老化を単一変数のダイナミクスに還元すると、老化の定量的モデルが確率方程式の形になります。 (1) 参考文献より。 この研究は、生理学的状態のダイナミクスから死亡率を導き出すというこれまでの提案とは異なります58,59。 このようなモデルは、非常に高次元の空間におけるランダム ウォークの数学的比喩であるため、追加の仮定なしに生物学的信号を解釈または推測することは困難な場合があります。 私たちは、臨界性は有用な理論的観察であり、深層学習は優れた実用的なツールであり、これらを組み合わせて使用​​すると、モデル パラメーターとその生物特性との関係の特定を簡素化できると考えています。 ゴンペルツの死亡の法則の説明は老化理論の不十分な証拠であることに注意してください。 生理学的指標の確率的縦断ダイナミクスをモデル予測に一致させることは非常に難しい課題であり、モデル検証の効果的なツールとして使用する必要があります。

また、シスタンケのグリコシドは、心臓および肝臓組織の SOD の活性を高め、各組織のリポフスチンおよび MDA の含有量を大幅に減少させ、さまざまな活性酸素ラジカル (OH-、H2O2 など) を効果的に消去し、引き起こされる DNA 損傷から保護します。 OHラジカルによる。 Cistanche フェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルの強力な消去能力、ビタミン C よりも高い還元能力を持ち、精子懸濁液中の SOD の活性を向上させ、MDA の含有量を減らし、精子膜機能に一定の保護効果をもたらします。 Cistanche 多糖類は、D-ガラクトースによって引き起こされる実験的老化マウスの赤血球および肺組織における SOD および GSH-Px の活性を高めることができるほか、肺および血漿中の MDA およびコラーゲンの含有量を減少させ、エラスチンの含有量を増加させることができます。 DPPHに対する優れた除去効果、老化マウスの低酸素状態の延長、血清中のSOD活性の改善、実験用老化マウスの肺の生理的変性の遅延 細胞形態学的変性を伴うCistancheには優れた抗酸化能力があることが実験で示されています皮膚の老化疾患を予防および治療する薬になる可能性があります。 同時に、Cistancheに含まれるエキナコシドは、DPPHフリーラジカルを捕捉する顕著な能力を有し、活性酸素種を捕捉してフリーラジカルによるコラーゲン分解を防ぐ能力があり、また、チミンフリーラジカルアニオン損傷に対する優れた修復効果もあります。

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dFI は、週あたり {{0}}.02 という特性倍増率で年齢とともに指数関数的に増加しました。 この推定値は、SWR/J 株の予想されるゴンペルツ死亡加速率 1 週間あたり 0.037 よりも若干小さい (それでも同じ程度) 22。 マウスで観察された dFI 倍加率を考慮すると、t ~ 3、したがって決定論的な表現型の変化がランダム効果を 3 倍支配します (式 (2) および図 3 を参照)。

さらに興味深いことに、断面データセットでは、dFI は限界値で飽和し、その値はグループの平均寿命に相当する年齢で到達します。 しかし、我々は、dFI の上限が、現在の実験室プロトコルの下で過剰な罹患率のために安楽死が予定されている動物のコホートにおける dFI レベルに対応していることを観察しました。これは、現代の実験室で動物が考えられる限り自然死に最も近いものです。

MPD の老化軌跡の両方の特徴は、式 1 の解析解と互換性があります。 (1) 順序パラメータのダイナミクスについて。 参照では。 図 18 では、人生の初期に dFI が指数関数的に増加することを説明しました (式 (2) を参照)。 人口の平均寿命にほぼ相当する年齢になると、非線形効果が dFI のダイナミクスを引き継ぎ、生物の状態は指数関数的よりもさらに早くその若い状態から逸脱します。 このような状況は生存とは相いれないため、データでは観察できません。 私たちのモデルと実験では、動物の生活史のある時点で最大 dFI レベルに達すると、すぐに死亡します。

確率方程式 (1) 生物の生理学的状態の「運動の法則」を確立し、プラトー レベルでの死亡率の飽和という形で晩年死亡率の減速を予測します (Mðt ≫ tÞ ≈ )。 限界死亡率と死亡率倍加時間との間の予測された関係は、さまざまな種60および線虫などの同じ種における複数の条件での実験で保持されています42。 ここでは、参考文献からのマウスの非常に大規模なコホートにおける限界死亡率予測の検証を報告します。 25.

大規模実験における経験的死亡率曲線と理論的予測との間の良好な半定量的一致は、老化動物を含む実験におけるデータ分析のためにここで提案される理論的枠組みとして、臨界時老化モ​​デルの独立した高感度なテストを提供する。 より具体的には、晩年死亡率の減速予測の実験的確認により、基本的な確率方程式が検証されます。 (1)、および dFI の形でのその解決策と全死因死亡率との関連。 また、モデルにおける死亡率の低下は順序パラメータのダイナミクスの確率論的な性質から生じており、遺伝的に同一の動物のコホートであっても予想されるべきであることにも注目します（参考文献61の議論を参照）。

人間のコホートでもゴンペルツの法則からの逸脱は起こりますが、平均寿命を超える年齢では、死亡率がすでに死亡率倍増率に相当する理論的限界をほぼ一桁超えています60。 これは、人間の老化の過程における生物の状態動態の特徴が、マウスや線虫のそれとは質的に異なることを意味します。 参照では。 図5に示すように、ヒトの生理学的指標の変動も、比較的長いが有限の自己相関時間（数週間の範囲）を特徴とし、年齢と全死因死亡率に関連する集団変数によって支配されることを我々は観察した。 動的安定性の喪失の兆候（非常に長い自己相関時間によって測定）を示す個人の数は、ゴンペルツ死亡法則による死亡率倍増率と一致する割合で年齢とともに指数関数的に増加しました61。

生理学的状態変数の自己相関特性と老化の特徴との間の密接な関係は、深層学習によって強化された AR 分析が人間の老化と慢性疾患の進行の兆候を発見するのに役立つ可能性があることを示唆しています。 この利点は、大規模な縦断的測定が含まれるが、多くの場合、追跡調査の死亡率や罹患率の情報が欠如している研究において、特に大きな効果をもたらす可能性があります。 マウスの老化の特徴は相関しており、主に可逆的ですが、人間の老化に伴う生理学的変化の大部分は確率的であり、熱力学的に不可逆的である可能性があります62。 したがって、動的システム理論の原理を生物医学データ分析に系統的に適用することで、実用的な老化表現型の特定に役立ち、持続的な若返り効果を生み出すアンチエイジング治療法の発見と開発が促進されると考えられます。

メソッド

データセット

トレーニング データ セットは、MPD19 で利用可能な 9 つのデータ ソースから作成されました。 含まれている情報源のリストは、性別と年齢コホートごとにグループ化された含まれている記録と欠落している記録への参照とともに補足データ 1 に示されています。 CBC データのみを提供するアッセイを使用しました。サンプル数が不十分であるため、他のバイオマーカーを使用したアッセイは考慮されませんでした。 私たちのモデルは、すべてのソースから利用可能な CBC 特徴の最適な重複を使用してトレーニングされました。 最終リストには、12 個の CBC 特徴が含まれていました:顆粒球差 (GR パーセント)、顆粒球数 (GR)、ヘモグロビン (HB)、ヘマトクリット (HCT パーセント)、リンパ球差 (LY パーセント)、リンパ球数 (LY)、平均赤血球ヘモグロビン含量 ( MCHC）、平均ヘモグロビン濃度（MCH）、平均赤血球体積（MCV）、血小板数（PLT）、赤血球数（RBC）および白血球数（WBC）。 すべての略語のリストについては、補足データ 2 を参照してください。 データ ソースに顆粒球の測定値がない場合は、次の式を使用して取得されました。

1 つ以上のパラメーターが欠落しているすべての動物はトレーニングから除外されました。 除外されたレコードの割合は次のとおりです。<2% and should not have affected the results.

動物

すべての動物実験は、ロズウェルパーク癌研究所の施設内動物管理使用委員会または Explora BioLabs, Inc 動物使用委員会によって承認されました。

Charles River Laboratories (マサチューセッツ州ウィルミントン) から、生後 4–5- 週目の NIH スイスの雄と雌のマウスを受け取りました。 これらは、ロズウェルパーク総合がんセンター (RPCCC) 動物施設内で熟成させられました。 この間、マウスをケージあたり 1 ～ 3 匹で飼育し、標準的な餌 (Tekland Global 18% Protein Rodent Diet) を自由に与えました。 PFI3 作成の一環として、さまざまな年齢で血液サンプルが採取されました。 単一の顎下静脈出血から血液サンプルをEDTA処理バキュテイナーチューブ(総容量20μl)に採取し、Hemavet 950 Analyzer (Drew Scientific)を使用して全血球数およびグルコース測定に使用した。 さらに75μlの血液をリチウムヘパリン処理した血漿分離管に採取した。 血漿を5000×gで5分間の遠心分離によって精製し、循環炎症誘発性サイトカインおよびトリグリセリドの濃度を測定するために使用した。

データセット MA0071 は、雄と雌の NIH スイス マウスを使用した横断実験で構築されました。 26 歳 (n=20)、64 歳 (n=18)、78 歳 (n=17)、92 歳 (n=14) の雄マウスから血液を採取しました。 132 (n=6) 週間。 女性の年齢層は、30歳(n=20)、56歳(n=20)、68歳(n=19)、82歳(n=19)、95歳で表されました。 (n=18)、108 (n=20)、136 (n=7) 週間。 データセット MA0072 は縦断的実験から取得されました。 血液サンプルは66歳（n=27）、81歳（n=22）、94歳（n=21）、109歳（n=16）、130歳で採取されました。 (n=7) 週間。 データセット MA0073 には、動物が承認された実験エンドポイントに達し、人道的安楽死が必要になったときに、さまざまな年齢の 97 匹の雄マウスと 127 匹の雌マウスから収集された血液サンプルが含まれています。 すべての動物手順は、承認された施設内動物管理使用委員会 (IACUC) プロトコルに従って実行されました。 マウスは、加齢に伴う病状の発症について毎日監視されました。 健康上の問題が報告されるたびに、研究スタッフは獣医師スタッフに連絡し、治療または安楽死のいずれかの勧告に従いました。 マウスは、状態が改善するまで治療されるか、プロトコールに記載されている各健康状態のエンドポイントに達したときに安楽死させられました。 安楽死は CO2 窒息とそれに続く頸椎脱臼によって行われました。 これらのデータセット内の動物の総数については、補足データ 3 を参照してください。

44 ～ 106 週齢の p16/INK4a-LUC 雌マ​​ウス (p16-Luc) を、ノースカロライナ大学 (ノースカロライナ州チャペルヒル) の N. Sharpless 研究室から入手しました。 すべての動物は、RPCCC の実験動物共有リソースで 12:12 の明:暗条件 (12 時間明るい、その後 12 時間暗闇) で飼育されました。 すべての動物実験は、ロズウェルパーク癌研究所の IACUC によって承認されました。 生物発光イメージングは​​、IVIS Spectrum イメージング システム (Caliper LifeSciences, Inc、マサチューセッツ州ウォルサム) を使用して実行されました。 p16/Ink4a-Luc plus /- マウスに D-ルシフェリン (150 mg/kg、Gold Biotechnology) を腹腔内注射し、3 分後にイソフルランで麻酔し、20- 秒の積分時間と中程度のビニングを使用して画像化しました。 画像を処理し、Living Image ソフトウェア (Perkin Elmer, Waltham, MA) を使用して各マウスの両側から記録された光子束の合計として定量化しました。

ラパマイシン治療実験のために、60-生後 1 週間の C57BL/6J 雄マウスを Jackson Laboratories (米国) から入手しました。 60 60-週齢のC57BL/6雄マウスのコホートを、層化ランダム化技術を使用して、dFIの区別できない分布を生成する治療群(n=12)と対照群(n=48)に分けました。実験前の数値です。 血液サンプル (総量 120 μL) を、ランセットを使用して顎下静脈または顔面静脈を介して EDTA チューブに収集しました。 すべての動物手順は Explora BioLabs, Inc 動物使用委員会 (IACUC SP17-004-035B) によって承認されており、実験動物のケア、福祉、および治療に関する Explora BioLabs, Inc の方針によって承認されています。 ラパマイシンは、LC Laboratories (MA、米国) から購入しました。 ラパマイシンを毎日 12 mg/kg で 8 週間強制経口投与しました。 対照群はビヒクル（5パーセントのTween-80、5パーセントのPEG-400、3パーセントのDMSO）で処理されました。

PCAによる次元削減

Python と Scikit-learn パッケージ 63 を利用して PCA を実行しました。 まず、トレーニング データセット全体に PCA 変換を適用しました。 ただし、主成分はマウス系統の違いによって支配されました。 この系統のすべての動物の CBC 特徴の値から、選択した系統で利用可能な最も古い年齢で計算された CBC 特徴の平均値を差し引くことで、系統の違いを除去しました。

ここで、インデックス i と j はそれぞれ CBC の特徴と系統を列挙し、動物の年齢を表します。 簡単にするために、Peters4 データセットに存在しないマウス系統を除外しました 64。

データセット全体を表すデータの差異のほとんどは、動物の成長と成熟に関連していました。 最初の PC スコアは、動物の年齢とともに 25 週間後に最も顕著に増加しました (補足図 1)。 逆に、2 番目と 3 番目の PC スコアは、同じ 25 週齢までにゼロ以外の値を取得します。 これは、マウスの老化と初期発生が異なる表現型であることを示唆しています。 その後、生後 25 週を超えた動物のデータを使用してすべての計算を実行しました。

死亡率データの統計分析

MPD データセット Peters4 にリンクされた動物の死亡記録は、Yuan223 という名前の別のデータセットとしても MPD で利用可能でした。 これらのデータセットには、広範囲に重複するさまざまな動物コホートが含まれています。 Peters4 データセットでは 487 頭の動物の死亡記録が見つかりましたが、393 頭の動物が行方不明でした。 行方不明の理由は不明。 打ち切り記録を作成するために、少なくとも 2 回の連続 CBC 測定値を持つすべての動物を含めました。 我々は、単一の CBC 測定を提供された動物はおそらく採血後に屠殺されたと仮定しました。 したがって、動物が複数の CBC 測定値を持っている場合、最後の測定時に失われたとみなします。 合計で、この条件を満たす 79 匹の動物が見つかりました。 死亡日が不明な残りの 314 頭の動物は分析から除外されました。

スピアマンの順位相関検定は、マウスの 2 つのコホートに対して別々に実行されました。 最初のコホートには、検閲されていない死亡記録を持つ Peters4 データセットのすべての動物が含まれていました。 2番目のコホートには、Yuan1 24という名前のMPDデータセットから取得したBWおよびIGF1血清レベルの測定値を持つPeters4データセットの動物が含まれていました。

私たちは、Python と Lifelines パッケージ 65 を利用して Cox PH 回帰分析を実行しました。 まず、年齢、性別、および CBC 特徴を共変量として使用し、Peters4 のすべての動物からのデータを利用して、教師付き多変量 Cox-PH モデルを作成しました。検閲された死亡イベントと検閲されていない死亡イベントの両方を含むデータセット。 モデルの出力である対数ハザード比 (HRCBC) は、CBC 特徴と Cox-PH モデルからのそれぞれの係数を含むベクトルの内積です。 次に、スピアマンの順位相関検定の代替として、同じ年齢および性別の動物のコホートにおける dFI スコアと並行して、単変量 Cox-PH モデルにおける HRCBC 特徴の関連性をテストしました (補足データ 6 を参照)。 両方のテストは互いによく一致しました。

AE/ARニューラルネットワークのトレーニング

固有値解析にはディープ AE とシンプルな AR モデルを組み合わせて使用​​しました (AE-AR モデル)。 AE のエンコーダ アームは、そのボトルネックで、入力の圧縮された 4- 次元表現 y、利用可能な CBC 測定値から構築された 12- 次元の生理学的状態ベクトル x を生成しました。 デコーダ アームはボトルネック特徴から元の 12- 次元状態 ~ x を再構築しました。

AE と同時に、MPD の縦方向のスライス (サンプリング間隔 Δt=26 週間で、年齢 26 から 104 週の完全に成長した動物を含む) を線形化された (g=0) 式のバージョン (1)、

ここで、z は AE ボトルネック特徴の可能な最良の線形結合、r=expð ΔtÞ ≈ 1、z0 はそれぞれ自己回帰係数と定数シフトの最適値です。 ここで、ξ はフィッティングの誤差 (システムのノイズと測定誤差の組み合わせ) です。

参考文献で提案されているニューラルネットワークアーキテクチャを採用しました。 45. 私たちの実装では、実際の臨床データでは一般的な、断面データを優先して不均衡な断面と縦方向の測定を同時に処理しました。 ネットワークには入力として、CBC パラメーターで表される 3 つの 12- 次元ベクトルがあります。1 つは断面データセット (x) 用で、他の 2 つは現在 (xn) と将来 (xn プラス 1) に対応する縦断データセット用です。 ）サンプルの状態（図7a）。

断面サンプルは AE の入力として機能しました。 圧縮表現の縦方向サンプル (yn、yn プラス 1) もトレーニング自己回帰部分に参加しました。 ニューラルネットワークに AE を含めることの主な利点は、効果的な非線形次元削減能力です 66。これは、CBC 成分などの相関量に必要です (図 1a)。 潜在次元の縮小されたサイズは正則化として機能し、より大きな断面データセットからのより多くのサンプルを使用して、小さな縦断データセットで過剰適合することなくトレーニングするのに役立ちます。

AE ブロックは、入力 (x) を 4- 次元ベクトル y=ϕ(x) にエンコードし、元の信号 e x=ϕ 1 ðyÞ を再構築します。 AE は、完全に接続された高密度層と残余ネットワーク ブロック (ResNet) のスタックとして実装されました 67。 密層には、デフォルトでトレーニング可能な重み行列 W、バイアス ベクトル b、および線形活性化関数があります。 図 7b に示す ResNet ブロックは、漏洩整流線形ユニット (Leaky ReLU) の活性化関数を備えた 2 つの高密度層のスタックです。 入力と出力は、要素ごとの加算を適用することによってリンクされます。 ResNet ブロックは、元の入力に非線形整流変換を追加し、非線形変換の学習に役立ちます。 AE は、断面データセットと縦断データセットで同時にトレーニングされます。

プロジェクター ブロックは、4- 次元ベクトルを入力として受け取り、それをスカラー z=A ⋅ y に変換します。これを dFI と呼びます。 トレーニング中に、1 組のベクトルが入力に供給されます。1 つはシステムの現在の状態を表し、1 つは将来の状態を表します。 線形ダイナミクス ブロックは自己回帰問題 (7) を解き、将来の状態 Zn プラス 1=ξ(rZn)=rzn プラス b を予測します。 補助デコーダ ブロックは、AE ブロックからのデコーダ ϕ−1 を利用して、線形ダイナミクス ブロック ezn plus 1 の出力から元の 12- 次元 CBC ベクトルを再構築します。 e xn plus 1=ϕ 1 ðB ezn plus 1Þ.

プロジェクターと線形ダイナミクス ブロックの A と B の行列を、式 1 の解の左右の固有ベクトルに強制するには、次のようにします。 (7) 次の制約を追加しました。

ここで、LAE は AE 再構成損失、Lpred は将来状態再構成損失、LAR は自己回帰損失、LC は式 (1) からの制約を強制するための損失です。 (8)、項 k Wk2 2 は、過剰適合の問題を回避するための NN 重みの L2 正則化です。

重み 1、3、4 がそれぞれ 1、100、0.01 の値に割り当てられました。 トレーニング中に重み 2 を 0 から 1 まで徐々に増加させました。 モデルは、学習率 0.001 および Adam オプティマイザー 68 を使用して 600 エポックでトレーニングされました。最後の 200 エポックは、学習率 0.0001 でトレーニングされました。 AE/AR NN アーキテクチャは、Python と TensorFlow フレームワークを使用して実装されました69。

順序パラメータの非線形ダイナミクスは、死亡率を説明するために重要です。 同時に、死亡率倍加時間の単位で動物の寿命 t を表す無次元パラメータが大きい場合、非線形性の影響は動物の生涯を通じてほぼ常に無視できます。t ≫ {{1} }。 マウスで観察された dFI 倍加率を考慮すると、t ~ 3、したがって線形 AR モデルは合理的な近似値にすぎません。 将来的には、AR モデルのランクを上げ、おそらく dFI とのモード結合の効果を含めて、より優れた dFI バリアントを取得する必要があります。

モデルの評価

モデルは、AE-AR モデルのトレーニングから完全に除外されたテスト データセットで検証されました (補足データ 3 を参照)。 試験データセットは、異なる年齢と性別の NIH スイス マウスのコホート (データセット MA0071)、15 か月間観察された NIH スイス オス マウスのコホート (データセット MA0072)、および未処置のオスと性別のコホートから CBC サンプルを収集することによる独立した実験から得られました。承認された実験エンドポイントに到達した後に人道的に安楽死させられたメスのNIH Swissマウス（データセットMA0073）。

トレーニングセットおよびテストセットの各CBC特徴の二乗平均平方根誤差（RMSE）と決定係数R2の計算により、AEの再構成誤差を推定しました（補足データ4および補足データ5）。 テストセットの平均 RMSE は 229.6、R2=0.55 でした。 トレーニングセットでは、RMSEは106.4、R2=0.77でした。 ヘマトクリット (R2=0.95)、赤血球 (R2=0.92)、リンパ球 (R2=0.87) で最良の再構成が達成されました。 最悪の結果は、テストセットの平均赤血球ヘモグロビン濃度 (R2=− 0.82) と血小板 (R2=− 0.14) でした。 定義によれば、-1 < R2 < 1 (たとえば、70 を参照)、量はトレーニング セットまたは検証セットのいずれかで負になる可能性があり、これは特に適合度が悪いケースを示していることに注意してください。

dFIに対する薬剤の効果の判定

我々は、個々の動物の dFI 軌跡に対するラパマイシンの効果の調査を実施しました。 技術的には、その後の時点間の治療量に応じた時間間隔で、個人の生活史に沿った dFI レベルの増加を比較しました。 このような解析は、次数パラメーターの運動方程式 (7) に明示的に依存しており、これは dFI によって近似されます。 薬物の効果は、治療群と対照群の両方において、薬物が投与されたときは測定間の dFI 増分を減少させる「力」項として現れ、薬物が投与されていないときは常に効果がありません (力がありません)。

したがって、老化プロセスに対する薬物の影響を決定することは、式 1 の自己回帰問題の「力」項を決定することと同等です。 (4)。 動物間の dFI レベルの自然な変動は多くの場合高いため、縦断的研究は標準的なグループ比較よりも統計的検出力が高いはずです。 dFI は AR モデル (7) を使用してトレーニングされました。 したがって、老化防止介入の効果を長期的に分析する際に信号対雑音比を最大化するのに適しています。 必要に応じて、自己回帰モデルは、実験バッチや動物の性別など、任意の数の交絡因子に対応できます。 技術的には、それぞれの共変量を式の右辺に追加することで目標を達成できます (4)。

晩年の死亡率と生存率の分析

マウスの死亡率のデータは参考文献から取得しました。 25. 分析には対照グループのみを選択しました。 研究から除外されたマウスは、現在の生存分析からも除外されました。 マウスは 3 つの研究センターおよびコホートすべてから集められ、性別に従って 2 つのグループに分けられました。 全体として、3249 匹の雄マウスと 2978 匹の雌マウスがいました。

死亡率分析は、lifelines Python パッケージ 65 の Nelson-Aalen フィッターの助けを借りて行われます。生存率の Gompertz フィットおよびその他の生存率分析には、GitHub で公開されているカスタム コードを使用しました。

レポートの概要

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Research レポートの概要をご覧ください。

データの可用性

この研究結果を裏付けるデータは、MPD (RRID: SCR_003212) で入手できます。 すべての結果を再現するための生データ ファイルとスクリプトは、GitHub Web サイトで入手できます。 合理的な要求に応じて、対応する著者から追加データを入手できます。 ソースデータはこの文書で提供されます。

コードの利用可能性

コードは GitHub Web サイトで入手できます。

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謝辞

p{0}}Luc レポーター マウスを寛大に提供していただいた Norman Sharpless に感謝いたします。 この研究は、ロズウェルパーク総合がんセンターの実験動物およびトランスレーショナルイメージング共有リソース (MPA および AVG) の使用に対する国立がん研究所 (NCI) の助成金 P30 CA016056 および Genome Protection, Inc. (MPA および AVG) からの契約によって部分的に支援されました。平均）。 著者らは、有益なコメントと議論を提供してくれた下呂の M. Kholin に感謝します。

著者の寄稿

MPA と EIA は実験を設計および実行し、データを分析および解釈し、原稿をレビューしました。 KA と AET が計算とデータ分析を実行し、原稿を執筆しました。 OG、LIM、AVG、および POF は結果について議論し、原稿を作成およびレビューしました。

競合する利益

POF は Gero PTE の株主です。 株式会社 AVG は Gero PTE のメンバーです。 株式会社 諮問機関。 KA、AET、LIM、OB、POF は Gero PTE の従業員です。 株式会社 AVG は Genome Protection の共同創設者および株主です。 EIA は Genome Protection の従業員です。 MPA には競合する利益はありません。 この研究はGero PTEから資金提供を受けました。 株式会社

追加情報

補足情報オンライン版には追加資料が含まれています。

ご連絡とご要望資料の宛先は Peter O. Fedichev にする必要があります。

査読情報Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた Konstantin Arbeev、Arnold Mitnitski、および匿名の査読者に感謝します。

出版社のメモシュプリンガー・ネイチャーは、発行された地図における管轄権の主張や所属機関については中立を保っています。

オープンアクセスこの記事は、クリエイティブ コモンズ表示 4.0 国際ライセンスに基づいてライセンスされており、元の著者に適切なクレジットを表示する限り、あらゆる媒体または形式での使用、共有、翻案、配布、複製が許可されます。 ) とソース、クリエイティブ コモンズ ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられたかどうかを示します。 この記事内の画像またはその他のサードパーティ素材は、素材のクレジットラインに別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ コモンズ ライセンスに含まれています。 素材が記事のクリエイティブ コモンズ ライセンスに含まれておらず、意図した使用が法的規制で許可されていない場合、または許可されている使用を超えている場合は、著作権所有者から直接許可を得る必要があります。

詳細については: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501