有足細胞疾患の新たな適応症と潜在的な介入標的を明らかにする

この研究は臨床研究と動物研究の 2 つの部分に分かれています。臨床研究部分は、成人糸球体疾患（MCD、FSGS、MN、免疫グロブリンA腎症[IgAN]、好中球細胞質抗体[ANCA]関連糸球体腎炎および狼瘡を含む）患者における抗ネフリン抗体の陽性率を分析する多施設共同研究です。腎炎 [LN])、特発性ネフローゼ症候群 (INS) の小児、および対照。成人および小児患者のデータは主にヨーロッパ (ドイツ、イタリア、フランス) からのものであることは注目に値します。

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動物研究の部分は、関連するマウスモデル、具体的には、組換えマウスネフリンおよび完全フロイントアジュバントによる皮下免疫を受けた雄の野生型BALB/cマウスを確立することである。対照群のマウスには、リン酸緩衝生理食塩水と混合した完全フロイントアジュバントを投与した。

もちろん、この研究では免疫沈降を革新的に使用して抗ネフリンを検出しました。ブロット、ELISAなどのこれまでの検査方法では抗ネフリン抗体を正確に定量または定量することができませんでしたが、免疫沈降法は異なります。具体的には、抗ネフリン自己抗体の状態を、組換えヒトネフリン外部ドメイン（アミノ酸A36～L1052）を使用した免疫沈降によって決定した。タンパク質をヒト血清または血漿とともに一晩インキュベートし、その後プロテイン G を添加しました。免疫沈降物を収集し、電気泳動にかけ、ブロットし、抗ネフリン抗体 (AF4269; R&D Systems) を使用してネフリンについて分析しました。サンプルは盲検法で分析され、抗ネフリン自己抗体の状態が決定された後にのみ疾患の診断と臨床データが明らかになりました。抗ネフリン自己抗体の定量的読み取りのために、免疫沈降および免疫沈降ネフリンの定量を含むハイブリッドアッセイが確立されました。このようなアッセイにより、抗ネフリン抗体の最も明瞭かつ明確な検出が可能になります。

1 ベースライン情報

この研究には、糸球体疾患の成人357人、糸球体疾患の小児182人、対照117人（成人67人、小児50人）を含む合計656人の参加者が含まれた。糸球体疾患患者の具体的な疾患としては、MCD、FSGS、MN、免疫グロブリンA腎症（IgAN）、抗好中球細胞質抗体関連腎炎（ANCA-GN）、ループス腎炎（LN）、特発性ネフローゼ症候群などが挙げられた。

2 成人患者における抗ネフリン抗体の分布

成人患者では、MCD患者105名中46名(44%)、FSGS原発患者74名中7名(9%)が抗ネフリン自己抗体陽性であることが判明したが、その他の自己抗体を有する患者はほとんどいなかった(n1以下)。糸球体疾患では抗ネフリン自己抗体が陽性でした。 MCD患者が免疫抑制治療を受けなかった場合、抗ネフリン自己抗体の陽性率は69%(24/35)と高く、免疫抑制治療を受けたMCD患者(36/59)よりも高かった。

3 小児患者

特発性ネフローゼ症候群 (INS) の小児では、抗ネフリン自己抗体陽性の全体の割合は 52% でした。免疫抑制療法を受けていないサブグループでは、抗ネフリン自己抗体陽性の全体の割合は90%にも達しましたが、健康な小児では抗ネフリン自己抗体はほぼ陰性であり、陽性結果を示した患者は1名のみでした。小児が腎生検を受けることはほとんどないため、このデータは臨床上の指針として強い意味を持つことは注目に値します。

4 陽性検査と臨床的特徴の関係

成人でも小児でも、抗ネフリン抗体が陽性の患者は尿タンパク質クレアチニン比（UPCR）または尿アルブミンクレアチニン比（UACR）が高くなりますが、抗ネフリン抗体が陰性の患者のUACRまたはUPCRは通常、<0.3.

さらに、患者が効果的な免疫抑制療法を受けた後に抗ネフリン抗体のレベルが変化すると、患者の UACR レベルも変化します。たとえば、ある患者の症例報告では、グルココルチコイドとシクロス​​ポリン A 治療を受けた後、患者の抗ネフリン抗体とタンパク尿レベルが回復したが、リツキシマブを受けた後は抗ネフリン抗体と UACR レベルが低下し続け、{ {3}}。もちろん、これは特殊なケースではなく、多くの患者が同様の所見を持っています。データ分析により、測定されたすべての抗ネフリン自己抗体レベルと尿中アルブミン対クレアチニン比 (r=0.64) の間に強い相関関係があることが示されました。

臨床研究の概要

一般に、抗ネフリン自己抗体は MCD の成人と ISN の小児に広く存在し、患者のタンパク尿を予測するための有効なバイオマーカーであり、抗ネフリン自己抗体の力価は臨床投薬の指針となります。したがって、抗ネフリン自己抗体は有足細胞疾患の新しい分類バイオマーカーであり、病理学的分類の新しい標準であり、疾患活動性のモニタリング、予後予測、治療指導に使用できます。

1 腎生検結果と臨床的特徴

雄の野生型BALB/cマウスに、組換えマウスネフリンおよび完全フロイントアジュバントによる皮下免疫を与えた(介入群)。対照群のマウスには、リン酸緩衝生理食塩水と混合した完全フロイントアジュバントを投与した。介入群のマウスは、3 週間後に急速にネフローゼ症候群を発症しました。

2 つのグループのマウスの腎生検では、PAS 染色検査では 2 つのグループ間に有意な差はなかったものの、電子顕微鏡では足細胞の足突起の広範な消失と、介入グループのマウスでは電子密度の高い沈着が見られなかったのに対し、介入グループのマウスでは電子密度の高い沈着が見られなかったことが示されました。対照群でも同様の現象が見られる。具体的には、介入群のマウスにおけるマウス IgG の免疫金標識により、それが有足細胞の足突起の消失領域間のスリット横隔膜に特異的に局在していることが示されました。

さらに、介入群のマウスは膜から細胞質へのネフリンの再分布を示し、マウス IgG 陽性は細かい点状パターンであり、部分的にネフリンと共局在しており、免疫細胞の浸潤、足細胞数の減少、または補体沈着は見られませんでした。

2 分子機構

抗ネフリン自己抗体がネフリンシグナル伝達および下流経路に直接影響を与えるかどうかを明らかにするために、研究者らは対照マウスから単離した糸球体に対してプロテオーム解析およびリンプロテオーム解析を実施した。その結果、ヒトネフリンのY1176に対応するチロシン残基であるNphs1のリン酸化が増加していることが示されました。

このリン酸化部位は、アクチンの集合、細胞骨格の再構成、およびネフリンのエンドサイトーシスを引き起こすネフリンシグナル伝達に関与していることが知られています。プロテオミクスの結果、介入群のマウスの糸球体では、エンドサイトーシスによるネフリン輸送に関与するShcA (Shc1) やクラスリン (Cltc) などのアダプタータンパク質のレベルが増加する一方で、コアスリット隔膜関連タンパク質が大幅に下方制御されていることが示されました。足細胞病変の重要な原因。つまり、抗ネフリン自己抗体は、ネフローゼ症候群、ネフリンのリン酸化、およびプロテオームレベルでの細胞再構成を誘発し、MCDに典型的な超微細構造変化を引き起こします。

シスタンケは腎臓病をどのように治療しますか?

シスタンケさまざまな健康状態を治療するために何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。腎臓病気。の乾燥した茎から得られます。シスタンケデスティコーラ、中国とモンゴルの砂漠に自生する植物。シスタンシュの主な有効成分は次のとおりです。フェニルエタノイド配糖体, エキナコシド、 そしてアクテオシドに有益な効果があることがわかっています。腎臓健康.

腎疾患としても知られる腎臓病は、腎臓が適切に機能しない状態を指します。その結果、体内に老廃物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。シスタンケは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療に役立つ可能性があります。

まず、カンクサには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内から老廃物の除去を助けることができます。これは腎臓への負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。利尿作用を促進することで、シスタンケは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の軽減にも役立つ可能性があります。

さらに、カンクサには抗酸化作用があることが証明されています。フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行において重要な役割を果たします。フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減することで、腎臓を損傷から保護します。シスタンシュに含まれるフェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルを除去し、脂質の過酸化を抑制するのに特に効果的です。

さらに、カンカンケには抗炎症作用があることがわかっています。炎症は、腎臓病の発症と進行におけるもう 1 つの重要な要因です。シスタンケの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの生成を減らし、炎症に必須の経路の活性化を阻害することで、腎臓の炎症を軽減します。

さらに、カンクサには免疫調節効果があることが示されています。腎臓病では、免疫システムの調節不全が起こり、過剰な炎症や組織損傷が引き起こされることがあります。シスタンケは、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答の調節を助けます。この免疫調節は炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。

さらに、カンクサは細胞による腎管の再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。腎尿細管上皮細胞は、老廃物と電解質の濾過と再吸収において重要な役割を果たします。腎臓病では、これらの細胞が損傷し、腎機能の損傷につながる可能性があります。これらの細胞の再生を促進するシスタンケの能力は、適切な腎機能を回復し、腎臓全体の健康状態を改善するのに役立ちます。

腎臓に対するこれらの直接的な効果に加えて、シスタンケは体内の他の器官やシステムにも有益な効果をもたらすことがわかっています。腎臓病は複数の臓器や系に影響を与えることが多いため、健康に対するこの総合的なアプローチは特に重要です。チェは、一般的に腎臓病の影響を受ける肝臓、心臓、血管を保護する効果があることが示されています。これらの臓器の健康を促進することで、シスタンケは全体的な腎機能を改善し、さらなる合併症の予防に役立ちます。

結論として、シスタンケは腎臓病の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。その有効成分には利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、再生作用があり、腎機能を改善し、さらなる損傷から腎臓を保護します。 、カンクサは他の臓器やシステムに有益な効果をもたらし、腎臓病の治療に対する総合的なアプローチとなります。