AKIおよびCKDにおける尿毒症毒素とタンパク質結合型治療薬：最新の証拠

主な貢献:PBUT の悪化効果は十分に文書化されているにもかかわらず、CKD患者; AKI における PBUT の潜在的な影響はまだ不明です。このミニレビューは、PBUT 蓄積に関する最新の証拠と、AKI 期における尿毒症毒素除去のための可能な介入戦略をまとめたものです。

腎臓病のための新しいハーブ

1. はじめに

1.1. AKI、AKD、CKD の最新の ADQI コンセンサス

End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90日。 2 つの臨床状況の間には、AKD と呼ばれる移行状態があります。これは、AKI を引き起こす傷害への曝露後 7 ～ 90 日間の急性または亜急性の損傷および/または腎機能の喪失について説明します。臨床観察に基づくと、通常、発症イベントから 48 時間以内に AKI から回復すると、AKI からの急速な回復が見込まれます。既存の CKD 患者の場合、CKD の背景に AKD が存在し、AKI イベントが CKD に重畳される可能性があります。 CKD の既往がある AKD 患者は、腎臓の進行と将来の ESRD 発症のリスクが高いことが示されています [4]。

図 1. 腎臓病の定義と進行タイムライン (図の概念は、急性疾患品質イニシアチブ (ADQI) 16 ワークグループから変更されました)。

1.2. AKIは進行性CKDの長期リスクを増加させる

AKIの発症は、罹患率の増加、入院期間の増加、入院費の増加、経済的負担、死亡率の増加と関連している[5、6]。 0.3 ～ 0.5 mg/dL という血清クレアチニン (sCr) の小さな変化でも、長期死亡率の増加と関連しています [7]。最近、AKI に苦しむ患者の一部が維持透析を必要とする CKD または ESRD に進行する可能性があり、その発生率は患者 100 人あたり 4.9 人/年であるという見通しが認識されています [8,9]。 2015 年の米国腎データ システム (USRDS) の報告書によると、AKI で入院した翌年に CKD の状態が大きく変化します。ベースラインの CKD を持たない患者のうち、ESRD と宣言された患者を含む 0.20% を含む、ほぼ 30% がある程度の CKD を患っていると再分類されています [10]。患者が AKI から回復した後に CKD に進行するかどうか (AKI から CKD への移行とも呼ばれます)、および AKI から CKD への移行の正確なメカニズムはまだ調査中です。 AKI から CKD への移行の考えられる説明は、不可逆的または持続的な細胞傷害の不適応修復であり、これが糸球体硬化症、尿細管間質線維症、または血管希薄化をさらに誘発する可能性があります。 AKI に罹患すると、小分子尿毒症毒素 sCr や血中尿素窒素 (BUN) などの尿毒症溶質が増加し、腎損傷の指標として示唆されています。しかし、いくつかの臨床実践において、これらの検査は特異的でも感度でもないことが徐々に認識されてきました[11、12]。さらに、最近の研究では、AKI におけるインドキシル硫酸 (IS) や p-クレシル硫酸 (PCS) などのタンパク質結合尿毒症毒素 (PBUT) のレベルが、死亡率および CKD への進行と関連していることが明らかになりました [13,14]。したがって、AKI から CKD への移行における尿毒症毒素の影響に関して、PubMed で AKI、CKD、AKI から CKD、およびタンパク質結合尿毒症毒素という用語を検索することにより、現在の文献を体系的にレビューして、AKI から CKD への移行における尿毒症毒素の影響について、代替概念を提供します。治療のためのAKIの初期段階での尿毒症毒素の早期除去。

2. 尿毒症毒素の病因と病態生理学的役割

尿毒症毒素は、毎日の食物摂取から生成され、糸球体濾過または腎近位上皮細胞による能動輸送によって尿中に排泄される代謝産物です[15]。尿毒症毒素の蓄積は、CKD の発症と腎機能低下の特徴です [16]。欧州尿毒症毒素作業グループ (EUTox) は、尿毒症毒素がその物理化学的特性に基づいて 3 つのカタログに分類されることを文書化しました。<500 Da), middle molecule (>500 Da)、およびタンパク質結合尿毒症毒素[15]。水溶性の小分子尿毒症毒素は親水性であり、糸球体関門を容易に通過して除去されます。クレアチニンと尿素は、2 つの小分子尿毒症毒素の最も代表的なものであり、臨床で腎機能を識別するための代替マーカーとして広く使用されています [17]。 2-ミクログロブリン、FGF23、炎症誘発性サイトカイン IL-1、IL-6 などの中分子尿毒症毒素は、主に尿毒症に蓄積するペプチドやタンパク質の同義語として進化してきました。 [18]。 PBUT、IS、および PCS は、それぞれアミノ酸のトリプトファンとチロシンに由来する 2 つの悪名高い尿毒症毒素であり、肝臓で別々に代謝されます [19]。タンパク質に結合する特性により、糸球体関門を通過する濾過はほとんどなく、血液透析または腹膜透析を受けている患者ではクリアランス率が低くなります[20]。したがって、腎機能障害のある患者ではより重篤な副作用があり、ほとんどの研究はCKD、心血管疾患、尿毒症サルコペニアの進行における悪化効果を調査することに焦点を当てています[13、21-23]。

3. 腎臓病モデルにおける PBUT の保持

尿毒症毒素の研究には、AKI、CKD、または AKI から CKD まで、多くの腎疾患モデルがあります。ここでは、それらの研究で一般的に使用される動物モデルをリストしました。 AKI 研究の場合: 両側虚血再灌流傷害、シスプラチン、および造影剤誘発腎傷害​​モデル。 CKD 研究の場合: 5/6 腎摘出術、アデニン食、葉酸注射。 AKI から CKD までの研究の場合: UIRI、片側二段階 IRI。アリストロキア酸や片側尿管閉塞（UUO）などの他のモデルは、研究者の実験計画に基づいてAKIまたはCKDモデルに適用される[24]。疾患の定義によれば、AKI モデルと CKD モデルは両方とも、BUN と sCr の増加に伴って腎機能障害を引き起こすと考えられます。さらに、UIRI モデルの腎機能は、AKI モデルでは数日以内にベースラインに戻りますが、CKD モデルでは持続しました。注目すべきことに、UIRI モデルは、対側腎臓の代償効果により、明らかな BUN および sCr の上方制御を誘発しないことになります [25]。しかし、腎臓の損傷により、AKI関連遺伝子とlcn2の集中的な発現が引き起こされました。 UIRI傷害の2〜16週間後でも、損傷した腎臓では未解決の線維症の発生と炎症関連遺伝子の発現が形成され、これらはCKDのよく知られた特徴であった[26]。片側二段階 IRI に関しては、Wei et al.らは、2週間のUIRI誘導を通じて新しいAKIからCKDへのモデルを開発し、その後、対側の無傷の腎臓を摘出した。このモデルは、腎摘出術後の持続的な腎機能不全や腎線維症における悪影響を含む、AKIからCKDへの移行の進行性の進展を示した[27]。 CKD とは対照的に、AKI では PBUT の分野での研究はほとんどありません。尿毒症毒素の滞留を引き起こすAKI損傷は、糸球体濾過速度（GFR）の低下に起因し、糸球体濾液では除去できない小分子尿毒症毒素の増加につながり、これにより尿毒症毒素前駆体の形成を促進する代謝プロファイルが変化します。次のセクションでは、分泌機能の低下、代謝の変化、前駆体合成などのさまざまな側面から、AKI 後の PBUT 蓄積の考えられる理由を列挙します。

3.1. AKI後の腎尿細管上皮細胞における分泌機能の喪失

急性尿細管壊死は、AKI の一般的な結果です [28]。腎尿細管の上皮細胞の喪失に伴い、近位尿細管細胞における OAT1/3 発現の喪失により、AKI 後に腎臓の分泌機能が劇的に低下する [29]。 OAT スーパーファミリーは、RTEC で発現される重要なトランスポーターであり、基質の再吸収と除去に役割を果たします [30]。このうち、OAT1/3 は PBUT の循環から尿細管上皮による濾過および排泄までの輸送を担っています。 IS は in vivo AKI モデルで蓄積することがわかっています [29,31]。 AKIの回復段階で正常レベルに戻るBUNおよびsCrレベル[25]とは異なり、さらに、我々の現在の研究では、10日間の片側虚血再灌流後もBUNおよびsCrの増加はなく、分泌されたPBUTの蓄積が維持されることが判明した。損傷マウスモデル[32]。したがって、UIRI モデルは、AKI から CKD への移行における PBUT の役割を調査するのに適したモデルであると考えました。

3.2. AKI アラート PBUT 合成につながる腸内微生物叢の構成

腸内微生物叢は宿主の免疫恒常性において重要な役割を果たし、腸管外の生物学的機能に影響を与えます。腎腸軸の概念は、最近、AKI および CKD 研究の分野でさらに注目を集めています。ヤンら。は、虚血再灌流誘発性の AKI が腸内細菌叢の異常を引き起こし、腸内細菌科および大腸菌を増加させ、ラクトバチルス ルミノコッカス科を減少させることを実証しました [33]。グリプら。彼らは、CKD患者の糞便中により豊富な腸内細菌科と大腸菌が検出され[34]、PBUTと前駆体-p-クレゾールとインドールの合成にも関与していることを明らかにしている[35,36]。さらに、乳酸菌レベルの低下は、CKDの発症、炎症、短鎖脂肪酸（SCFA）欠乏、腸管透過性の喪失と関連している[37,38]。 SCFA は腸内細菌叢の代謝産物であり、腸上皮細胞のエネルギー源、免疫調節、腸の完全性の強化として機能します [38,39]。腸内細菌叢とその微小環境は PBUT の産生、免疫調節、腎臓病の進行を支配しているため、AKI と CKD における腸内細菌の管理に関する研究が盛んに行われており、その治療効果はさらに探究する価値があります [40-42]。