教師なし、頻繁、遠隔：ヒトの長期記憶のパーソナライズされたデジタル表現型解析のための新しいプラットフォーム

抽象的な

長期記憶検査は、標準的に一般的に使用される臨床検査と比較して、内側側頭葉の損傷に対する特異性と感度が比較的高いため、アルツハイマー病などの海馬関連の神経障害の診断を容易にするために一般的に使用されます。 アルツハイマー病の病理学的変化は、検査が遅すぎたこともあり、正式な診断が下される数年前から始まります。 この概念実証の探索的研究は、実験室環境外で長期間にわたって長期記憶を継続的にテストするための教師なしデジタル プラットフォームの導入の実現可能性を評価することを目的としていました。 この課題に対処するために、私たちは新しいデジタル プラットフォーム hAge (「healthy Age」) を開発しました。これは、継続的に実行される空間的および非空間的長期記憶の頻繁な遠隔監視なし評価のための二重空間交替、画像認識、視空間タスクを統合します。 8週間以上の期間。 私たちのアプローチの実現可能性を実証するために、十分なレベルのアドヒアランスを達成できるかどうか、また、hage 課題のパフォーマンスが、管理された実験室環境で測定された類似の標準テストで観察されたパフォーマンスに匹敵するかどうかをテストしました。191 人の健康な成人 (67% が女性) 、18-81 歳）が研究に参加しました。 最小限の包含基準での推定遵守レベルは 42.4% であると報告しています。 標準的な臨床検査を使用した結果と一致して、空間交替タスクのパフォーマンスは試行間の期間と負の相関があり、画像認識および視空間タスクのパフォーマンスレベルは画像の類似性を変えることで制御できることを示しました。 重要なのは、MCI患者の認知機能低下の潜在的な尺度として以前に特定されていた、二重空間交替課題への頻繁な取り組みが強力な練習効果につながることを実証したことです。 最後に、制御されていない現実世界の環境において、ライフスタイルとモチベーションの混乱が認知評価にどのような深刻な課題をもたらす可能性があるかについて説明します。

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導入

神経心理学的検査は、アルツハイマー病 (AD) や他の形態の認知症の診断を容易にするための強力なツールとなります [1-3]。 アルツハイマー病の初期段階では、タウの病理はほぼもっぱら内側側頭葉領域 (MTL) [4] に限定されており、これはエピソード [5-7]、言語 [8]、視空間記憶 [6、9] にとって重要です。 ]、画像認識 [6、10]、ナビゲーション [11、12]。 したがって、これらの機能を対象とした神経心理学的検査は、アルツハイマー病の早期発見やうつ病などの他の神経学的症状との区別に特に適していることが示されています[1、2]。 このような検査は通常、状態の​​変化を監視するために、訓練を受けた専門家によって研究室や診療所で 8 ～ 24 か月ごとに行われます [1、3]。 結果として、このような検査の実施は規模、頻度、期間が制限されており、特に新型コロナウイルス感染症-19のパンデミック中にはさらに悪化しました[13]。 このため、大規模かつ頻繁に実装可能な新しいアプローチを導入する緊急の必要性が生じています。 ここでは、現実世界の動物行動学的に関連する環境（つまり、参加者の自宅、職場など）における空間的長期記憶の完全に監視されていない遠隔かつ頻繁な長期評価のための、hAge（「healthy Age」）と呼ばれる新しいデジタルプラットフォームを紹介します。 ）。 hage プラットフォームは、ゲームのような形式で実行される標準的な MTL 固有のテストに基づいており、1 日を通じて数秒間のインタラクションが頻繁に行われます。 hAge には、長期記憶を調査するように設計された画像認識、視空間および空間交替タスクが含まれており、MTL [6、9、14] および前頭前野 [9、15] の損傷に非常に敏感であることが知られています。およびADの中期段階[4]。 画像認識は、課題を解決するために個人が使用する戦略に応じて、海馬形成または海馬外MTL領域（鼻周囲皮質、外側嗅内皮質、および海馬傍皮質）のいずれかに敏感である可能性があることが示唆されています。 画像認識タスクは、精通戦略 (つまり、画像が以前に見たものであるか、新しいものであるか) または想起を使用して解決できます。 認知的に要求の少ない精通戦略の使用は、海馬外MTL（鼻周囲領域および嗅内領域）に依存することが提案されている[16、17]が、認知的により要求の厳しい想起戦略の使用は、海馬に依存すると考えられている[10]。 、17] ただし、[18] を参照してください。 視空間記憶課題は、海馬と前頭前野の両方に依存することが示されています [9]。どちらの画像も見慣れているため、見慣れた戦略を視空間 (つまり、その場での画像) 記憶課題を解決するために使用することはできません。 特に、発症前のAD患者では、疾患の初期段階（ブラークI期およびII期）の鼻周囲領域および嗅内領域の障害により、画像認識および視空間記憶タスクの両方のパフォーマンスが低下すると予想されている[16、17]。一方、空間交替作業の障害は、海馬の損傷が観察される病気の後期段階（ブラーク病期 III および IV）でのみ明らかになる可能性が高い [4]。 これらのタスクを組み合わせて適用すると、病気の段階と影響を受けた領域を特定するのに役立つ可能性があります。 私たちのアプローチの実現可能性を実証するために、十分なレベルの遵守を達成できるかどうか、また、hAge タスクのパフォーマンスが、管理された実験室環境で測定された類似の標準テストで観察されたパフォーマンスに匹敵するかどうかをテストしました。 人間と齧歯動物を対象とした以前の研究 [9, 19] に基づいて、我々は試行間の時間間隔が長くなると空間交替タスクのパフォーマンスが低下すると予想しました。 さらに、より類似した画像を選択したり、より複雑な代替ルールを導入したりするなど、タスクの難易度を調整することによってパフォーマンスを調整できる可能性があると予測しました。 また、練習効果として知られる、繰り返しの曝露によるパフォーマンスの向上も期待されました [20-22]。 最後に、パフォーマンスは年齢と負の相関がある可能性があることが判明すると予想しました [23、24]。 これらの測定値はすべて、MCI 患者の認知機能低下と AD 発症のリスクを評価するために以前に使用されていました [20-22、25]。 特に、軽度のアルツハイマー病および健忘性MCIの患者は、画像認識および視空間課題の成績が対照よりも著しく悪いことが示されている。 そして、パフォーマンスの差は試行間隔が長くなるほど大きくなることがわかっています[25]。 さらに、さまざまな認知記憶課題（視空間記憶テスト、ホプキンス言語学習テストなど）に繰り返し取り組むと、対照群では長期的な成績が向上するが、健忘症の MCI 患者ではほとんど改善が見られないことが示されている [20-22] 。

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メソッド

参加者

Nulla mi mi, Fig venenatis sed ipsum varius, volutpat euismod diam. This study has been approved by the University of Cambridge Psychology Research Ethics Committee (PRE.2020.053). Written informed consent was obtained from all study Participants, and the data were analyzed anonymously. Participants were recruited via the Cambridge Psychology Research sign-up system and the Join Dementia Research database. Volunteers were included in the study if they declared that they met the following criteria: (1) above 18 years old; (2) had no visual or hearing impairments; (3) had no learning disabilities or dementia; (4) had no history of neurological and psychiatric disorders; (5) had access to a Windows PC. Engagement rules were provided in the Participant Information Sheet and the Participant Consent Form and clarified via email, phone call, or Zoom session upon request. Participants were explicitly asked to participate in the study for eight weeks and were offered a small £10/week payment if they engaged with the program on average >1 日 15 回、毎週末に銀行振込または小切手でお支払いいただきます。 8 週間後、参加者には参加期間が終了したが、アプリの使用は継続できることが通知されました。 このプログラムは、2 つの別々の 8- 週間フェーズ (フェーズ 1 とフェーズ 2) で実行されました。 参加データはローカル ユーザー コンピューターに保存されました。 データは暗号化され、安全なケンブリッジ大学の Web サイトに 1 日に数回アップロードされました。 研究終了後、参加者の身元と別名を関連付けたテーブルを削除することにより、データは匿名化されました。

膨大なタスクとデザイン

The hAge program was designed to simultaneously test three different types of medial temporal lobe (MTL) dependent tasks [14] over a long period in a completely unsupervised way. The first set of tasks was variants of a spatial alternation task (Fig 1A, a yellow inset). The second set involved either image recognition or image-in-place (also known as visuospatial) recognition tasks (Fig 1A, a red inset). Both sets were run simultaneously on the Participants' computers. The hAge program (research.pdn.cam.ac.uk/hkage) was custom-written in Python for Windows OS. The hAge interface comprised two images and two pairs of buttons, labeled [choose] and [huh??], displayed in the same grey window presented at random time intervals (Fig 1A). The time interval between the window appearances (inter-trial interval) varied from *25 seconds to *3 hours (Fig 1B). The program window was invisible at all other times to prevent any 'rehearsal'. A gentle repetitive sound was played to signal that the program was activated. The program window remained active until the engagement was completed (i.e. Participants indicated their choices). The Participant could also ignore the prompting and re-engage at their own time. During the engagement period, the Participants were presented with both the spatial alternation and the image recognition tasks within the same window (Fig 1A, yellow and red insets, respectively). In Phase 1 (see below for details), to make a correct choice on the spatial alternation, Participants had to alternate their responses between the trials by clicking the left or right [choose] buttons. In Phase 2 (see below for details), the Participant had to alternate on every second choice. The concurrently presented image recognition task required Participants to click one or both of the [huh??] buttons if they thought the image beneath the button had changed since the last engagement. If both images changed or swapped places, the Participants were required to click both [huh??] buttons. Participants were given instructions on how to conduct the tasks before commencing their engagements. Previously, it has been shown that subjects with MTL lesions were impaired even on 'classic' working memory tasks (e.g. remembering digit or/and letter sequences [26, 27]) compared to controls whenever (1) there was interference between the tasks, (2) subjects were operating at their working memory capacity, or (3) there was a long maintenance period between the tasks (see review by Jeneson and Squire [14]). These results suggest that declarative long-term memory is required to retrieve information, which dropped out from the focus of attention due to distractors or long (>数秒）試行間の間隔 [14、28]。 気を散らすものと長い試用期間は、当社のテスト プラットフォームの重要な特性です。

図 1. 実現可能性のフェーズ 1 テスト。 A: フェーズ 1 の hAge タスク設計。 プログラムは 3 種類のタスクで構成されます。 1) 空間交互移動 (SA)。この間、参​​加者は [選択] ボタン (黄色の挿入図) の 1 つをクリックし、エンゲージメントごとに左 (L) と右 (R) を交互にクリックします。 2) 画像認識 (IR) および 3) 視空間 (VS) タスク (赤挿入図): 参加者は、変化したと認識された画像の上の [え??] ボタンをクリックしました (左または右の IR、l-IR、r-) IR、それぞれ）。 両方の画像が変更されたとき (d-IR)、または側面が交換されたとき (VS) に、左右の [え??] ボタンが両方ともクリックされました。 B: ほとんどの場合、参加者はプログラムがアクティブになった直後にプログラムに参加しました。 黒の実線は、試行間隔の実際の分布 (ITIs±sd) を示します。 赤い破線は、hAge ウィンドウがアクティブになったハードコーディングされた正規化された ITI 分布を示します。 C: 除外基準を適用する前の年齢別の女性 (左) と男性 (右) の分布。 D: 研究全体を通しての毎日のエンゲージメント レベル。 参加報酬ゾーン (8 週間) はオレンジ色で表示されます。 赤と黒は、それぞれ女性と男性のエンゲージメント レベルを示します。 E: すべての年齢層が、IR および VS タスクで高いパフォーマンスを示しました。 F: SA タスクのパフォーマンスは、すべての年齢グループにおいて試験間の期間と負の相関がありました。 平均して、若いグループのパフォーマンスは年長のグループに比べて著しく劣っていました (アスタリスクで示されています)。 G: 平均自己申告ランダム性スコアは、参加者がプログラムへの参加を完了するためにランダムなボタンをクリックした頻度を示します。 1 ～ 5=「まったくない」から「非常に頻繁に」。 H: 平均自己申告エンゲージメント スコア (左) は、参加者が 1 日に必要なエンゲージメントノルマを達成する意欲を示し、平均パフォーマンス スコアは、参加者が回答を提供する際にどれだけ意欲的に取り組んでいたかを示します。 1 ～ 5=は「やる気がない」から「非常にやる気がある」まで。 I: 平均自己申告義務スコアは、参加者が他の職業的義務および/または社会的/個人的な義務にどれだけ圧倒されているかを示します。 1 ～ 5=は「まったくない」から「非常に圧倒的」まで。 異なる色は異なる年齢グループを表し、図全体で維持されています。

2 つの年齢テスト段階

hAge プログラムは 2 つのフェーズ (フェーズ 1 とフェーズ 2) でテストされました。 私たちは、アプローチの実現可能性をテストするための原理実証パイロット実験としてフェーズ 1 を使用しました。 この目的を達成するために、最も単純なバージョンのタスクを実装しました。画像認識タスクと視空間タスクの画像は、まったく異なるカテゴリ (例: 人物対高速道路など) から描画され、特別な交互タスクのルールは、連続したタスク間で交互に実行されることでした。正しい選択をするための選択肢。 画像は平均して 1 日に 1 回交互に切り替わりました。 フェーズ 1 では、単一画像認識タスクの不均衡な比率を使用しました (注: これを使用して、サイド バイアスが参加者が予期した変更の種類に影響を与えるかどうかを確認することを計画しました。影響があることがわかりましたが、これは範囲外です)現在の作業): 片側で 53% (例: 左側の画像が変更された、l-IR)、反対側で 13% (例: 右側の画像が変更された、r-IR)。各人について、どちらのサイドバイアスを導入するかはランダムに決定され、同じバイアスが全体で使用されました。バイアスの選択は参加者間でバランスが取れていました）。 インスタンスの 13% は変更されている両方の画像 (D-RI) に対応し、インスタンスの 20% は画像のアイデンティティは同じままだが位置が交換された視空間タスク (VS) に対応しました。 フェーズ 2 では、参加者から報告された技術的な問題を修正するためにプログラム コードにいくつかの変更を加えました。 彼らのフィードバックに基づいて、プログラムの起動音も変更しました (下記を参照)。 最後に、パフォーマンス スコアのばらつきを大きくするために、すべてのタスクが大幅に難しくなりました。 つまり、同時に表示される画像は同じカテゴリ (飛行機、犬、高速道路、または建物) から描画され、タスクはフェーズ 1 と比較してより頻繁に実行され、平均して 1 日あたり 5 回の画像変更が行われました。 インスタンスの 40% と 25% には単一の画像変更が含まれていました (フェーズ 1 と同様に、どちらかの側にバイアスを導入し、バイアスの選択は参加者間でバランスがとれました)。 ケースの 17% は両方の画像が変更された例 (d-IR) でした。 また、17% のインスタンスは、画像のアイデンティティは同じままですが、位置が入れ替わる視空間タスクに対応していました。 フェーズ 2 では、単一交互タスクが二重空間交互タスクに変更され、参加者は 2 番目の選択肢ごとに側を交代する必要がありました。 どちらのフェーズでも、参加者には、交互タスクでは自分の選択が正しかったかどうかについてのフィードバックがすぐに提供されましたが、画像認識タスクや視空間タスクではそうではありませんでした。

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包含基準

To provide a reliable longitudinal assessment of long-term spatial memory, we only included data from Participants who had engaged with the spatial alternation task for at least 6 out of 8 weeks with a daily engagement of >10/day. The duration and daily engagement were decided prior to the data collection. The image recognition or visuospatial tasks were included only when the former criterion was met and when the total number of engagements in the image recognition or visuospatial tasks was >10 times in total (for each of these tasks). To assess learning (practice) effects on the image recognition tasks, the performances were split into two equal blocks (early vs late) and were included in the final analysis if there were at least ten measurements on each task per block. During Phase 2 frequency of image changes was increased from *1 change/day (Phase 1) to *5 changes/day (Phase 2) to assess learning effects. We also excluded a small number of Participants (n = 17, S1 Table in S1 Appendix) who showed abnormally high (average performance >すべての ITI 全体で 90%)、または異常に低いパフォーマンス レベル (<60%) under the assumption that they likely misunderstood the task by using external reminders (high performers, n = 7) or choosing mostly randomly (low performers, n = 10). The criteria for outliers were chosen a priori before commencing the study. It must be noted that the main results do not change if we do not exclude these Outliers. The final number of Participants included in the final analysis is shown in S2 Table in S1 Appendix and in the participation flowchart diagram (S1 Fig in S1 Appendix).

空間交替タスクと二重空間交替タスク

交互タスクのパフォーマンスは、5 つの異なる試行間間隔 (ITI) で評価されました。(1)<2min; (2) 2–5 min; (3) 5–10 min; (4) 10–30 min, and (5) 30min-5.5 hours (the maximum ITI set by the program was 3 hours; however, in some cases, Participants engaged with the App at some later times, Fig 1B) to ensure adequate sampling for each interval (>間隔ごとに 100 サンプル）。 それぞれのビン内のすべての値の中央値が、プロット内のそのビンの位置として表示されます。 データの視覚化を容易にするために、ITI はログ (分) として表示されます。 ダブル交互タスクのパフォーマンスは、勝利シフト (参加者は正しい選択をするために、以前に選択した側を交互に行わなければなりませんでした) と勝利ステイ タスク (参加者は、正しい選択をするために、以前に選択した側を保持しなければなりませんでした) に分けられました。 。

統計分析

データはMATLAB (The MathWorks Inc.)を使用して分析されました。 すべての統計的検定は本文と補足方法に記載されています。 ITI に対するパフォーマンスの依存性は、反復測定 ANOVA を使用して評価されました。 対応のあるサンプルの t 検定を使用して、シングルとダブルの交互タスク、およびダブル交互タスクのウィン ステイ コンポーネントとウィン シフト コンポーネントの間でパフォーマンスに有意な差があるかどうかを推定しました。 すべての ITI の平均パフォーマンスを比較に使用しました。 1 つのサンプルの t 検定を使用して、異なるフェーズの IR タスクと VS タスクの間に有意な差があるかどうかを推定しました。 ボンフェローニ補正を伴う一元配置分散分析を使用して、さまざまな年齢グループの効果の有意性を推定しました。 シングル画像認識タスクとダブル画像認識タスクを組み合わせて統計分析を行いました。 クラスカル-ウォリス H 検定を使用して、異なる年齢グループ間のアンケート結果を比較しました。 画像認識および視空間タスクの確率レベルは、プログラム ウィンドウの再アクティブ化時に、参加者が 4 つの視覚タスクすべてで等しい確率で、一方または両方の画像が変化することをランダムに選択すると仮定して計算されました。

相関分析

スピアマンの順位相関係数を使用して、数日にわたる二重空間交互タスクのパフォーマンスの変化を推定しました。

フィードバックの収集

8週間の終わりに、参加者は参加が完了し、今後は支払いを受けられなくなるが、希望すればhAgeの使用を継続することができ、収集されたデータは研究に使用されることが通知されました。 また、参加者には短いフィードバックフォームと人口統計に関するアンケートに記入するよう依頼しました（S1付録のS2図）。 フェーズ 2 参加基準に合格した参加者は、hAge プログラム (S1) を使用している間のライフスタイルとモチベーション (ここでのモチベーションとは、課題の要件を遵守する意欲を意味します) に関する短いフォローアップ アンケートに回答するようさらに求められました。 S1 付録のファイル）を対象とし、タスクを実行した経験とタスクを解決するために使用した戦略をより深く理解するために、フォーカス グループ ディスカッション（S1 付録の S2 ファイル）に参加するよう招待されました。 アンケートは、5- ポイントのリッカートスケールによる 5 つの質問で構成されていました。 電子メールで送信された 72 名のうち、45 名 (62.5%) がアンケートに回答しました。 回答者 45 名のうち、16 名が高齢者、10 名が中年、19 名が若年層でした。 10 人の参加者がフォローアップのフォーカス グループに選ばれました。 各フォーカス グループは 3 ～ 4 人の参加者と、研究に関与した 2 人の研究者で構成され、会議は * 1 時間続きました。 合計で 3 回のフォーカス グループ会議を実施しました。

結果

フェーズ 1: 長期記憶の長期的、遠隔、教師なし評価に対する hAge の実​​現可能性を実証する

In total, 151 healthy adults (18–81 years old; mean±s.d.: 48±20 years old; 63% females, Fig 1C, S2 Fig, S3 Table in S1 Appendix) took part in Phase 1, of whom 22% (67% females, S3 Fig in S1 Appendix) passed the inclusion criteria (S1, S2 Figs in S1 Appendix; engaged with the App for at least six weeks, see Methods) and were used for subsequent analysis. It must be noted that the majority of Participants were excluded due to an 'insufficient' number of days they engaged with the program (S4 Fig in S1 Appendix; less than 42 out of 56 days; with the majority of Participants engaging for at least *30 days) and not due to the low number of daily engagements. The age distribution was comparable between these two populations. On the other hand, we also found that many Participants continued to play beyond the requested 8-week period (Fig 1D, S4 Fig in S1 Appendix) at high daily engagement levels, with many reporting that they liked using the program and wished to continue playing (S4 Table in S1 Appendix), supporting the feasibility of such active frequent unsupervised testing. To assess whether performance on various memory tasks varied as a function of age, Participants were divided into older (>65歳）、中年（50～60歳）、それ以下（<50 years old) age groups. All age groups showed high performance on image recognition and visuospatial tasks with no significant difference between the groups (Fig 1E; average combined IR and VS tasks: F(2,30)=0.44, P = 0.65, one-way ANOVA test). The majority of errors on the visuospatial task resulted from missing the change. In line with our initial hypothesis, we also found that performance on the spatial alternation task rapidly decreased with longer ITIs (Fig 1F; F(4,124)=43.67, P = 6.4 × 10−13 with Greenhouse-Geisser correction, repeated measure ANOVA). However, unexpectedly, the average combined performance was lowest in the younger group, with no differences between the middle and older groups (Fig 1F, mean±s.m.e.: 72.8 ± 1.5%, 79.3±2.5%; 80.0±1.9% in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.009, F(2,30)=5.53, one-way ANOVA) even though the performance on analogous clinic-based memory tests typically negatively correlates with age [29]. Based on previous studies [30, 31] and the results from the follow-up Questionnaire (S1 File in S1 Appendix), the higher absolute performance of the middle and older groups may be attributed to differences in commitment levels, with older and middle groups likely dedicating more cognitive effort in an attempt to correctly complete the task. Namely, when the Participants were asked if they often made a random choice to end the engagement and return to their previous activities, the younger group did this significantly more often compared to older and middle age groups (Fig 1G, randomness score mean±s.m.e.: 2.4±0.3, 1.4 ±0.2; 1.4±0.2 in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.01, X2 (2, 42) = 9.2, Kruskal-Wallis H test). Interestingly, the groups' subjective perception of commitment and motivation was not significantly different (Fig 1H). In addition, the younger group tended to have higher levels of perceived distraction, possibly due to more active lifestyles, although the difference was not significant (Fig 1I, obligations' score mean±s.m.e.: 2.5±0.2, 1.6±0.3; 2.1±0.2 in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.099, X2(2, 42)=4.63, Kruskal-Wallis H test). The assumption of lower commitment levels in a younger group was further corroborated by a steep decline in the average performance of a younger group on the spatial alternation task, which happened after the required 8 weeks after which participants were notified about the end of their participation and weekly participation payments were discontinued; and which was not observed in the older and middle groups (S5 Fig in S1 Appendix). On the other hand, the observed decline in the younger group could also be explained by the higher cognitive load as most of the Participants from the younger group were also using their computers for work.

フェーズ 2: より困難なタスクのパフォーマンスを評価する

hAge プログラムの 2 番目のより挑戦的なバージョン (フェーズ 2) では、SA、VS、および IR タスクが変更され、それらを解決するために必要な認知要求が増加しました。 同様の標準テストの結果に基づいて、参加者はすべてのタスクでパフォーマンスが低下するという仮説を立てました。 フェーズ 1 で観察された高い平均パフォーマンスが上限効果につながり、アプローチの有用性が制限される可能性があるため、これは重要です。 単純な SA タスクの代わりに、二重空間交替 (DSA) ルールを実装しました (「メソッド」を参照)。 さらに、IR タスクと VS タスクで同時に表示される画像は同じ画像カテゴリから描画されているため、非常に類似しており、そのため変化を見つけるのがより困難になります (図 2A)。 合計 72 人の成人 (19 ～ 73 歳、平均±標準偏差: 53±15 歳、女性 67%) が第 2 相リリースに参加し (図 2B)、そのうち 54% が対象基準 (22 ～ 73 歳) に合格しました。高齢者、74％が女性、図 2C および 2D）。 44% (32/72) は直接比較できるようにフェーズ 1 にも参加しました。 重要なのは、フェーズ 2 に参加した 40 人の新規参加者のうち、53% (21/40) が参加基準を満たしており、フェーズ 2 で導入された修正 (技術的な不具合の修正、起動音の変更) が行われたことを示唆しています。 、認知タスクの変更など）により、フェーズ 1 と比較してアドヒアランス レベルを大幅に向上させることができました。ただし、フェーズ 1 から変更を加えたより意欲的な参加者が参加したことにより、アドヒアランスの向上が影響を受ける可能性を排除できないことに注意する必要があります。彼らの ID は識別されませんでした。 さらに、含まれているフェーズ 1 とフェーズ 2 の参加者の年齢分布にはいくつかの違いがあり (S1 付録の S3 図)、これが遵守レベルにもいくつかの違いをもたらした可能性があります。 予想通り、フェーズ 1 とフェーズ 2 に参加した参加者は、SA タスクと比較して dSA のパフォーマンスが著しく悪かった (平均差 ± sme: 9.7±0.2%; P=0.017, t=-2 .53、df=27 対応サンプル t 検定)、これはおそらく、最後の選択と選択シーケンス内の順序を記憶する必要があるメモリ負荷の増加が原因と考えられます。 フェーズ 1 と同様に、ITI の増加に伴って dSA タスクのパフォーマンスは低下しました (図 2E および 2F(4, 148)=13.76、グリーンハウス ガイサー補正による P=1.05 × 10−6) 、反復測定 ANOVA)。 ただし、フェーズ 2 とは異なり、異なる年齢グループ間で平均パフォーマンスに大きな差はなくなりました (図 2E; P=0.11、F(2, 36)=2.38、one-方法 ANOVA)。 興味深いことに、dSA タスクのパフォーマンスは、参加者が行った選択の種類によって異なりました。 すなわち、あるケースでは、正しい選択は以前に選択したものの反対であり、交互に選択する必要がありましたが (勝利シフト)、別のケースでは、参加者は前の選択を繰り返す必要がありました (勝利-ステイ)。 win-shift タスクの平均パフォーマンスは、winstay タスクと比較して大幅に低かった (図 3A、平均差±sme: 7.6±1.3%、P=4.1 × 10−4、t=-3 .87、df=38、対応のあるサンプル t 検定)、参加者は同じ側を保持する場合と比べて、交互に交代することを覚えるのが難しいと感じたことを示唆しています。 Win-shift タスクと Win-Stay タスクのパフォーマンス (相対パフォーマンス) にはグループ間で有意差はありませんでした (図 3B、平均値 ±sme: P=0.22、F(2,36){{90 }}.58、一元配置分散分析)。 次に我々は、縦断的評価により、MCI患者の認知機能低下を評価するために以前に使用された実践効果を検出できるかどうかを調査した[20-22]。 この質問に対処するために、時間の経過とともに Win-Shift および Win-Stay タスクのパフォーマンスに変化があるかどうかを調べました。 実際、Winstay タスクにおける年長グループと中間グループのパフォーマンスは経験とともに大幅に向上しました (図 3C、ρ=0.40、P=0.0013;、および ρ=0.36、 P=0.004、スピアマンの順位相関）である一方、Win-shift タスクの平均パフォーマンスは時間が経っても同様でした（ρ =-0.03、P=0.80）それぞれρ=0.002、P=0.99、スピアマンの順位相関)。 注目すべき点は、若いグループでは勝利-ステイまたは勝利-シフト課題のいずれにおいても経験があったとしてもパフォーマンスが向上しなかった(ρ=0.089、P=0.49、ρ =0.14) 、P=0.27、それぞれ; スピアマンの順位相関)。 予想通り、画像認識および視空間タスクに関する全体的なパフォーマンス (図 4A) は、研究の両フェーズに参加した参加者全員において、フェーズ 1 と比較してフェーズ 2 の方が著しく低かった (図 4B; 平均差 ± sme: 49.0) ±5.4%、P=5.4 × 10−8、t=-7.5、df=26 1 サンプル t 検定)。 新しいタスクでは、天井 (100% のパフォーマンス) と下限 (チャンス レベル *5%、方法を参照) の両方の影響を回避して、広範囲のスコアを提供しました。 フェーズ 1 と同様、異なる年齢グループ間でパフォーマンスに有意差はありませんでした (IR タスクと VS タスクの合計平均パフォーマンス平均±sme: 高齢者、中年者、および高齢者で 71.2±1.2%、51.4±1.1%、および 53.1±1.1%)。より若いグループ、それぞれ P=0.091、F(2, 35)=2.57)。 一般に、画像の類似性が比較的高いため、すべての年齢グループのエラーのほとんどは、参加者が変化に気付かなかったときに発生し、これは中年グループと若いグループでより顕著でしたが、他の種類のエラーはグループ間で同様のままでした (図 4C) ）。 このような偽陰性の大部分は VS タスク中に発生しましたが、最も少ないのは d-IR タスクで発生し、これらのタスクのさまざまな難易度を反映しています (図 4D)。 どの年齢層においても、時間の経過とともにVSまたはIRタスクに全体的に目立った改善は見られませんでした（図4E）。

図 2. フェーズ 2 hage プログラムのパフォーマンス。 A: フェーズ 2 の hage は、フェーズ 1 に比べてかなり困難でした。SA タスクは、参加者が 2 番目の選択肢ごとに交互に交代して正しい側を選択する必要がある (LLRRLLRR) 二重空間交代 (dSA) タスクに変更されました。 IR タスクと VS タスクで同時に提示された画像は、同じカテゴリから描画されました。 B: 年齢別の女性 (左) と男性 (右) の分布。 C: 研究全体を通しての毎日の関与レベル。 参加が報われるゾーンはオレンジ色で表示されます。 D: フェーズ 1 (黒) およびフェーズ 2 (赤) プログラムへのさまざまな期間および毎日の参加における遵守レベル。 X 軸はエンゲージメントの週数に対応します。 実線は、分析で使用された 10 に等しい 1 日の最小エンゲージメント レベルを示しています。 破線は、4、6、8 (実線の上) および 12、14、16、18、20 (実線の下) に設定された 1 日の最小エンゲージメント レベルに対応します。 予想通り、毎日の取り組みが増加し、必要な取り組みの合計時間が長くなるにつれて、遵守レベルは低下します。 E: フェーズ 1 SA タスクと同様に、dSA タスクのパフォーマンスは、すべての年齢グループにおいて試験間の期間と負の相関がありました。 異なる年齢グループ間でパフォーマンスに大きな差はありませんでした。

図 3. ウィンシフトタスクとウィンステイデイタスクのパフォーマンスの違い。 A: すべての年齢層が、Win-Shift (選択を交互に行う) と Win-Stay (同じ選択を維持する) の dSA タスクで異なるパフォーマンスを示しました。 B: 異なる年齢グループ間で相対的なパフォーマンス (勝利シフトタスクと勝利滞在タスクのパフォーマンスの差) に差はありませんでした。 C: 全体的なパフォーマンス (左) は、どの年齢層でも経験によって変化しませんでした。 しかし、代替選択肢を記憶する必要がある勝利-シフト課題のパフォーマンスは経験とともに向上しませんでしたが、勝利-滞在課題（つまり、同じ選択肢を保持することを忘れない）のパフォーマンスは、年長グループと中年グループで大幅に向上し続けました。しかし、若いグループにはいません。

最小限の包含基準の定義

In the analysis above, we used only Participants who passed our a priori defined inclusion criteria, which, due to the exploratory nature of the current study, was set out as rather conservative (at least 42 days of participation with a daily engagement of >10 engagements/day) to ensure adequate statistical power. Next, we aimed to establish a set of minimal requirements for the number of engagement days and daily engagement levels, which would not qualitatively change the main conclusions of the current study. To address this question, we analyzed how the performance on the AC task changed as a function of ITI on the first day of engagement in the Phase 1 dataset (144/151 Participants; Participants had to engage in the AC task at least twice on the first day to be included: Three Participants engaged less than two times on the first day of participation from the younger, three from the older and one from the middle group). We found that one day of engagement was sufficient to demonstrate that the performance on the AC task dropped significantly with longer ITIs (Fig 5a, F(4, 328)=3.24, P = 0.0196 with Greenhouse-Geisser correction, repeated measures ANOVA) with no difference in average performance across age groups (F(2, 139)=1.3, P = 0.27 one-way ANOVA). The average daily engagement level of included Participants was equal to (mean± s.d.) 19±12. Using these newly adjusted inclusion criteria (>初日の取り組みは 19 件）、期待される遵守レベルは 42.4% (64/151) です。次に、実践によるパフォーマンスの向上を確実に検出するために必要な最小日数を確立することを目的としました。 フェーズ 2 データセット (39/72; 事前に確立された初期基準) を使用すると、高齢のグループでは、練習効果が約 2 週間で顕著になることがわかりました (図 3C; ρ=0.63)。 , P=0.019; 1 日あたりの平均エンゲージメント数 (平均±標準偏差): 21±13); ただし、中年層で練習効果が顕著になるまでに約 1 か月 (30 日) かかります (ρ=0.45、P=0.013、このグループにおける 1 日の平均参加数)グループ (平均±標準偏差): 13±7)。 最初の 2 週間は、中年グループの方が年長グループに比べて 1 日あたりの平均参加時間が低かったため、練習の効果が明らかになるまでに時間がかかった可能性があることに注意してください。

図 4. フェーズ 2 の IR および VS タスクのパフォーマンス。 A: 左の l-IR (上部挿入図) および VS (下部挿入図) タスクの例。 すべての画像は同じ「飛行機」カテゴリから描画されました。 B: フェーズ 2 の IR および VS タスクのパフォーマンスはフェーズ 1 よりも低かった。 C: 各年齢グループの IR および VS タスクのエラーの種類。 「変更の欠落」エラーは、若年および中年のグループで他のエラーよりも大幅に頻繁に発生しました (P<0.01 after Bonferroni correction). There was no significant difference between different types of errors in the older group. D: Breakdown of choices associated with different types of errors (specified in legend). Task types are shown on the x-axis. fucking-diametersign denotes no image change taking place. All age groups missed the change in VS task significantly more often compared to other image recognition tasks (P<0.012 after Bonferroni correction), while the missing change occurred significantly more seldom when both images changed (P<10−5 after Bonferroni correction, top left). The Participants tended to significantly overreact to no change (fucking-diameter-sign) by incorrectly pressing left (L), right (R), or both (LR) buttons (P<10−5 after Bonferroni correction, top right). E: The performance on different IR and VS tasks did not noticeably improve with experience: the first half of total engagements are shown in the dark, and the latter half in light colors for each age group.

図 5. 最小包含基準を調整したフェーズ 1 のパフォーマンス。 A: その日にプログラムを少なくとも 2 回利用したすべてのフェーズ 1 参加者 (n=144) のエンゲージメント初日のパフォーマンス。 すべての年齢層において、成績は試験間の期間と負の相関があった。 異なる年齢グループ間でパフォーマンスに大きな差はありませんでした。 B: 各タイプのタスクで最大 4 つのエンゲージメントを使用した IR および VS タスクのパフォーマンス。

最後に、より大きなサンプル サイズを使用して得られた図 1E と同様のパフォーマンスを示すために、各画像認識と視空間テストの最小サンプル 4 で十分であるかどうかを調査しました。 実際、フェーズ 1 データセット全体 (151 人の参加者、各タイプのタスクで参加者あたり最大 4 つのエンゲージメント) を使用して、定性的に同様の結果 (図 5b) が見つかりました。

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議論

Here we described a novel digital game-like platform for remote longitudinal unsupervised and frequent assessment of long-term memory known to rely on the hippocampal-trans-entorhinal circuitry in humans and other mammals [6, 8–10, 14, 32–35]. Based on Phase 1 results, we report a 42.4% Participant adherence level, which is comparable to other similar state-of-the-art unsupervised platforms [36–38]. We anticipate that the adherence levels will be further improved by implementing our approach on mobile devices and making it available on a wider range of operating systems, not just Windows PCs. Furthermore, given that our analysis of inclusion criteria showed that shorter periods of engagement should be sufficient to make a reliable characterization of MTL-related memory, presenting future studies with shorter duration requirements may further increase adherence rates. Our results show that in line with previous findings on analogous spatial memory tests conducted in clinics and research laboratories, the performance on spatial alternation and double spatial alternation tasks negatively correlates with inter-trial intervals. Importantly, unlike other tests, we could simultaneously sample the whole range (20 seconds—3 hours) of intertrial intervals. Furthermore, the task difficulty levels could be dynamically adjusted to optimize the spread of scores and avoid both ceiling and floor effects. Namely, the difficulty level could be controlled by introducing more complex rules of spatial alternation or by making the images more similar in image recognition and visuospatial task. Notably, we found strong practice effects on double spatial alternation tasks in older and middle age groups (>50 years old). Previously, improvements in similar spatial memory tasks were identified as potential measures for assessing cognitive decline in MCI patients [20–22]. Unexpectedly, we found that the younger group performed worse than the older group in the Phase 1 AC task. This suggests that even though remote testing may solve frequency and scalability limitations associated with standard neurophysiological assessments, it brings an entirely different set of challenges related to testing in uncontrolled environments. We hypothesize that participants' ability to solve a given task in real-world environments is often significantly influenced by other factors not directly related to long-term memory, such as cognitive load, external distractions, motivation, and compliance. The analysis of questionnaire data further supported this hypothesis. Namely, we found that the younger group tended to randomly press the buttons to proceed with their ongoing activities significantly more frequently than older and middle age groups (Fig 1G). Given such confounds, we anticipate that such unsupervised active testing may be more suitable for older age groups (>50 歳）、彼らは臨床関連性がある可能性のある自分の認知能力の公平な評価を受けたいという願望によって動機付けられている可能性があります。 フォーカスグループの議論中に、高齢者グループにおける臨床的関連性への関心が確認されました。 また、制御されていない環境では、絶対的なパフォーマンス測定ではなく相対的なパフォーマンス測定の方が適切である可能性があると推測しています。 これは、選択間の時間間隔を調整したり (二重空間交互タスク)、異なる選択ルールを適用したり、提示された画像間の類似性を調整したりすることで、さまざまな難易度のパーソナライズされた二重空間交互タスク、画像認識タスク、視覚空間タスクを作成することによって実現できます。フェーズ 1 およびフェーズ 2 の画像認識および視空間タスクで行われたのと同様です。 このような個人的な再調整は、他の外部要因を同様に保ちながら、タスクを解決するために必要な異なる認知的要求を課すことになります。 最後に、個人の動機と干渉のレベルを評価する独立した方法を得るために、動機付け要因の検証済みの尺度を追加することは、記憶関連のパフォーマンスを他の制御されていない要因から明確にするのに役立つ可能性があります。 これは、毎日の終わりにいくつかの簡単な質問であり、場合によっては、エンゲージメントまでの時間、エンゲージメントの数、モチベーションの影響を受けることが知られている反応時間などの受動的な読み取り値と組み合わせることができます [39]。 要約すると、我々の結果は、hage が病因条件下で遠隔かつ教師なしの方法で MTL 依存性の長期記憶を大量にテストするための有望な新しいアプローチを提示することを示しています。 臨床診断におけるその有用性を大規模に検証するには、臨床集団でテストし、デスクトップ PC ではなくモバイル デバイスに実装する必要があります。 これにより、柔軟性と遵守レベルが大幅に向上し、パフォーマンスの結果をモバイル デバイスによって定期的に測定される外部要因 (睡眠、運動、位置など) にリンクできるようになります。 さらに、プラットフォームは十分に確立されたアルツハイマー病バイオマーカーに対して検証され、MTL および前頭前野の画像測定と相関付けられる必要があります。

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