免疫力の向上に貢献する予防策としてのワクチン接種
Jul 18, 2023
ワクチンの新たな役割
世界の人口は高齢化しています。 資源が豊富な国では、乳児期および幼児期に感染症を効果的に予防した結果、現在、ワクチンで予防可能な病気による負担の最大の割合は高齢者にあります。たとえば、ワクチンで予防可能な病気で死亡する成人の数は、米国におけるこの病気は現在、子供の死亡者数の350-倍となっています1。 人口の高齢化が進むにつれ、世界保健機関 (WHO) によって「高齢になっても幸福な生活を可能にする機能的能力を開発し維持するプロセス」2 と定義されている「健康老化」は、20 年代の社会的および経済的持続可能性にとって重要なものとなっています。 -1世紀。 したがって、「健康な老化」を達成することが公衆衛生上の主要な焦点になりつつあります2。
社会の発展と医療条件の継続的な改善に伴い、人類の平均寿命はますます長くなり、老化現象は世界中でますます一般的になってきています。 しかし、年齢を重ねるにつれて、人の体の免疫力は徐々に低下し、それが老化現象の増加と密接に関係しています。 しかし、老化と免疫力の関係を前向きに捉えて、プラスの効果やプラスの要因を見つけ出す必要があります。
まず、人は加齢とともに病気に対する免疫力が低下し、病気にかかりやすくなります。 しかし実際には、これにより人々が健康的なライフスタイルや病気の予防に注目するようになり、健康をより良く維持するために運動、食事、衛生習慣にもっと注意を払うようになりました。
第二に、高齢者の免疫力は低下していますが、余暇時間が多くなり、身体的および精神的健康をより適切に管理できる傾向があります。 たとえば、高齢者は、健康を維持し、体の老化を遅らせるために、健康的な食事やハーブ療法の研究により多くの時間を費やすことができます。
最後に、高齢者の社会的輪が広がり、心のコミュニケーションが強化され、ストレスが軽減され、心身の健康維持が促進されます。 そして、この種の良好な社会的交流は、高齢者の免疫力にも大きなプラスの影響を与えます。
結論として、加齢と免疫力の低下にはある程度の相関関係はありますが、それをマイナス要因として捉えるべきではありません。 むしろ、それらをバランスよく見ながら、プラスの要因、プラスの影響を深く掘り起こして、高齢者の心身の健康維持と社会の発展を促進していくべきである。 この観点からも免疫力を高める必要があります。 まず、肉に含まれる多糖類が人間の免疫系の免疫反応を調節し、免疫細胞のストレス能力を改善し、免疫細胞を強化することができるため、カンカンケは免疫力を大幅に向上させることができます。 殺菌効果。
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1940 年代から実施されている乳児および幼児のワクチン接種プログラムは、それまで一般的だった小児感染症による死亡や障害を防ぐことで社会に広範な利益をもたらし、長期的には実質的なプラスの経済効果をもたらしました3。 21 世紀に入り、ワクチン接種の役割は進化しており、不慮の死の予防という主な焦点から、生涯にわたる全体的な健康と福祉の向上へと広がっています4。 このアプローチはライフコースワクチン接種と呼ばれることが多く、個人が人生のあらゆる段階を通じて病気の予防とワクチン接種に伴う間接的な健康上の利益から利益を得られるようにすることを目的としています5。
世界的には、大多数の人が乳児期、小児期、青年期、および/または成人期に少なくともいくつかのワクチンを受けています。 ワクチンは、潜在的に身体障害や致命的な病気を引き起こす可能性がある病気を予防することで、健康に貢献します。 しかし、彼らは他の方法で貢献しているのでしょうか？ 免疫系に対するワクチンのもう 1 つの間接的な影響は、長期的な健康に貢献できるでしょうか? 老化には免疫力の低下（免疫老化）が伴いますが、免疫系は高齢になっても外部の課題に応じてある程度の可塑性と多様性を維持しています。 この記事では、「免疫フィットネス」の概念と、健康状態を改善するために回復力のある免疫システムを潜在的に構築する方法について説明します。 高齢者の免疫回復力を調節できる免疫系の 2 つの重要な特徴は、エピジェネティックな再プログラミングの結果として生じる自然訓練された免疫 6,7 と、加齢とともに制限される T 細胞および B 細胞応答のレパートリーの拡大です。 私たちは、ワクチンが、適切な免疫反応を高め、制御することによって外部の課題に適応する能力と大まかに定義される免疫適合性に積極的に貢献する可能性があり、その方法はまだ理解され始めたばかりであり、生涯ワクチン接種が基本となる可能性があると主張します。健康的な老化を実現するためのツール。
健康的な老化の性質と決定要因
免疫老化とは、正常な老化プロセスに伴う免疫系の複数の側面の段階的な全体的な低下を指します (図 1)。 8. 骨髄や胸腺などの免疫系の構造要素が退縮して体積が減少し、それらの出力が減少します。ナイーブ免疫細胞は年齢とともに著しく減少します。 T 細胞と B 細胞の応答が低下し、利用可能な前駆体が減り、均一な記憶細胞の割合が高くなります。 DNAメチル化、ヒストン発現およびアセチル化の変化を特徴とするB細胞およびT細胞におけるエピジェネティックな調節不全は、炎症誘発性環境（「炎症」）に寄与し、炎症の発生を促進する広範な反応性の非特異的刺激への傾向が増加していると考えられています。慢性炎症、自己免疫疾患、および癌の (ボックス 1) 8-11。 加齢によるエピジェネティックな再プログラミングによって、感染症やワクチン接種などの免疫課題に効果的に反応する能力も低下する可能性があります10。
免疫老化のペースと程度は固定されておらず、免疫系は高齢になっても高度な可塑性を保持している可能性があります。 マウスでは、細胞の解糖とミトコンドリアの一炭素代謝における特異的な欠損が老化した T 細胞で確認されました 12。 しかし、重要なことに、一炭素代謝産物の添加により、生体外でのT細胞の活性化と機能が改善され、免疫老化に伴う細胞変化の一部を逆転または予防できることが示唆されました。
実年齢は免疫の健康状態と強く関連していますが、必ずしも最も重要な要素ではありません。 個人の生物学的年齢 (自己紹介ページ) は、残りの健康寿命と活動寿命をより正確に示す指標です8、13、14。 バイオエイジは、遺伝子構造、以前の病気、既存の病気、環境への曝露（毒素、薬、喫煙、アルコールなど）、食事、身体活動、その他のライフスタイル行動や曝露など、数多くの内的および外的影響の関数です8。 DNA メチル化レベルに基づく老化のエピジェネティックなバイオマーカー (「エピジェネティック時計」) は、Horvath、Hannum、および Levine によって構築されています 15。 Levine の DNAm PhenoAge エピジェネティック バイオマーカーは、全死因死亡率、罹患率、食事、BMI、運動、教育レベルなどの外的要因と相関しており、炎症仮説と一致する免疫シグネチャが含まれています 16。 しかし、バイオマーカーや身体機能測定値を使用して生物年齢を確実に定量化するための標準化および検証された方法はまだ利用できません 14、17、18。 それにもかかわらず、生物学的年齢の推定値は、高齢者におけるワクチン接種、生存、および認知機能に対する反応を予測するものである 14,17-19。 遺伝的要因と環境的要因の両方が生物年齢を形成しますが、環境要因が及ぼす影響は生物年齢の変化率に影響を与え、それらの影響の影響は年齢とともに増加します18,20。 これは、バイオエイジがエピジェネティック レベルでの外部操作の影響を受けやすく、プラスまたはマイナスの効果をもたらす可能性があることを示唆しています。
あらゆる個人の免疫状態は、その遺伝子構造と、その人が経験したすべての外部影響、すなわち免疫伝記の合計です11。 免疫系は非常に可塑性が高く、継続的な内部および外部の免疫の課題を認識して応答することができます11。 したがって、免疫伝記は、個人の生涯中に起こる抗原曝露の種類、用量、および順序に対するすべての反応の合計と考えることができます。 感染、ワクチン接種、環境への曝露はそれぞれ、その後のすべての曝露に対する反応の基礎となる自然免疫系と適応免疫系の教育に貢献します。 この大きな変動は、成人で観察される高度に異種性の免疫能力に反映されており、免疫系が絶えず進化している証拠です21。
免疫表現型は、遺伝的に同一の一卵性双生児を含め、同じ年齢の個体間でも著しく異なります。 双子の研究は、免疫表現型に対する環境の影響に関する重要な手がかりを提供しました。 非常によく似たエピジェネティックプロファイルで生命が始まるにもかかわらず、おそらく環境の影響とエピジェネティックな「ドリフト」が原因で、時間の経過とともにDNAメチル化とヒストンアセチル化のレベルが双子で著しく異なり、その結果、時間の経過とともに細胞表現型がますます異なってきます22。 一卵性双生児では、インフルエンザワクチン接種に対する免疫反応の変動、特定の細胞の集団、インターロイキンの血清レベル、およびその他の血清タンパク質の変動は主に非遺伝的影響の結果であり、年齢が上がるにつれてより顕著になります20。
免疫伝記を形作る環境の影響のリストは事実上無制限です23。 年齢と性別のほかに、強い影響を与えることが知られているのは、サイトメガロウイルス (CMV)、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、または結核によって引き起こされる慢性感染症と、免疫系の恒常性と複雑に関連していることが知られているマイクロバイオームです。 マイクロバイオームは、食事、薬物や病原体の摂取、その他の環境への曝露（ペット、家畜、毒素、身体活動などへの接近など）などの外部要因に応答して継続的に進化します16、25、26。 腸内細菌叢異常（不均衡なマイクロバイオーム）は、腸内の過剰免疫応答、腸透過性の増加、全身免疫応答の混乱に関連する病原性イベントです25。 炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、糖尿病、アトピー性皮膚炎、喘息、さらには肥満、メタボリックシンドローム、結腸直腸がんなどの多くの炎症性疾患の発症または悪化はすべて、腸内細菌叢の異常や免疫完全性の喪失と関連しています。腸粘膜26．
したがって、免疫系は環境への曝露によってプログラムされ、健康に長期的な影響を及ぼします23,27。 したがって、誘導曝露は潜在的に免疫系を調節して有益な健康結果を最大化する可能性があり、免疫系の適応性を利用して生涯にわたる免疫介在の健康を改善することが可能であるはずであるということになります27。
免疫フィットネス
免疫フィットネスは、個人の免疫システムが回復力があり、適切な免疫応答を発生および制御することによって外部の課題に適応する本質的な能力を備えている状態として定義できます28。 回復力とは、外部からの攻撃を受けた後に免疫系が恒常性を取り戻す能力です。 言い換えれば、免疫適合性とは、免疫刺激源に効率的に対処し、個人の健康状態を確実に保つために必要な最小限の適切な免疫反応を開始する能力です。 運動が一般的な体力の状態に寄与するのとほぼ同じように、免疫フィットネスは健康を保証するものではありませんが、病気のリスクを軽減する一般的な状態とみなすことができます。
「適合した」免疫システムの構築は遺伝的素因にある程度依存しますが、長期的な健康に向けて免疫システムにプラスの影響を与え、訓練する外部要因の方がより重要であると考えられます20。 免疫系の教育は、母親の食事や子宮内での抗生物質、病原体、毒素への曝露を通じて出生前から始まります。 その後、出産方法、母乳育児、ペットや家畜への曝露、世帯員からの微生物叢の継承、抗生物質、薬物、毒素への曝露はすべて免疫系の発達に影響を与え、ワクチン接種を含む将来の抗原曝露への反応に影響を与える29- 32. 成人期の免疫系に対する環境の重要な影響として知られているのは、食事、運動、慢性感染症の存在、喫煙などの一般的な汚染物質への曝露です。 これら 4 つのうち 3 つは、かなりの程度個人のコントロール下にあり、比較的簡単に変更することができ、フィリップらによって提案された健康的なライフスタイル ピラミッドに含まれています。5、ライフコースの予防接種も重要な要素として含まれています。免疫体力の構築に役立ちます（図2）。
健康的な食事は、健康なマイクロバイオームを維持するための中心であり、これは免疫恒常性、病原体の定着と侵入の防止、定着細菌に対する耐性の促進、腸粘膜バリアの完全性の維持に不可欠です33。
運動は、適応免疫システムと自然免疫システムに大きなプラスの効果をもたらす可能性があります34。 高齢者では、運動により T 細胞の増殖が増加し、好中球と NK 細胞の数と機能が増加し、単球/マクロファージの機能が改善され、炎症誘発性サイトカインの分泌減少を通じて免疫老化に関連する炎症促進状態が修正されるようです 34 、35。 ワクチン接種直前の運動は免疫反応を改善するようであり、10-ヶ月の心臓血管トレーニングプログラムを受けた高齢者では、インフルエンザワクチンに対するより高い血清防御率が観察されました36,37。
B 型肝炎、C 型肝炎、HIV などの慢性感染症では、抗原が免疫系に継続的に提示され、機能的に疲弊する可能性のあるウイルス特異的な CD8 プラス T 細胞の免疫刺激が継続的に行われます 38。 免疫枯渇は、抗原の継続的な存在に反応した T 細胞の長期増殖を特徴とし、エフェクターおよび記憶機能の喪失、アポトーシスに対する抵抗性、およびテロメアの減少に関連する免疫老化の加速を伴います 38。 最も一般的な慢性感染症の 1 つは CMV です。CMV は、潜在的な「くすぶり」段階を持つ遍在性ヘルペス ウイルスであり、継続的な免疫監視によってのみ制御できます 39。 CMV 感染を制御する（潜伏状態を維持する）と、インフルエンザ ワクチンに対する反応の改善や一部のがんのリスク軽減など、免疫上の利点が得られるようです 40。 しかし、潜伏期からのCMVの再活性化に伴う持続的な低悪性度の免疫活性化は、CMV特異的CD8プラスT記憶細胞のクローン増殖を引き起こし、複製能力の低下、受容体の多様性の減少、新たな脅威への反応能力の低下を引き起こします39。 これらの変化は免疫老化で観察される変化と類似しており、CMV が感染者の生物学的老化を促進するように作用することが示唆されています 41。 適度な運動はCMVの免疫制御を改善するようですが、CMVによって引き起こされる免疫系の既存の変化が運動によって元に戻せるかどうかはまだ不明です40。
ワクチンは免疫システムに直接的および間接的に影響を与えます。 最も研究されている直接効果は、標的疾患を防御できる抗原特異的免疫応答の誘導です。 ワクチンが他の病気に間接的な影響を与える可能性があることも知られていますが、これらの影響を定量化し、個人に有利になるように意識的に操作することはまだ一般的ではありません42。
ワクチン接種の「プラスの副作用」は長い間認識されてきました。 1800 年代の数多くの実証研究では、天然痘ワクチン接種により発疹や慢性感染症が改善され、麻疹、猩紅熱、百日咳、梅毒にかかりにくくなったと報告されています43。 もともと「パラ免疫」と呼ばれていたこの現象は、Mayr らによってポックスウイルスで研究されました。 ドイツの研究者らは、高度に弱毒化した動物痘ウイルスによるワクチン接種後の、特定の免疫応答および下流の免疫応答の一部のサイトカインおよびメディエーターの増加を特定しました43。 予防または治療の目的で、パラ免疫を誘導するワクチンを使用して、活性化、調節、または抑制を通じて免疫応答を最適化できることが提案されました43。
訓練された免疫力
自然免疫系は、長期的な免疫記憶を発達させたり維持したりすることができないと以前は考えられていました。 現在、自然細胞（単球、マクロファージ、ナチュラルキラー [NK] 細胞など）は特定の免疫刺激によって再プログラムされ、その後の曝露に対して異なる反応を示す可能性があることがわかっています（図 3）6、 44.
適応免疫応答で誘導される記憶とは異なり、訓練された免疫はクローンの拡大ではなく、特定の刺激に対して多かれ少なかれ反応するよう初期化する生得細胞の比較的安定した機能的再プログラミングに基づいています。 免疫原性刺激への曝露により、生来の細胞のエネルギー代謝が酸化的リン酸化から好気性解糖へ切り替わり、コレステロール合成、グルタミン代謝、および潜在的に他の未確認経路における他の変化が起こる可能性があります7。 代謝変化は、ヒストンの修飾、DNA メチル化、クロマチンの再構成、細胞表面のパターン認識受容体 (PRR) の発現の変化を通じてエピジェネティックな再プログラミングを引き起こす可能性があります 7,45。 炎症誘発性サイトカインや反応性酸化種の生成に関与する遺伝子のプロモーターに関連するヒストンはアセチル化によって修飾され、転写の増加につながりますが、メチル化は通常転写を阻害します 44。 したがって、免疫刺激の性質と大きさによって、訓練された免疫応答が組織損傷を軽減するための免疫寛容または免疫麻痺のいずれかになるか、または感染症やがんなどの脅威に対する反応を改善するための過剰炎症となるかが決まります6。 一例として、カルメット・ゲラン桿菌（BCG）とβ-グルカンは、自然免疫応答を訓練して無関係な刺激に対する応答を増強することができますが、用量に応じて、リポ多糖に繰り返し曝露すると、将来のシミュレーションに応答する能力が低下して免疫寛容を誘発する可能性があります45。 。 適応免疫反応と比較すると、訓練された免疫の寿命は比較的短く、数年ではなく数か月続くと考えられています46。ただし、持続期間が通常数時間である古典的な自然免疫よりもはるかに長く持続します。 訓練された免疫は、骨髄内の造血幹細胞および造血前駆細胞の直接的な再プログラム化によって維持され、その表現型の系統への伝達を可能にすると考えられています46。
したがって、訓練された免疫の調節は、例えば、敗血症や悪性腫瘍などの疾患を引き起こす可能性のある免疫寛容状態を逆転させるため、または感染因子への曝露による炎症促進反応の増加など、治療手段として利用される可能性があると仮説を立てるのは合理的です47。 。
訓練された免疫は、対象となる疾患を超えた一部の感染症やワクチンの影響を説明するメカニズムの 1 つです。 BCG ワクチン接種または麻疹ワクチン接種が健康全体に及ぼす影響は、これに関連して最も広く研究されています。
BCG ワクチン接種は、死亡率、認知発達、がんの発生率に対して異種のプラスの効果をもたらします。 5 歳未満の小児の全死因死亡率は、臨床研究では BCG ワクチン接種後に 30% 減少し、観察研究では 53% 減少しました。この効果は、結核の予防だけで説明できる効果をはるかに超えていました 48。 最近、60-米国で 1935 年に開始されたプラセボ対照 BCG ワクチン試験の参加者を 1 年間追跡調査した結果、BCG 接種者の肺がんの発生率が 2.{10}} 倍低かったと報告されました。プラセボ投与者よりも感染率が高く、以前の結核感染症とは関連していませんでした49。
出生時のBCGワクチン接種は、乳児期に投与されるその後の定期ワクチンに対する反応の大きさに異種影響を及ぼします。 オーストラリアのある研究では、出生時にBCGを受けた乳児では、その後投与された破傷風トキソイドや、複合ワクチン中の肺炎球菌やインフルエンザ菌b型多糖体に対する抗体レベルが高かったが、B50型肝炎に対する反応は低かったことが示された。 対照的に、ガンビアでの初期の研究では、出生時または初回ワクチン接種時にBCGを投与すると、B型肝炎ワクチンに対する抗体および細胞媒介性の反応が増加するが、破傷風またはジフテリアトキソイドに対する反応には限定的な影響しか与えないか、まったく影響を及ぼさなかったことが判明した51。 これらの不一致な結果は、民族性、一次ワクチン接種スケジュール（オーストラリアの無細胞百日咳ワクチンとガンビアの全細胞百日咳ワクチン）、またはその他の要因の根本的な違いの結果である可能性があり、免疫反応に影響を与える可能性のある数多くの要因を解明する上での課題を浮き彫りにしています。 。
WHOの要請で実施された2つのメタ分析では、BCGワクチン接種が下流に有益な効果をもたらす可能性が非常に高いと結論づけた。 それにもかかわらず、一部の研究の質には疑問があり、関連性を決定的に示すためにはさらなる研究が必要であることが強調された48。
現在または最近の普遍的な BCG ワクチン接種政策を採用している国では、Covid-19 の罹患率と死亡率が低いようであるという初期の観察に基づいて、BCG によって誘発される訓練された免疫が何らかの効果をもたらす可能性があるという仮説を検証する研究が現在進行中です。 Covid-19 からの保護。
BCG 誘導の訓練された免疫のメカニズムは、NK 細胞とマクロファージの IL-6、TLR4、および TNFα をコードする遺伝子の H3K4me3 プロモーターの修飾によると考えられます (ボックス 2) 45。BCG は、細胞内の特定の PRR の発現を増加させます。 BCG ワクチン接種を受けた個体では、病原性細菌、真菌、ウイルスに対する炎症誘発性サイトカイン反応の発現が増強され、ワクチン接種後少なくとも 3 か月間持続します 54,55。 さらに、ウイルスヒト感染症のモデルとして黄熱病ワクチンを受けた健康な人のうち、1か月前にBCGワクチンを受けた人は、プラセボワクチンを受けたボランティアと比較して、ウイルス血症が有意に低下し、抗ウイルス反応が改善されました56。
BCG は最初に承認された生物学的療法でもあり、癌細胞を直接細胞毒性で殺す免疫調節効果を介して膀胱癌の有効な治療法として使用され続けています 57。
麻疹ワクチンは、自然免疫反応を訓練するのに特に強力であるようです (表 1)。 メタ分析では、18件の観察研究において、麻疹含有ワクチン接種後の小児の全死因死亡率が大幅に低下（49パーセント減少）したことが判明した（ただし、臨床試験では、より小規模で有意ではない効果のみが観察されているが、通常はそうではない）非疾患特異的な影響を念頭に置いて強化されています）48。 対照的に、急性麻疹感染は感染後数年間の全死因死亡率の増加と長い間関連しており、これはおそらく、野生型感染後数年間続く可能性のあるリンパ球の抑制と枯渇による麻疹誘発性免疫抑制の結果であると考えられている58。 免疫系に対するワクチン接種と自然感染の反対の効果は、ワクチン接種後には観察されない麻疹感染中のリンパ球間の顕著な細胞死など、誘発される免疫応答の種類または大きさの違いを反映していると考えられます59。これはおそらくワクチン株と野生型麻疹株の違いによるものと思われます。異なる PRR によって認識されます。 野生型麻疹の TLR2 とワクチン株の TLR3 の比較60。 したがって、麻疹ワクチン接種による生存率の明らかな利点は、急性麻疹疾患とその後の長期にわたる免疫抑制と感染に対する感受性を予防するという複合効果と、麻疹に対する反応を抑制するのではなく増強する訓練された免疫の間接効果によるものと思われる。他の病原体。
ワクチン接種によるこれらの二次的な利点は、麻疹ワクチン接種にも、小児期のワクチン接種にも限定されません。 ギニアビサウで天然痘ワクチン接種を受けた16歳から18歳の成人コホートを対象とした研究では、天然痘の傷跡がなく、したがって天然痘の傷跡があると考えられていた人々と比較して、全死因死亡リスクが40パーセント低いことが判明した。ワクチン接種を受けていない。 この場合、天然痘の予防ではその効果は説明できない。なぜなら、天然痘は研究が実施されるずっと前に根絶されていたからである61。
下流への影響がすべてプラスになるわけではありません。 たとえば、1960年代に子供を対象に試験されたホルマリン不活化RSウイルスワクチンによって誘発された免疫反応は、RSV62への再曝露によりさらに重篤な呼吸器疾患を引き起こした。
他のワクチンの下流への影響についてはほとんど知られておらず、観察研究における偏りを制御することが難しいこともあり、その結果は必ずしも明確ではなく 48,63 、これは引き続き研究が行われている分野です。
アジュバントは、免疫応答を強化するためにワクチンに使用される刺激剤です。 歴史的に、それらの役割は、固有の免疫原性が限られた抗原を含むワクチンに対する抗体反応の規模を増大させることでした64。 伝統的に、アジュバントの開発は経験に基づいていました。 しかし現在では、アジュバントの作用機序が解明されつつあり、新しいアジュバントおよびアジュバントシステム（免疫刺激剤の組み合わせ）の開発により、抗体および細胞性免疫応答の指示および増強におけるアジュバントのより広範な役割への扉が開かれています。 組換え帯状疱疹ワクチン (RZV: Shingrix、GSK) で使用される AS01、組換え B 型肝炎ワクチン (Fendrix、GSK)、および組換えヒトパピローマウイルス ワクチン (Cervarix、GSK) で使用される AS04 などのアジュバント システムは、PRR シグナル伝達を使用します。 TLR4 は、自然免疫系の最適化によってその効果を発揮します 65,66。 MF59 および AS03 は、季節性および/またはパンデミック インフルエンザ ワクチンに使用されるスクアレンを含む水中油型エマルションです (AS03 にはビタミン E も含まれています)。 MF59- アジュバント添加季節性インフルエンザ ワクチンは、60 歳以上の成人を対象に認可されています。 MF59 と AS03 は、TLR 非依存性機構を通じて免疫経路と樹状細胞を活性化します 67-69。
50 歳以上の成人の帯状疱疹の予防を適応とする AS01- 含有 RZV は、年齢に依存しない防御を誘導する初めてのワクチンであり、超高齢者の加齢に伴う免疫力の低下が、感染の可能性があることを示しています。克服70。 その後、トール様受容体 (TLR9) アゴニストである CpG を含む B 型肝炎ワクチンが米国で認可されました (Heplisav-B、Dynavax)。 このアジュバント添加ワクチンは高齢者においても免疫原性の改善を示し、ミョウバンアジュバント添加 B 型肝炎ワクチンを接種した場合の 72.6 パーセントと比較して、60 ～ 70 歳の高齢者の 91.6 パーセントが血清防御を達成しました 71。 AS01、CpG、またはエマルションアジュバントが訓練された免疫を誘導するかどうかについては、さらなる調査が必要です。 興味深いヒントは、インターフェロン ガンマに関連する自然免疫応答など、アジュバント添加ワクチンの 2 回目の投与後は 1 回目の投与と比較してより強力であるという観察によって提供されます 72。訓練された免疫は、潜在的な説明の 1 つとして提案されています 72。 興味深いことに、アジュバント添加季節性インフルエンザワクチンは、肺炎/インフルエンザ73、または全死因死亡および肺炎74による入院の予防において、アジュバント無添加ワクチンよりも優れた有効性を示しました。 現在進行中の第 I 相臨床研究では、(i) 訓練された免疫に対する RZV ワクチン接種の効果、(ii) これによりインフルエンザ、肺炎、Covid に関連する疾患が減少する可能性があるかどうかが調査されています-19 (NCT04523246)。
免疫記憶の形成におけるアジュバントの役割は、インフルエンザワクチンで実証されています。 抗原の多様性に直面して、B 細胞の適応性を生み出すプロセスは、以前の感染またはワクチン接種に由来する抗原特異的 T 濾胞ヘルパー細胞などの交差反応性 CD4 プラス記憶細胞によって推進されます。 異種株に対する B 細胞の適応性は、最初の株に対する一次ワクチン接種がアジュバント添加インフルエンザ ワクチンである場合に大幅に強化されます 75。 AS03 および MF59- アジュバント添加インフルエンザ ワクチンは、多様な結合部位を持つ抗体の産生により広範囲のエピトープを標的とする CD4 プラス T 細胞とナイーブ B 細胞を刺激し、非アジュバント ワクチンと比較して結合力を高め、アジュバントの適応性を高めます。新しい株に対する特異性を高めるためのメモリーB細胞（エピトープ拡散）76-78。 実際、これらの発見は、抗原認識が起こる微小環境の変化がその後の免疫応答に重大な影響を及ぼすこと、そして「正しい」ワクチン接種が CD4 プラス T 細胞応答を誘導し、より効果的な応答に備えて免疫系を準備できることを強く示唆しています。異種疾患株からの抗原に対する。
これらの発見と一致して、加齢に伴うナイーブT細胞の数、機能、レパートリーの多様性の減少の結果、交差反応性メモリーT細胞が高齢者における新たな感染症に対する防御の重要なメディエーターとして機能することが議論されている79。 。 メモリー T 細胞の活性化に対する要件がそれほど厳しくないということは、メモリープールから動員された結合力の低い細胞によって媒介される免疫応答が、慢性感染症 (CMV など) に応じたクローン細胞の増殖の影響により、遅延し、弱く、潜在的に高度に制限される可能性があることを意味します。 ）および個人の免疫伝記の範囲79。 B 細胞レパートリーの多様性も同様に、抗原を経験した細胞のクローン増殖とともに時間の経過とともに減少します 80。 弱毒化帯状疱疹生ワクチンなどの一部のワクチンは、高齢者の T 細胞レパートリーを拡大することが示されており 81、ワクチン中のアジュバントの機能の 1 つは免疫応答の幅を広げることです 76,77。 したがって、Tメモリー細胞の適応性を高めることができるアジュバントを選択するなどの戦略は、ナイーブT細胞のプールが限られており、既存のメモリーB細胞を活用して高親和性抗体を生成できる高齢者にとって特に有益である可能性があります。既存の T 細胞の。
感染症の後に合併症が起こることがよくありますが、それらは関連性があるとは認識されていないかもしれませんが、感染によって引き起こされる免疫修飾によるもの、またはすでに損なわれている可能性のある身体システムに対する感染によるさらなるストレスの結果です。 ワクチンで予防可能な疾患の場合、これらの下流影響の予防はワクチン接種の価値に大きく貢献しており、ワクチン接種の影響の費用対効果分析や経済モデリングにとって重要であることがますます認識されています82。
例えば、帯状疱疹患者は、特に感染後最初の 4 週間は脳卒中のリスクが著しく高く、感染後 1 年以上は心臓イベントのリスクが高くなります83-85。
呼吸器疾患と循環器疾患による死亡はすべてインフルエンザの季節に増加します86-88。特に高齢者のインフルエンザワクチン接種は、呼吸器疾患や心血管疾患による入院率にプラスの影響を与え、全死因死亡率を低下させます89,90。
小児期のワクチン接種は、ワクチン接種を受けていない対照と比較して十代の若者の認知能力の大幅な改善として明らかな健康上の利点をもたらしますが、これはおそらく小児期の感染症が少ないためです91。 したがって、ワクチン接種は、一次疾患（標的感染症）および二次疾患（一次感染の結果として生じるその他の疾患）を予防することによって恒常性を維持するように機能する介入であると考えることができます。 ワクチン接種がない場合、ワクチンで予防可能な病気による感染は、長期にわたって大きな影響を及ぼし、子どもの認知発達に影響を与え、生涯の生産性を低下させ、主に他の多くの病気のリスクを高める可能性があります。呼吸器疾患、心血管疾患、脳血管疾患、それに付随する罹患率、死亡率、および関連する医療費と経済的費用を伴います。
免疫力の向上と健康的な老化のための生涯ワクチン接種
良好な衛生状態と組み合わされた食事や運動、喫煙などの毒素の回避といった外部からの影響は、免疫の健康を含む健康に広範囲に影響を及ぼします。 私たちは現在、ワクチン接種が同様の重要性をもつ免疫事象であり、免疫系を教育および調節し、その後の、おそらく無関係な曝露に対する反応を変化させることができることを理解しています21。 ワクチンは、年齢、性別、免疫経歴、およびアジュバントやワクチン配列の存在を含むワクチン自体の特性に応じて、プラスまたはマイナスに作用する健康的な老化に多面的に貢献する可能性があります。
乳児ワクチン接種は免疫伝記の初期調節因子であり、生涯を通じて重要な時点で自然免疫を訓練するワクチンの投与は、免疫老化を予防し、健康な老化にプラスの影響を与える可能性があります。 エピジェネティック時計に対するワクチンのプラスの影響は、主に慢性ウイルス感染症の予防によって媒介される間接的なものであると予想されており、慢性ウイルス感染症はエピジェネティック時計によって測定される生物学的年齢を加速させると報告されている41,92-94。 しかし、現時点では、全体的な健康状態を最適化するために免疫システムを活用するために特定のワクチン接種を計画的に使用することは、理論上の段階にとどまっています（図 4）。 同様に、ワクチン接種の直接効果または下流効果による生涯にわたる感染症の予防は、それらの病気に関連する炎症の悪影響の予防に貢献すると思われますが、この目的のために意図的に適用されてはいません。 高齢に伴う低悪性度の慢性炎症がワクチン反応に及ぼす影響については報告されているが 11 、ワクチン接種が不適応免疫反応の予防または調節によって炎症に直接影響を与えるかどうかはほとんどわかっていない。 予備的な証拠は、老化のプロセスに関与するメカニズムに直接作用する薬剤がフィットネスを改善する可能性があることを示唆しています。これは、インフルエンザワクチンに対する反応の増加、抗ウイルス遺伝子発現の上方制御、およびmTOR阻害剤で治療された高齢者の感染率の低下によって2つの研究で証明されているように95、 96. 広範囲にわたる T 細胞活性の亢進につながるセストリン (ストレス感知タンパク質) の阻害は、初期の有望性を示すもう 1 つの介入です 97。
結論
現在のワクチン接種プログラムは主に小児ワクチン接種に焦点を当てていますが、ここで議論されている証拠は、ワクチンの病原体特異的および下流効果による恩恵が生涯を通じてすべての個人に受けられるようにプログラムを進化させる必要があることを示しています。 ライフコースワクチン接種では、対象となる年齢に基づいたワクチン接種要件という従来のレンズではなく、より良い全体的な健康を構築し維持することを目的とした、運動に似た生涯にわたる継続的な活動としてワクチン接種が捉えられています98。 ワクチンは、先天性細胞のエピジェネティックな再プログラミング、または以前の免疫によって確立された既存の記憶を活用することによって、免疫系の回復力を改善および維持する先天性応答および適応応答を介して免疫適合性にプラスの影響を与える可能性があります。 ワクチンは、健康に長期的な影響を与える標的疾患と、感染によって引き起こされる関連する罹患率や死亡を予防することで免疫恒常性を維持します。
現在の新型コロナウイルス-19のパンデミックにより、高齢者が重篤な感染症に対して極度に脆弱であることが明らかになりました。 若者と比較して高齢者の脆弱性を高める免疫系の特定の要素を理解することは、新型コロナウイルスに対する効果的な治療法やワクチンを特定するために重要です-19。また、他の感染症の予防や治療にも同様に適用できます99。 インフルエンザまたは肺炎球菌に対する事前のワクチン接種は、高齢者におけるSARS-CoV-2の陽性反応確率が統計的に有意に低いことに関連していたという興味深い観察は、ワクチン接種が病原体特異的免疫よりも幅広い利益をもたらす可能性があるという考えに信憑性を与える100 。 私たちは免疫学の革命の真っ只中にいます。これは、T細胞受容体配列分析（トランスポザーゼにアクセス可能なクロマチンの配列決定によるアッセイ、またはATAC-seq）などの高度な技術を使用した、単一細胞レベルでの免疫応答の分析によって可能になります。 、およびTime-Of-Flight（EpiTOF）によるサイトメトリーを使用したヒストン修飾のエピジェネティックプロファイリング101。 人間の健康と病気の根底にある複雑なメカニズムについての理解が深まり、免疫力を標的とした介入への扉が開かれています。
結論として、ワクチン接種をどのように捉え、促進するかについてパラダイムシフトの必要性が高まっています。 ワクチンはその伝統的な役割以外にも、免疫力の向上に積極的に貢献する可能性がありますが、それはまだ理解され始めたばかりですが、その貢献がどのように行われるかについてはさらなる研究が必要です。
ワクチンの下流効果が確認されれば、健康増進におけるワクチン接種の役割と、健康な生活のためのツールボックスにワクチン接種を加える必要性が強く裏付けられるでしょう。 健康的な食事、運動、禁煙と併用してください102-104。
参考文献
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