尿中ウロモジュリンは、慢性腎臓病患者のコホートにおいて、末期腎疾患と急速な腎機能低下を独立して予測します
Mar 06, 2022
Dominik Steubl、MDa、∗ et al
概要
末期腎疾患（ESRD）または短期への急速な進行を予測する危険因子に関するデータ腎臓機能衰退（すなわち、1年以内）慢性腎臓病（CKD）はまれですが、治療を計画するために緊急に必要です。 この研究では、CKDの急速な進行に対する尿中ウロモジュリン（uUMOD）の関連性と予測値について説明します。
我々は、230人のCKD患者のステージIVにおいて、uUMOD、人口統計/治療パラメーター、推定糸球体濾過率（eGFR）、およびタンパク尿を評価しました。 ESRDとeGFRの25％の低下は、フォローアップ期間の終わりに文書化され、複合エンドポイントとして使用されました。 対数uUMODとeGFR/タンパク尿との関連は、線形回帰分析を使用して、年齢、性別、および肥満度指数を調整して計算されました。 多変数Cox比例ハザード回帰分析を実行して、uUMODと複合エンドポイントの関連付けを評価しました。 したがって、患者は四分位数に分類されました。 上記の結果に対するuUMODの予測値は、受信者動作特性（ROC）曲線分析を使用して評価されました。
フォローアップは57.3±18.7週間、ベースライン年齢は60（18; 92）歳、eGFRは38（6; 156）mL / min/1.73m2でした。 47人（20.4パーセント）の患者が複合エンドポイントに到達しました。 uUMOD濃度は、eGFRと直接関連し、タンパク尿と逆に関連していました（b=0。554およびb=-0。429、P<.001). in="" multivariable="" cox="" regression="" analysis,="" the="" first="" 2="" quartiles="" of="" uumod="" concentrations="" had="" a="" hazard="" ratio="" (hr)="" of="" 3.589="" [95%="" confidence="" interval="" (95%="" ci)="" 1.002–12.992]="" and="" 5.409="" (95%="" ci="" 1.444–20.269),="" respectively,="" in="" comparison="" to="" patients="" of="" the="" highest="" quartile="" (≥11.45mg/ml)="" for="" the="" composite="" endpoint.="" in="" roc-analysis,="" uumod="" predicted="" the="" composite="" endpoint="" with="" good="" sensitivity="" (74.6%)="" and="" specificity="" (76.6%)="" at="" an="" optimal="" cut-off="" at="" 3.5mg/ml="" and="" area="" under="" the="" curve="" of="" 0.786="" (95%="" ci="" 0.712–0.860,=""><>
uUMODは、ESRD/eGFRの急速な喪失と独立して関連していた。 それは急速なの強力な予測因子として役立つかもしれません腎臓機能n辞退し、将来の治療のためのより良いスケジュールの取り決めを支援します。 略語：ACE =アンジオテンシンI変換酵素、AT 1 =アンジオテンシンI、BMI =肥満度指数、CHD =冠状動脈性心臓病、CI=信頼区間間隔、CKD =慢性腎臓病、CrP=C反応性タンパク質、DBP =拡張期血圧、eGFR =推定糸球体濾過率、ESRD =末期腎疾患、FGF {{6} }線維芽細胞成長因子、HR =ハザード比、MTP =マイクロタイタープレート、NGAL =好中球-推算糸球体関連リポカリン、OCO =最適カットオフ、PAD { {15}}末梢動脈疾患、ROC =レシーバー動作特性、SBP =収縮期血圧、SPO =ステプタビジン-ポリペルオキシダーゼ、UD =基礎疾患、UTI =尿路感染症、uUMOD=尿中ウロモジュリン。
キーワードバイオマーカー、CKD、衰退、eGFR、ESRD、予測因子、タム-ホースフォールタンパク質、ウロモジュリン
1.はじめに
慢性腎臓病（CKD）は、西欧諸国における主要な医療負担の1つです。 CKDに関連する医療費は高く、末期腎疾患（ESRD）に達するとさらに増加します。[1–3]さらに、主に心血管合併症により、罹患率と死亡率が大幅に上昇します。[4] したがって、CKD患者を早期に診断し、CKDが急速に進行している患者を特定して、腎代替療法に介入または準備することが重要です。[5–7]バイオマーカーは、CKD患者を早期に特定するための魅力的な診断アプローチであると思われます。 CKDの急速な進行のリスクがある人。[8,9]ESRDまたは推定糸球体濾過率（eGFR）の低下および長期にわたる死亡を予測するためのさまざまなパラメーター
term (>3年間のフォローアップ）が評価されました。[10–16]ただし、予測するマーカー腎臓機能 decline in the short term are needed in order to take measures such as hemodialysis access. Recently, urinary uromodulin (uUMOD) has been identified as a valuable parameter for the prediction of ESRD and progression of CKD in a large cohort over a period >9 and >それぞれ3年。[17,18]
この研究では、フォローアップから1年以内にuUMODがCKD患者のeGFRおよびESRDの急速な喪失と関連しているかどうかを評価しました。
2.患者と方法
The final cohort consisted of 230 patients at stages I-V of CKD who presented to the outpatient clinic of a tertiary care university hospital. The study was approved by the local ethics committee of Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität, Munich, Germany, and adheres to the declaration of Helsinki. All patients enrolled in this study gave their informed consent. The only inclusion criteria followed the definitions for CKD according to the last KDIGO guidelines[19]: "CKD is defined as abnormalities of kidney structure or function, present for >健康に影響を与える3か月。」したがって、いずれかのeGFRが<60ml in="" and/or="" apparent="" signs="">腎臓の損傷3ヶ月の期間にわたって存在していました。 の明らかな兆候として腎臓の損傷、 we considered proteinuria with a cut-off >スポット尿検体および/または組織学的に証明されたクレアチニン150mg/g腎臓病および/または画像技術（超音波、コンピューター断層撮影、磁気共鳴画像、または核画像）で検出された異常。 eGFRの計算は、血清クレアチニンとシスタチンCの両方の濃度（CKD-EPIcrea-シスタチン）に基づいていた。[20] 除外基準は年齢でした<18 years,="" psychiatric="" comorbidities="" that="" would="" not="" allow="" written="" informed="" consent,="" and="" lack="" of="" serum/urine="" sample="" at="" the="" time="" of="" potential="" enrollment.="" furthermore,="" patients="" with="" symptomatic="" or="" asymptomatic="" urinary="" tract="" infection="" (uti),="" defined="" as="" detection="" of="" leucocytes="" and/or="" bacteria="" in="" the="" urinary="" sediment="" at="" the="" time="" of="" enrollment,="" were="" excluded,="" as="" it="" is="" unclear="" how="" acute="" uti="" affects="" uumod="" secretion.="" the="" following="" parameters="" were="" assessed,="" as="" they="" were="" shown="" to="" be="" relevant="" markers="" for="" ckd="" progression[21–24]:="" egfr,="" systolic="" blood="" pressure="" (sbp),="" diastolic="" blood="" pressure="" (dbp),="" spot="" proteinuria="" (calculated="" as="" mg/g="" urine="" creatinine),="" and="" c-reactive="" protein="" (crp).="" we="" compiled="" the="" following="" demographic="" variables:="" age,="" gender,="" body="" mass="" index="" (bmi),="" accompanying="" coronary="" heart="" disease="" (chd),="" peripheral="" artery="" disease="" (pad),="" and="" concomitant="" diabetes="" mellitus="" (data="" were="" obtained="" from="" electronic="" chart="" review).="" prevalence="" of="" chd="" and="" pad="" was="" recorded="" according="" to="" the="" last="" medical="" report,="" concomitant="" diabetes="" in="" view="" of="" the="" antidiabetic="" medication="" and/or="" hba1c="" levels="" above="" the="" cut-off="" of="" 5.9%.="" all="" laboratory="" measurements,="" except="" uumod,="" had="" been="" performed="" on="" the="" day="" of="" enrollment.="" medications="" with="" a="" renoprotective="" effect="" were="" recorded,="" including="" angiotensin-converting="" enzyme="" (ace)-inhibitors/at1-antagonists,="" aldosterone="" antagonists,="" bicarbonate,="" erythropoietin,="" uric="" acid="" lowering="" agents,="" active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="">
主な結果は、フォローアップから1年以内にESRDに到達するか、複合エンドポイントとしてeGFRが25％減少することでした（チャートレビューで確認）。 腎転帰を予測するeGFR低下の低下の能力を実証した最近の研究に基づいて、25％のカットオフを選択しました。[25,26]最後の患者を研究に含めてから12か月後に追跡調査が行われました。
患者の人口統計、投薬、および予測パラメーターを表1に示します。
2.1。 尿中ウロモジュリンの測定
測定を行う前に、すべての尿サンプルを–80度で保管しました。 尿中のウロモジュリン測定は、市販のアッセイ（Euroimmun AG、リューベック、ドイツ）を使用して実施しました。 メーカーが提供する血漿サンプルのELISAの短い性能特性は次のとおりです。血漿サンプルの検出限界2ng/mL。 平均直線性回復97パーセント（59〜397ng / mLで83〜107パーセント）。 アッセイ内精度1.8〜3.2パーセント（30〜214ng / mL）、アッセイ間精度
6.6〜7.8パーセント（35〜228 ng / mL）、およびロット間精度7.2〜10.1パーセント（37〜227 ng / mL）。 尿サンプルは、希釈バッファーを使用して1：101に希釈しました。 100マイクロリットルのキャリブレーター、コントロール、または希釈サンプルを、マイクロタイタープレート（MTP）のコーティングされたウェルにピペットで移しました。 続いて、100mLのビオチン化検出抗体（最終濃度50ng / mL）を添加しました。 MTPをホイルで覆い、ロータリーシェーカー上で毎分450回転（rpm）および室温で2時間インキュベートしました。 2時間後、300mLの洗浄バッファーを使用してMTPを3回洗浄し、ウェルを軽くたたいた。 100マイクロリットルのステプタビジン-ポリペルオキシダーゼ（SPO、最終濃度67ng / mL）を各ウェルにピペットで入れ、450rpmで30分間さらにインキュベートしました。 続いて、SPOを浸し、MTPを300mLの洗浄バッファーで3回洗浄しました。 その結果、100mLの基質溶液（SPOの基質として色原体テトラメチルベンジジンと過酸化水素を含む）を各ウェルにピペットで入れました。 MTPを暗所で15分間室温でインキュベートしました。 100mLの停止溶液を加えることにより反応を停止させた。 これにより、色が青から黄色に変わります。 最後に、基板溶液は、450nmの波長と620nmの参照波長で光度計を使用して測定されました。 データ分析は、プログラムMagellan（Tecan Group Ltd.、Männedorf、Switzerland）を使用して実行されました。
2.2。 統計学
分布が歪んでいるため、データは最小値と最大値の中央値として表示されます。 カテゴリ変数は、絶対数とパーセンテージで報告されます。 年齢、性別、BMIを調整した線形回帰モデリングを使用して、uUMOD、eGFR、タンパク尿の相関関係を評価しました。 モデルをより適切に適合させるために、uUMOD、eGFR血清濃度、およびタンパク尿を対数変換しました。 続いて、さらなる分析のために、コホートをuUMOD濃度に従って四分位数に分割しました。 四分位数間の人口統計データ、投薬、および実験室パラメーターの比較には、カテゴリー変数の正確なフィッシャーの直接確率検定と連続変数のクラスカル・ウォリス検定が使用されました。 単変量Cox回帰分析は、複合エンドポイントが従属変数であり、予測変数が独立変数である各変数について計算されました。 さらに精密検査を行うために、段階的なアプローチを選択しました。単変量解析のエンドポイントに有意に関連するパラメーター（P<.05) were="" included="" in="" the="" multivariable="" analysis="" using="" forward="" inclusion.="" uumod="" was="" further="" evaluated="" in="" a="" receiver-operating="" curve="" (roc)-analysis="" to="" assess="" the="" cut-off="" point="" (oco)="" with="" optimal="" sensitivity="" and="" specificity="" to="" predict="" the="" composite="" endpoint.="" kaplan–meier="" analysis="" was="" performed="" to="" illustrate="" the="" association="" between="" uumod="" and="" the="" composite="">
報告されたすべてのP値は2-側にあり、有意水準は.05であり、多重検定用に調整されていません。 統計分析には、SPSS 23（IBM、ニューヨーク州アーモンク）を使用しました。
3.結果
3.1。 患者の人口統計
35人の患者が最初に研究に含まれました。 フォローアップ評価の時点で、75人（24.6パーセント）の患者がフォローアップのために失われました。 患者は、最終分析に含まれる残りの230人の患者と実質的に異ならなかった（補足表1と表1、http：//links.lww.com/MD/D7）。 含まれる被験者の平均年齢は60歳（最小18歳;最大92歳）であり、152人（66パーセント）が男性でした。 糸球体腎炎は、230人の患者のうち87人（37.8％、表2）で最も頻度の高い基礎疾患（UD）でした。 48人（20.9パーセント）の患者が糖尿病に苦しんでおり、これが17人（7.4パーセント）の患者のCKDの原因でした（表2）。 31人（13.5パーセント）の患者では、動脈性高血圧がCKDの根本的な原因でした（表2）。 各CKDステージ内の患者数は次のとおりでした：22（9.6パーセント）ステージI、39（14.4パーセント）ステージII、82（35.7パーセント）ステージIII、56（20.7パーセント）ステージIV、31（11.5パーセント）ステージV。
参加者の詳細なベースライン特性を表1に示します。UDの分類を表2に示します。
47人（20.4％）の患者が複合エンドポイントに到達し、そのうち33人の患者がESRDに到達し、14人がeGFRの少なくとも25％の減少を経験しましたが、ESRDは経験しませんでした（表1）。 ESRDに到達した患者のうち、2人はCKD III期、12 CKD IV、および19 CKD Vでした。ESRDではなくeGFRの少なくとも25％の減少しか経験していない患者のうち、患者はCKDのすべての病期に広く分布していました：2人の患者I期、II期3例、III期3例、IV期5例、V期1例。
複合エンドポイントに到達したのは、四分位数1（uUMOD 2.6mg / mL）の27人（エンドポイントに到達した全患者の57.4％）、四分位数2（uUMOD 2.6–4.75mg / mL）の14人（29.8％）、3（6.4四分位数3（4.75–11.45mg / mL）のパーセント）、および四分位数4（uUMOD 11.45mg / mL以上、表1）の3（6.4パーセント）。
多変量線形回帰分析では、（log）uUMODと（log）eGFRが有意な正の関連を示しました（b =0。554、P<.001, fig.="" 1).="" the="" association="" between="" (log)="" uumod="" and="" (log)="" proteinuria="" was="" at="" a="" similar,="" but="" inverse="" level="" (b="-0.429,"><.001, fig.="">
3.2。 uUMOD四分位数間の差異の単変量解析
人口統計パラメータは、四分位数間で有意差はありませんでした（表1）。 uUMOD濃度が最も低い四分位数は、eGFRが最も低く、タンパク尿の程度が最も高かった（P<.001), the="" latter="" decreasing="" to="" the="" quartile="" with="" the="" highest="" uumod="" concentrations="" (table="" 1).="" crp="" was="" not="" different="" between="" the="" groups.="" the="" quartile="" with="" the="" lowest="" uumod="" concentrations="" had="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" bicarbonate="" (p=".005)," active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="" medication=""><.001, table="" 1).="" ace-inhibitors/arbs,="" erythropoiesis-stimulating,="" and="" uric="" acid="" lowering="" agent="" prescription="" were="" not="" statistically="" different="" within="" the="" quartiles="" (table="">
3.3。 単変量および多変数Cox比例ハザード回帰分析
単変量Cox回帰分析では、2つの下位四分位数（2.6および2.7–4.75mg / mL）のuUMOD濃度は、6.362（95パーセントCI 1.9 0 6–21.234）および4.6{{35}のHRと関連していました。 } 0（95パーセントCI 1.320–16.031）は、uUMOD濃度が最も高い患者の参照四分位数と比較して、複合エンドポイントに到達します（表3）。 さらに、収縮期BP（HR 1.017 / mmHg高い、95％CI 1.002–1.032）、eGFR（HR 0.976 / mL / min / 1.73m2高い、95％CI 0.960–0.992）、タンパク尿（HR 1.018 / 100mg /gクレアチニン高い） 、95％CI 1.011–1.025）、CRP（HR 1.172 / mg / dL高い、95％CI 1.040–1.320）、経口活性ビタミンD（HR 2.523、95％CI 1.279–4.977）、およびリン酸結合剤の使用（ HR 4.092、95％CI 2.253–7.432）は、単変量解析のエンドポイントに関連付けられていました（表3）。 多変数Cox回帰分析でこれらの変数を調整した後でも、最も低い2つの四分位数は複合エンドポイントと独立して関連付けられていました。uUMOD濃度が最も低いグループは、HRが3.589（95パーセントCI 1.002–12.992）で、2番目に低いグループでした。四分位数はさらに高いHRを示しました（HR 5.409、95パーセントCI 1.444–20.269）。 同様に、カプラン・マイヤー曲線分析では、下位2四分位数の患者は、複合エンドポイントに到達するリスクが大幅に高くなりました（ログランク検定P<.001, fig.="" 2).="" finally,="" in="" multivariable="" analysis,="" we="" did="" not="" detect="" any="" significant="" interactions="" between="" uumod="" quartiles="" and="" egfr/proteinuria="" (suppl.="" table="">
3.4。 ROC分析
ROC分析では、uUMOD [曲線下面積（AUC）0 .786、95パーセントCI0。712– 0。860、P<.001, fig.="" 3]="" discriminated="" the="" endpoint="" with="" a="" sensitivity="" of="" 74.6%="" and="" specificity="" 76.6%="" at="" an="" oco="" of="" 3.5mg/ml.="" figure="" 1.="" multivariable="" linear="" regression="" analysis="" to="" evaluate="" the="" association="" between="" logarithmic="" (log)="" urinary="" uromodulin="" and="" (a)="" (log)="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr),="" (b)="" (log)="" proteinuria;="" analysis="" adjusted="" for="" age,="" gender,="" and="" body="" mass="" index.="" steubl="" et="" al.="" medicine="" (2019)="" 98:21="">
4。議論
CKD患者を治療するために必要な措置を講じるために（例えば、腎代替療法のために患者を準備するために）、急速な悪化を予測するバイオマーカー腎臓機能 are needed, but data on this topic are very rare. uUMOD has been shown to predict the development of CKD over a period of >9年。[18] 私たちの知る限り、ここで初めて、uUMODがESRDへの急速な進行および/または腎臓機能1年以内に。
uUMODはCKDにおいて病原性の役割を果たすと議論されています。[27] uUMODは、以前はeGFRと中程度の相関しかありませんでした。[18,28]私たちのコホートでは、対数uUMODとeGFRの間に中程度の関連性が検出されました。 これは、尿中のウロモジュリン排泄が尿細管腫瘤と相関することが示されているため、uUMODが糸球体機能とは独立して尿細管腫瘤を表す可能性があることを示唆している。 さらに、尿中へのUMODの管腔分泌は、循環UMODがuUMODよりもeGFRと名目上強く相関することが示されたため、頂端放出とは異なって調節されているようです。 これに加えて、管状の塊は全体の保存のために重要であるように思われます腎臓機能、腎機能の喪失がeGFRとは独立してuUMODによって予測されたことを検出したため。 uUMODの予測値が病態生理学的メカニズムに基づいているのか、それとも単に尿細管腫瘤の反射に基づいているのかという疑問は、この記事の範囲を超えています。
他の尿マーカーは、喪失の予測値に関して評価されました。腎臓機能。 尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）濃度と尿中クレアチニン濃度の組み合わせは、CKDのステージ3および4の158人の患者のコホートにおける腎機能およびESRDの急速な喪失と関連していた。 ただし、
larger study on >3000人の患者は、調整のためにCKD患者のタンパク尿などの既知のパラメーターに追加された場合、予測因子としての尿中NGAL濃度の実質的な利益を示さなかった。[16] 尿中シスタチンCは、この文脈で広く研究されていません。 韓国の研究は、正常アルブミン尿性糖尿病患者でのみその価値を証明した。[32] CKDの進行を予測するために尿中腎障害分子1（KIM -1）も評価されました。[33–35] Bhavsar etal[33]およびNielsenetal[35]はKIM{{9} }リスク層別化。 同様に、予測因子としてのKIM -1の値も、Peralta et al [34]の研究ではかなり制限されており、最高の十分位数と患者の下位90％を比較した場合にのみ有意差を示しています。 もう1つの問題は、尿中KIM-1が投薬とナトリウム制限の影響を大きく受けることです。[36] KIM -1は急性尿細管損傷（例、長期虚血）のマーカーであることが示唆されているため、KIM-1は急性腎不全の状況でかなり有用であるように思われます。[37,38]
最近の研究は、CKD進行のリスクを予測するための尿中プロテオミクス分析アプローチに焦点を合わせています。[39] これは、動的分析で腎細胞活性の変化、相互作用、および腎組織の喪失を特定するための有望な方法のように見えますが、現在、この方法は非常に高いコストのため、臨床診療から遠く離れていると考えています。 さらに、さらに信頼できるデータが必要です。
Wilson et al [40]は、無脂肪量に調整された尿中クレアチニンからCKD患者のESRDのリスクを推定するための簡単なアプローチを提案しました。 尿中クレアチニンの有意な予測値が見られましたが、この研究では、併用薬物療法などの関連性があると思われるパラメーターを調整していませんでした。 Di Micco et al [41]はまた、尿中クレアチニン濃度が低いと、CKDのステージ3から5でESRDが予測されることを示唆しました。 ただし、多変量解析では非常に穏やかな関係が見られ、尿中クレアチニン濃度が20 mg / dL減少するごとにリスクが2％増加しました。 さらに、CKDステージ5の患者では、尿中クレアチニン濃度に有意差は見られず、この重要なサブコホート内のリスク評価のツールとしての尿中クレアチニンの使用が妨げられていました。 eGFRとアルブミン尿は、20人以上の000患者を対象とした大規模なメタアナリシスで評価されました。[42] 両方のパラメーターはESRDを予測していましたが、eGFRに関する不均一性は研究間で非常に大きかった。 私たちのデータが示唆しているように、eGFRは、より長期間にわたるリスク層別化にのみ価値がある可能性があります。 タンパク尿/アルブミン尿は確かに有用なパラメーターであり、臨床測定によっても影響を受ける可能性がありますが、Astor et al [42]の研究では、HR 3.04に達するには、タンパク尿の8-倍の上昇が必要でした。 私たちの研究ではuUMODの範囲が小さかったため、uUMODの方が有望である可能性があり、さらに微妙な違いがリスクの変化を示している可能性もあります。
私たちの研究には限界があります。短期的な結果のみを分析したため、uUMODの長期的な関連性に関するデータを提供することはできません。 しかし、これはすでにガリメラらによって実証されています。[18] さらに、主に白人患者が関与しているため、データを一般化することはできません。 また、含まれる患者の不釣り合いに大きな割合がUDとして糸球体腎炎を患っていましたが、これはCKD集団全体を完全には表していない。 さらに、含まれる患者の30％以上がCKDステージIV-Vであり、結果の一般化可能性を初期のCKDステージに制限していました。 データは単一のセンターで評価されたため、地域の特殊性が結果に影響を与える可能性があります。 測定を行う前に、サンプルを-80度で保管しました。
結論として、uUMODは、CKD患者の急速な疾患進行のリスク層別化のための有望な独立したバイオマーカーであるように思われます。
謝辞
優れた後方支援を提供してくれたDr.Anna-LenaHasenau、MDに感謝します。
差出人：'尿中のウロモジュリンは独立して末期腎疾患を予測し、急速に腎臓機能コホートの衰退慢性腎臓病忍耐'
---- Steubletal。 医学（2019）98:21医学DOI 10.1097 / md.0000000000015808
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