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腎臓の怪我、急性

SUSAN GARWOOD
米国コネチカット州ニューヘブンのエール大学医学部麻酔科

同義語
急性腎不全; 急性尿細管壊死（ATN）; 虚血性腎不全; 腎前性高窒素血症; 腎前虚血

cistancheは急性腎障害

意味

急性腎障害（AKI）は、急性腎疾患の定義用語を統一するために米国腎臓学会腎研究グループによって造られ、血清クレアチニンの最小上昇から無尿腎不全までの全スペクトルを反映するために使用されます。 AKIのコンセンサス定義(急性腎障害）Acute Dialysis Quality Initiative（ADQI）によって提案されたグループは、ベースラインと比較した血清クレアチニンの増加に基づいて、RIFLE分類（リスク、傷害、失敗、喪失、末期腎疾患）を作成しました。 AKI(急性腎障害） このシステムの最初の3つのクラス（リスク、傷害、および失敗）で構成され、血清クレアチニンの1倍の増加（リスク）、2倍の増加（傷害）、および3倍の増加（失敗）に分類されます。 [1]。 AKI患者の20％未満(急性腎障害）RIFLE分類で定義されているように、ICD-9-CMコードによって急性腎不全があると識別されます。

腎前高窒素血症（腎前不全）は、腎灌流の絶対的または相対的な減少によって引き起こされ、糸球体濾過率（GFR）の適度な減少と、血清クレアチニンおよび血中尿素の増加をもたらします。 常にではありませんが、通常は乏尿を伴います。 これは、腎臓への血流が全体的または局所的に減少した結果として生じる可能性のある腎灌流の低下に対する生理学的反応として発生しますが、原因に関係なく、初期の代償メカニズムが腎血流（RBF）を修正し、GFRを正常に戻します。 腎前高窒素血症の間、尿細管と微小血管系は構造的および機能的に無傷のままです。 それは定義上可逆的であり、しばしば急性腎障害、ただし、の一部として含まれていません急性腎障害スペクトラム。

急性尿細管壊死（ATN）は、急性腎障害病態生理学の初期段階は、近位尿細管上皮細胞の構造的および機能的変化によって支配されているためです。 ただし、この用語自体は、腎虚血の動物実験に由来し、糸球体濾過率（GFR）は、近位尿細管上皮細胞の肉眼的壊死および脱落による管腔閉塞および濾液の逆漏出に続発して低下します。 臨床状況では、上皮細胞の1％未満が壊死と脱落の兆候を示しますが、近位尿細管上皮細胞のほとんどで頂端刷子縁が部分的または完全に失われ、その結果、GFRの低下などの機能障害が生じます。

虚血性急性腎不全（ARF）は、腎灌流の絶対的または相対的な減少に続発して発生します。これは、全体的または局所的である可能性があります。 臨床的虚血性ARFの重要な兆候は、糸球体濾過率（GFR）の急速な進行性と大幅な低下であり、腎灌流がベースラインに戻った後も継続し、さらに進行します。 これにより、腎障害の従来のモデルに拡張フェーズが追加され、開始、拡張、維持、および回復の新しいパラダイムがもたらされました[2]。 虚血性ARFでは、尿細管と腎血管系の両方で発生する顕著な病態生理学的変化があります。

虚血性AKIの初期段階（開始段階）では、腎前高窒素血症に有効であった自己調節メカニズムが機能しなくなり、アデノシン三リン酸（ATP）の貯蔵が枯渇する一方で、GFRとともにRBFが低下します。 不適切で選択的な腎血管収縮は、交感神経系およびレニン-アンジオテンシン刺激に応答して発生します。これは、これらおよびトロンボキサン、エンドセリン、ロイコトリエンなどの他の多くの血管収縮剤に対する血管内皮の感受性が高いためです。 さらに、通常は内皮依存性血管拡張剤を生成する刺激に応答した血管弛緩も阻害され、これは、この段階で認められる細胞質ゾルおよびミトコンドリアのカルシウム濃度の増加に起因する可能性がある。

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処理

AKIの従来の治療は、腎灌流とGFRの回復を前提としており、適切な心拍出量の提供は、この問題の医学的管理の要です。 現在、腎血流量または腎灌流測定の実用的な方法またはモニタリングはなく、最適化は適切な充満圧と心拍出量を提供することに依存しています。 心臓のパフォーマンスを高める以外に腎灌流またはGFRのいずれかを強化する薬理学的治療は、臨床現場で失望することが証明されており、ドーパミン作動薬や心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）などの動物モデルでうまく機能した治療は臨床で再現できませんでしたアリーナ。

AKIの治療のための治療薬の未来(急性腎障害）別のアプローチを取り、AKI中に発生する病態生理学的イベントの理解に依存しています(急性腎障害）[3]。 AKIのさまざまな段階の概念と細胞イベントの理解
これらの段階で行われることにより[4]、現在、後期臨床試験に移行しつつある新規治療薬の開発が可能になりました。

虚血性ARFにおける管状上皮および血管内皮の病態生理学

アデノシン三リン酸（ATP）の枯渇は、虚血性AKIの初期段階における重要なイベントです。(急性腎障害）尿細管上皮と血管内皮の両方の細胞骨格の変化を開始し、密着結合を破壊します。 これにより、尿細管ろ液と血漿が失われ、糸球体濾過率と腎血流量がさらに減少します。 虚血性尿細管上皮細胞は、白血球を引き付けてアップレギュレートするサイトカインと接着分子を発現します。 血管内皮細胞は活性化されて接着分子を発現し、特に皮質髄質接合部の血管に赤血球と白血球を捕捉します。 この炎症反応のために、細胞の低酸素症と損傷のプロセスが継続する可能性があり、灌流が回復し、他の領域で修復と再生が始まった後、皮質髄質領域でさえ進行する可能性があります。

ATPの急速な枯渇によって多くのカスケードが動き始めます。重要なイベントは一酸化窒素シンターゼの誘導であり、酸化剤による損傷とカスパーゼの活性化をもたらします。これはアポトーシス/壊死カスケードの重要なイベントです。 ヌクレオチドの枯渇は、活性酸素分子の生成およびカルシウム隔離の障害に寄与するヒポキサンチンの蓄積で最高潮に達し、遊離細胞内カルシウムの十分に立証された上昇をもたらし、その後プロテアーゼおよびホスホリパーゼを活性化する。 AKIへのこの病態生理学的アプローチ(急性腎障害）臨床AKIの予防および/または治療に有効である可能性のある多くのクラスの薬剤の開発につながっています(急性腎障害）。 これらは、抗アポトーシス剤、抗炎症剤、および抗酸化剤です。

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AKIの治療における新規治療薬

アポトーシス/壊死の重要なステップは、プログラム細胞死の際に高度に機能するカスパーゼ（システインアスパラギン酸特異的プロテイナーゼ）の活性化です。細胞死の最終段階を開始して実行します。 カスパーゼの活性化は、ミトコンドリア外膜透過性を支配し、アポトーシス促進性の抗アポトーシス性である可能性がある遺伝子およびタンパク質のBcl-2スーパーファミリーのメンバーが関与する内因性または外因性経路のいずれかによって起こります。 アポトーシス促進性と抗アポトーシス性のバランスに影響を与える多くの調節メカニズムが存在し、その中で最も重要なのは、腎虚血中のアポトーシス促進性転写因子p53であるように思われます。 p53の発現は、低酸素症と細胞間接着の喪失によって引き起こされ、PARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）によって制御されます。 細胞のアポトーシスと壊死におけるそれらの重要な役割のために、カスパーゼ、p53、およびPARPは、いくつかの病状における新規の治療的介入部位として標的化されており、現在、多くの臨床試験が行われています。 カスパーゼ阻害剤は、AKIで潜在的に有用な薬剤として特定されました(急性腎障害）ほとんどのカスパーゼの触媒ドメインがインターロイキン-1bおよびインターロイキン-18のプロフォームを処理し、したがって炎症において活性であるため、急性腎障害ネットワーク（http://www.akinet.org/）によるプロセスとアポトーシス。 PARPは炎症過程でも同様に活性があるため、これら2つのエンティティは腎保護戦略の魅力的なターゲットになります。 AKIにおけるこれらの薬剤の臨床試験(急性腎障害）Clinicaltrials.govに登録されているのはhttp://clinicaltrials.gov/です。

さらに興味深いのは、抗アポトーシス作用と抗炎症作用を持つ2つの古い薬であり、これは人間の予備的な安全性試験の必要性を回避します。 これらはテトラサイクリンとヒト組換えエリスロポエチン（hr-EPO）です。

テトラサイクリンは、リウマチ性および皮膚性疾患において抗炎症作用および免疫調節作用の幅広いレパートリーを有することがよく知られています。 動物実験では、テトラサイクリンがp53の活性を低下させることが実証されています。 虚血性腎障害のラットモデルでは、ミノサイクリンは尿細管細胞の壊死、微小血管透過性、および炎症を軽減し、腎機能に有益な効果をもたらします。 作用機序は複雑であると考えられており、フリーラジカルおよびサイトカイン形成の阻害、転写および翻訳後調節によるマトリックスメタロプロテイナーゼ活性の調節、カスパーゼ発現の阻害、およびミトコンドリアからのシトクロムc放出の直接遮断が含まれます。 ミノサイクリンは現在、AKIを予防するための臨床試験が行われています(急性腎障害）心臓手術後。

HrEPOは、細胞のエネルギーに複数の影響を及ぼします腎臓障害抗アポトーシス効果、抗炎症効果、成長因子効果があり、修復/回復段階で腎臓ホーミング循環幹細胞を調節することが実証されています。 これらの新規腎保護剤のうち、HrEPOは臨床試験に最も浸透しました。 造影剤増強画像検査、腎臓移植、および心臓手術を受けている患者の有望な予備データは、会議レベルで提示されていますが、まだ主流の出版物にはなりません。
AKIの現在のパラダイムのレビュー(急性腎障害）後の段階で重要な段階である修復と分化を明らかにします。 AKIの多くの症例以来(急性腎障害）診断が遅れている場合、これは治療の対象となる魅力的なフレーズです。 ほとんどの治療オプションはAKIの損傷段階に焦点を合わせてきましたが、現在、修復と再生を標的にすることに関心が高まっています。 ヒト腎移植での観察は、腎外前駆細胞が損傷した腎組織の再生段階に関与していることを明らかにしています。 AKIを発症した女性の腎臓の男性のレシピエントは、Y染色体を含む尿細管細胞を持っていることが示されています。 レノトロピック前駆細胞の存在は、完全に新しい治療戦略への扉を開きます。 2つの可能な方法論が想定されています。 第一に、前駆細胞は、損傷した腎組織に抗炎症分子を送達するように操作することができます。 骨髄由来間葉系幹細胞（MSC）は、ex vivoで分化して接着分子のリガンドを発現するため、炎症領域に動員してサイトカインを送達することができます。 間葉系幹細胞はまた、遺伝子改変され、分化前にマウスに再導入されているため、自己複製の可能性を保持し、メサンギウム細胞、尿細管上皮細胞、および有足細胞を含む腎臓細胞の形成に寄与することができます。 これらの細胞は家に帰って腎臓組織に移動し、損傷した尿細管に生着し、傍分泌および内分泌活性を示す尿細管細胞と融合します。 さらに、MSC自体は、炎症および免疫メカニズムによって支配されるAKIでの潜在的な使用に魅力的な免疫調節特性を持っています。 AKIの治療におけるこれらのMSCの潜在的な有用性は印象的です。 骨髄由来MSCの術前採取と拡大により、AKIの早期バイオマーカーが採用されている場合、先制治療または損傷から数時間以内の早期治療のいずれかでAKIのリスクが高いと層別化された外科患者への事前寄付が可能になります。 しかし、さらに興味深いことに、脂肪吸引物および羊水穿刺標本からのヒトMSCの膨大な潜在的供給があり、これらは腎臓上皮系統に向けて誘導され、自家療法または組織適合性レシピエントのいずれかに保管されます。 Allureは、AKIおよび腎臓移植の治療のための生細胞療法を開発した最初の企業であり、現在募集中のAKIの第I相臨床試験に資金を提供しています。 （http://clinicaltrials.gov/）。 予備的なデータはまだすぐに利用できません。

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評価/評価

虚血性AKIの評価(急性腎障害）リスクプロファイルの評価から始まり、虚血性AKIには十分に文書化された独立したリスク要因がいくつかあります(急性腎障害）。 これらのいくつかは変更できません（年齢、性別、人種）が、根絶されない場合は変更/最適化できる要因があります（低心拍出量、低血圧、血液量減少）。 さらなる交絡因子を探し、再度除去または修正する必要があります（ネフロトキシン、敗血症、貧血への曝露）。 伝統的に、あらゆる程度の腎機能障害は、血清クレアチニンの増加の発生または乏尿の発症によって検出されます。 これらは両方とも、虚血性腎障害の病歴において後期に発生する事象であり、さらに非特異的です。 したがって、高リスク患者におけるAKIの開始にタグを付ける初期の腎バイオマーカーを見つけるための多くの研究努力がなされてきました。 臨床試験で良好に機能している現在の候補者は、尿パネル（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、NGAL;インターロイキン-18、IL -18）および血液パネルです。（腎臓障害分子-1、KIM -1; NGAL; シスタチンC）。

診断が傷害の初期または後期に行われるかどうかに関係なく、患者評価の最初の部分は通常、腎前、腎、および腎後の原因の区別を含みます。 通常、腎後の原因は、閉塞性尿路疾患の身体的所見または超音波検査によって取り除くことができます。 腎臓前の原因と腎臓の原因を区別することは、それらがしばしば一方から他方に融合し、しばしば共存するため、より困難になる可能性があります。 それにもかかわらず、この時点での体液バランスと心拍出量の評価と修正は、さらなる明白な傷害を防ぐ可能性があります。 利尿剤による治療は、罹患率（腎代替療法の要件）または死亡率の観点から結果を変えることが証明されていませんが、血液製剤または静脈栄養が必要な場合の体液バランス管理には役立ちます。 AKI患者の管理(急性腎障害）その後、支持的であり、他の臓器機能障害および併存疾患の予防に依存しますが、最終的には腎代替療法が必要になる場合があります。

アフターケア

AKI患者のアフターケア(急性腎障害）引き続き支援的であり、発症する傾向のある他の合併症の治療によってほとんどの患者で支配されるでしょう。 心臓手術後のAKIの研究では、AKIを発症した患者の方が、AKIを発症していない患者よりもかなり多くの患者が三次医療または拡張医療施設への退院を必要とします。(急性腎障害）.

予後

AKIの発生率(急性腎障害）すべての入院患者で約7％であり、これらの症例のほとんどは虚血性AKIです。 集中治療室の患者を考慮すると、イベント率は25％に増加し、関連する短期死亡率は50〜80％になります。

10人以上の000患者を対象とした大規模な研究では、術前の慢性腎疾患がなく、AKIを発症しました。(急性腎障害）大手術後、AKIを発症しなかった患者と比較して、短期および長期の両方の生存率が大幅に低下しました。(急性腎障害）[5]。 初期の生存者
AKIの(急性腎障害）年間死亡率は一般人口の10倍でした。 軽度のAKI（RIFLE分類によるリスクと傷害）でさえ、独立して死亡率の増加と関連していた。 全体として、AKI患者の97％は、退院時に腎機能が部分的または完全に回復していました。 それにもかかわらず、AKI後に完全な腎回復を示した患者でさえ、長期死亡に対する調整済みハザード比が増加していました。

AKIを発症している患者の約3分の1(急性腎障害）腎代替療法を必要とするものは慢性腎臓病に進行します。 約10％が末期腎疾患に進行します。

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差出人：'腎臓損傷、急性' by SUSAN GARWOOD

---- Jean-Louis Vincent＆Jesse B. Hall（eds。）、Encyclopedia of Intensive Care Medicine、DOI 10.1007 / 978-3-642-00418-6、＃Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

参考文献

1. Bellomo R、Ronco C、Kellum JA、Mehta RL、Palevsky P（2004）急性腎不全–定義、転帰測定、動物モデル、輸液療法および情報技術のニーズ：急性透析品質イニシアチブの第2回国際コンセンサス会議（ ADQI）
グループ。 Crit Care 8：R204–R212、ADQIワークグループ
2. Sutton TA、Fisher CJ、Molitoris BA（2002）虚血性急性腎不全時の微小血管内皮損傷および機能障害。 Kidney Int 62：1539–1549
3. Chatterjee PK（2007）腎虚血再灌流傷害の治療への新しい薬理学的アプローチ：包括的なレビュー。 Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 376：1–43
4. Devarajan P（2006）虚血のメカニズムに関する最新情報急性腎障害。 J Am Soc Nephrol 17：1503–1520
5. Bihorac A、Yavas S、Subbiah S、Hobson CE、Schold JD、Gabrielli A、Layon AJ、Segal MS（2009）大手術後の入院中の死亡および急性腎障害の長期リスク。 Ann Surg 5：851–858