割を果たしていることが明らかです。 したがって、プロテインキナーゼを正しく理解することは、さまざまな種類のがんの管理につながる可能性があります。
For more information:1950477648nn@gmail.com