尿中テトラヒドロアルドステロンは腎臓結石形成者の循環FGF23と関連している
Jun 25, 2023
概要
過剰なレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAS）または循環FGF23の上昇を伴う疾患の範囲は重複していますが、アルドステロンとFGF23の関係は不明のままです。 今回我々は、尿中テトラヒドロアルドステロン排泄によって高感度に評価される全身性 RAS 活性化が、循環する C 末端 FGF23 と関連していることを報告する。 われわれは、腎臓結石形成者の単一施設観察コホートであるベルン腎臓結石登録簿で遡及的分析を実施した。 アルドステロンの主な代謝産物であるテトラヒドロ アルドステロンの尿中排泄は、ガスクロマトグラフィー質量分析法によって測定されました。 血漿 FGF23 濃度は、C 末端アッセイを使用して測定しました。 回帰モデルを計算して、血漿 FGF23 と 24 時間の尿中テトラヒドロ アルドステロン排泄の関連性を評価しました。 分析には 625 人の参加者が参加しました。 平均年齢は47±14歳で、71パーセントが男性でした。 平均推定 GFR は 1.73 m2 あたり 94 ml/分でした。 未調整の分析では、血漿 FGF23 と 24 時間尿中テトラヒドロ アルドステロン排泄量との間に正の相関があることがわかりました (: 0.0027; p=4.2× 10–7)。 年齢、性別、BMI、GFRを調整した多変量回帰モデルでは、この関連性は依然として堅固でした（：0.0022; p=2.1×10–5）。 ミネラル刺激ホルモン、ナトリウムおよびカリウム摂取量の代わりとしての 24 時間尿中ナトリウムおよびカリウム排泄量、または降圧薬は、この関連性に影響を与えませんでした。 我々のデータは、腎結石形成者におけるRAS活性と循環FGF23レベルとの強い関連性を明らかにしている。 これらの所見は齧歯動物における以前の研究と一致しており、RAS システムの活性化と FGF23 分泌との間の生理学的関連性を示唆しています。
キーワード
FGF23 · レニン-アンジオテンシン系 · アルドステロン · テトラヒドロアルドステロン · ステロイド代謝物。
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序章
心血管合併症は、慢性腎臓病における高い罹患率と死亡率の主な原因です。 心血管疾患と腎臓疾患には両方とも幅広い病因と臨床症状がありますが、それぞれの疾患の進行中の 2 つの特徴は、レニン - アンジオテンシン - アルドステロン系 (RAS) の活性化と、血清線維芽細胞増殖因子濃度の上昇です。 23 (FGF23) [1]。
進行性心不全患者では、血漿アルドステロンと FGF23 との直接的な関連が観察されましたが、患者のほぼ半数がアルドステロン拮抗薬を服用していました [2]。 しかし、より大規模で最近の研究では、この観察は再現できませんでした[3][4]。 これらの研究では、RAS と FGF23 の間の間接的な関係のみが得られています。目標用量まで漸増する RAS 阻害剤の血行力学的不耐性は、より高い FGF23 濃度と関連していました [4]。 血液透析患者では、体積状態の代用としての限外濾過体積は、FGF23 濃度と正の相関があります [5]。
我々および他の研究者は、齧歯動物モデルにおいて、塩欠乏が RAS 活性化を引き起こすだけでなく、循環 FGF23 の増加も引き起こすことを以前に示しました [6、7]。 逆に、FGF23 によるげっ歯類の治療は体積の拡大と血清および尿中アルドステロンの減少を引き起こします [8]。 トランスジェニックマウスにおける過剰なFGF23を薬理学的に阻害すると、アルドステロンの抑制が逆転する[9]。 これらの実験結果は、RAS と FGF23 の間の直接的な関係を強く裏付けています。
我々は、ヒトにおけるアルドステロンとFGF23濃度との報告された関連性を再現することの難しさは、分析された患者集団の不均一性、使用されるアッセイのばらつき[10]、アルドステロン分泌の概日リズム[11、12]から生じる可能性があると仮説を立てた。または上記の組み合わせ。
時限尿採取におけるステロイドホルモンの定量化により、経時的に分泌されたホルモン量を高感度に測定することが可能となる[13]。 腎結石患者のよく特徴付けられた単一施設登録に基づいて、代謝産物テトラヒドロアルドステロンの尿中排泄率によって調査された RAS 活性 [14] が循環 FGF23 と独立して関連していることを報告します。
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材料および方法
1. 研究対象集団
ベルン腎臓結石レジストリ (BKSR) は、スイスのベルンにあるベルン大学病院腎臓高血圧科にある、腎臓結石形成者の単一施設の観察コホートです。 BKSR はヘルシンキ宣言に従い、ベルンカントンの倫理委員会によって承認されました (承認番号 BE 95/06)。 BKSR の対象基準は、(i) 書面によるインフォームドコンセント、(ii) 年齢 18 歳以上、および (iii) 過去に結石エピソードが少なくとも 1 つあることです。 研究分析に使用されたすべての変数は、元の患者カルテを手動でレビューすることによって検証されました。 この研究では、尿中ステロイドプロファイルが利用可能で、24時間尿中クレアチニン排泄量が予想クレアチニン排泄量の2.5パーセンタイルと97.5パーセンタイル以内であるBKSR参加者を対象とした[15]。 1,422 人の BKSR 参加者のうち、681 人が尿中ステロイド プロファイル分析を利用できました。 これらのうち、56 人の BKSR 参加者は、24 時間尿中クレアチニン排泄量が 2.5 パーセンタイル未満または 97.5 パーセンタイルを超えていたため [15]、除外されました。 残りの625人のBKSR参加者のうち、14人は利用可能な尿中テトラヒドロアルドステロン分析を受けておらず、297人はFGF23の測定を受けていなかった。 314 人の参加者の最終サンプルが現在の研究に含まれました。
2. データの収集と測定
患者には、外来での無作為の食事で 24 時間の尿を 2 回採取するよう指示され、2 回目の 24 時間の尿採取の翌朝にスポット尿と空腹時血液サンプルが採取されました。 血漿 C 末端 FGF23 は、TECOmedical AG (スイス、シザッハ) の研究室で、サンプリング後に最初に凍結し、-80 度で保存した血漿を用いて、第 2 世代 C 末端アッセイ (Immutopics、サンクレメンテ、カリフォルニア州、米国) によって測定されました。 C 末端 FGF23 は、無傷の FGF23 と比較して日内変動が低いため選択されました [16]。 他のすべての尿および血液パラメータは、[17] に記載されているように、サンプリング直後にベルン大学病院の中央化学研究所で分析されました。 FGF23、PTH、25(OH)D、および 1,25(OH)2D の測定のアッセイ特性は以前に説明されています [18]。 糸球体濾過率 (GFR) は、クレアチニンに基づく慢性腎臓病疫学共同研究 (CKD-EPI) 2009 式を使用して推定されました [19]。 尿中クレアチニン排泄は、正常な腎機能を持つ集団における 24 時間の尿採取の完了の基準として使用されました [20、21]。 24 時間のクレアチニン排泄のパーセンタイル 2.5 および 97.5 は、線形回帰を使用して 24 時間の採尿ごとに計算されました [22]。 24 時間の総クレアチニン排泄量がパーセンタイル 2.5 および 97.5 以内であれば、24 時間の尿収集が完了していると仮定し、クレアチニン パーセンタイル 2.5 および 97.5 以内にない 56 サンプルは除外しました。 両方の 24 時間の尿収集の平均値を 24 時間の尿排泄量の計算に使用しました。 糸球体濾過速度に対するリン酸塩の尿細管最大再吸収 (TmP/GFR) は、以前に記載されているように計算されました [23]。 糖尿病は、7 mmol/L 以上 (126.13 mg/dL 以上) の報告または治療された糖尿病および/または空腹時血糖の存在として定義されました。 高血圧は、処方された降圧療法のいずれかの存在、平均収縮期血圧が 140 mmHg 以上、または平均拡張期血圧が 90 mmHg 以上であることによって定義されました。
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GC-MS による尿中テトラヒドロ アルドステロンの定量
尿中テトラヒドロ アルドステロンの尿中排泄（μg/24 時間）は、以前に記載されているように確立された GC-MS 法を使用して社内で評価されました [13、24、25]。 尿サンプルの調製は、回収標準メドロキシプロゲステロンによるSep-Pak C18カラムでの前抽出、その後のスルファターゼおよびグルクロニダーゼ/アリールスルファターゼを使用した酵素加水分解、およびSep-Pak C18カートリッジでの抽出から構成されました。 ステロイドは、Stigmasterol および 3 5 -TH-アルドステロン標準を添加した後、ピリジン中 2% メトキシアミン HCl を使用して 60 度で 1 時間誘導体化し、続いてトリメチルシルイミダゾール (TMSI) で 100 度で 16 時間誘導体化しました。およびリピデックス 5000 カラムでのゲル濾過。 サンプルは、質量選択性 Hewlett-Packard 5975C 検出器に接続されたガスクロマトグラフ 7890A での質量分析を使用して定量されました (どちらも Agilent Technologies (米国カリフォルニア州ラホーヤ))。 このメソッドの品質管理は、健康なボランティアからのサンプルの並行測定との比較、および以前に報告された外部品質管理への毎月の参加によって確保されました[25]。
すべての統計分析は、R ソフトウェア バージョン 4.0.4 (統計コンピューティングのための R プロジェクト、オーストリア、ウィーン) [26] を使用して実行されました。 連続変数の分布を視覚的に検査しました。 C 末端 FGF23 の場合、尿中テトラヒドロ アルドステロン排泄を伴う一変量線形モデルでは、古いパッケージ (SFig 1a-b) を使用した評価では残留物が正規分布しませんでした。 したがって、C 末端 FGF23 は対数変換を受け、統計モデルにおける残差の正規性への分布を改善しました。 統計的な 2 サンプルの比較は、両側ウェルチ 2 サンプル t 検定と p 値を使用して取得されました。<0.05 were considered statistically significant.
log C 末端 FGF23 と尿中テトラヒドロ アルドステロンとの関連を評価するために、単変量線形モデルを計算しました。 log C 末端 FGF23 と尿中テトラヒドロ アルドステロンのこの関連性は、性別、年齢、肥満指数 (BMI)、eGFR (多変量モデル 1)、モデル 1 パラメーター、および副甲状腺ホルモン 25OH- を調整した 8 つの多変量線形モデルによってさらに分析されました。ビタミン D および 1.25(OH)2- ビタミン D (多変数モデル 2); モデル 1 パラメーターと 24 時間のナトリウムおよびカリウム排泄量 (多変数モデル 3)。 多変数線形モデル 4 は、モデル 1 パラメーターと、同時に処方された 7 種類の降圧薬 (ループ利尿薬、サイアザイド利尿薬、カリウム保持性利尿薬、RAS 阻害薬、α1 遮断薬、β 遮断薬、カルシウム拮抗薬) に合わせて調整されました。さらに 4 つの多変数モデル 1b ～ ４ｂは、ｅＧＦＲの代わりにｍＧＦＲを含むことを除いて、前と同じパラメータセットを使用して同様に計算された。
選択した回帰モデルは、訪問したパッケージを使用して視覚化し、モデル全体を表示しました。 さらに、visited は、モデル定数内の他のすべての共変数の効果を維持しながら、log C 末端 FGF23 と尿中テトラヒドロ アルドステロンの間の関係に対するカテゴリカル サブグループと連続予測変数の効果を表示するために使用されました [27]。
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議論
本研究では、高感度かつ特異的な GC-MS アッセイ [24] によって 24 時間尿で定量されたアルドステロンの主要な尿中代謝産物であるテトラヒドロ アルドステロンが、腎臓結石形成者の血漿中の FGF23 濃度と正の相関があることを発見しました。 この関連性は、潜在的な交絡因子に関して強固でした。 私たちの分析は、RAS の活性化と FGF23 の過剰の両方を心臓疾患と腎臓疾患の共通の最終段階として統合する病態生理学的概念を強化するための、長年求められてきた構成要素を提供します [1]。
今津らによる。 [2] これは、アルドステロン拮抗薬の広範な使用によって潜在的に偏っている可能性があります。 さらに、人間の解剖における心筋組織の分析 [38] やげっ歯類での実験データ [6-9] によっても裏付けられています。 ヒトに関するその他の入手可能なデータはすべて、せいぜい間接的なヒント [3-5] か、非常に限られた患者数を使用するか [39]。
今津らによる以前の研究を確認します。 心不全患者および/または初期の腎臓病患者では、43% がアルドステロン拮抗薬を処方されていました[2]。 その研究では、血漿アルドステロンは、eGFR 値に関係なく、無傷の FGF23 濃度と正の相関が見られました [2]。 しかし、今回の研究では、異なる患者集団を調査し、異なる、はるかに感度の高いアルドステロン代替物を使用し、有害転帰の予測において無傷の FGF23 よりも堅牢な C 末端 FGF23 アッセイを採用しました [40]。 また、TmP/GFRを使用して尿中テトラヒドロアルドステロンと腎臓のリン酸排泄の間の負の関連を示すことにより、我々の発見の機能的重要性を示します。 現在の研究のもう 1 つの強みは、RAS 活性化と FGF23 の関連性に対する降圧薬のクラスの潜在的な交絡効果を徹底的に評価したことです。 観察された効果が処方された降圧薬によるものであるという証拠は見つかりませんでした。
さらに、我々の分析は、RAS 活性化に関連する臨床状況またはバイオマーカーを評価するための尿代謝産物テトラヒドロ アルドステロンの適合性を実証しています。 これは以前に他の人によって示唆されており、原発性アルドステロン症のスクリーニングツールとしても提案されています[41]。 尿中に排泄される他のステロイドホルモンについても、我々は以前に腎臓結石形成者の現在の患者集団を分析し、性ホルモンとカルシウム、クエン酸塩、シュウ酸塩排泄などの結石形成因子との関連性を発見した[17]。
現在の研究にはいくつかの制限があります。 研究対象集団に関しては、現在の結果は製石者に限定されています。 結石形成者はやや不均一な集団を構成しており、さまざまなレベルの腎機能を伴い、不利なライフスタイルや結石形成の素因となる慢性疾患を示すことがよくあります。
アルドステロン活性化と血漿FGF23との関連が腎結石形成以外にも存在するかどうかは、例えば健康なボランティア集団や慢性腎臓病やうっ血性心不全患者集団などにおいて検証されていない。
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さらに、血漿レニン活性や血漿アルドステロンなどのいくつかの変数は、今回の研究では利用できませんでした。 しかし、比較研究の結果は、尿中テトラヒドロアルドステロン排泄が原発性アルドステロン症を予測するための最も信頼できるパラメーターであることを示しました[41]。 もう1つの制限は、利尿薬を服用している患者の割合が比較的少ないことであり、現在のデータセットを超えてC末端FGF23に対する潜在的な影響を安全に推定することができません。 最後に、横断研究デザインの性質上、過剰な FGF23 および RAS 活性化に関連する臨床転帰を評価することができませんでした。
結論として、我々のデータは、腎結石形成者における循環 FGF23 と RAS 活性の強い関連性を明らかにしています。 これらの発見は齧歯動物における以前の研究と一致しており、RAS システムの活性化と FGF23 分泌との間の生理学的関連性を示唆しています。
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マティアス B. ムーア1,2 ナセル A. ダヤット1,2 シメオン・シッツェル1,2 マイケル・グロスル1,2 ブルーノ・フォークト1,2 ダニエル・G・フスター1,2
1 腎臓病および高血圧科、ベルン大学病院病院、フライブルクシュトラーセ 15、3010 ベルン、スイス
2 ベルン大学生物医学研究部（スイス、ベルン）
