広範囲に広がる波紋は、睡眠中、覚醒中、記憶想起中の人間の皮質活動を同期させる パート 2

海馬の鋭波波紋は、ノンレム睡眠中に皮質波紋を引き起こします。

上記の結果は、覚醒中に皮質波紋が海馬波紋に先行することを示していますが、ノンレム睡眠中のそれらの順序は複雑な状況であるように見えます。これは、海馬波紋が鋭波または紡錘波のどちらの状況で発生するかによって決まると我々は仮説を立てました(2、21、22)。 我々は、海馬の鋭波リップルが皮質リップルより約250ミリ秒先行していることを発見した（SI付録、図S4A; P=0.002、両側二項検定、期待値= 0.5）。紡錘体のリップルは同時に発生しました (SI 付録、図 S4B; P=1)。

海馬の波紋と記憶の関係は非常に興味深い分野です。 海馬は脳の中で最も重要な領域の 1 つです。 側頭葉の内側に位置し、学習や記憶などの認知機能と密接に関係しています。 海馬の波紋は、記憶の符号化と情報の統合に関連すると考えられている特殊なタイプの脳活動です。 近年、研究者らは海馬の波紋と記憶の内部メカニズムを深く探求するためにたゆまぬ努力を続けてきた。

研究によると、海馬の波紋は海馬の特別な細胞の電気活動であり、通常、脳が静かな状態にあるときに現れます。 海馬の波紋の生成プロセスには、遺伝子制御、神経信号伝達などを含む複数の要因の相互作用が必要です。海馬の波紋が形成されると、関連する記憶の符号化プロセスが強化されます。

かつてある研究では、海馬の波紋の強さが記憶力と正の相関があることが示されました。 脳が静かな状態にあるとき、海馬のニューロンは「バウンス」のような形をした特定の電気活動を生成し、記憶の変換と脳内での保存を助けます。同時に、海馬の波紋は脳の状態を改善することもできます。脳内のニューロンを同期させ、異なるニューロン間の接続と情報伝達をさらに強化します。

上記の研究結果に基づいて、海馬の波紋は脳の記憶の符号化と記憶に重要であると結論付けることができます。 海馬の活動を促進し、関連するニューロン間の接続を強化することで、脳内の記憶の保存と検索を改善できます。 同時に、バランスの取れた栄養、適度な運動、精神的健康の維持により、脳にとってより良い環境を作り出し、海馬の波紋の生成を促進し、それによってより良い記憶効果を達成することもできます。

要約すると、海馬の波紋と記憶の関係は、熱心に研究されている分野です。 その内部メカニズムを深く研究することで、より効果的な記憶力強化方法を探ることができ、それによって個人の学習とキャリア開発により多くの利益をもたらすことができます。 脳にとってより良い環境を作り、より良い自分になるために一緒に積極的な行動を起こしましょう！ 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習に不可欠です。 さらに、肉は血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。

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これらの結果は、鋭波と紡錘状の波紋が連続的に硬化に寄与するという以前の示唆を補強するものである。全体として、記憶のための海馬皮質相互作用モデルによって予測されるように、通常、海馬の波紋は睡眠中に皮質を導き、皮質は通常覚醒中に海馬を導く。

皮質リップルの同時発生は、複数の部位にわたる活性化によって促進されます。

各患者において、2 つの皮質部位が機能不全に陥った場合、1 つまたは複数の追加の部位がそれらに結合する可能性があることがわかりました (SI 付録、図 S5)。 2 つの皮質部位の共起が他の部位にも波及する可能性を高めるかどうかをテストするために、チャネル A と B の共起は共起とは無関係であるという帰無仮説の下で、3 つの皮質チャネルの考えられるすべてのグループの比率の χ2 検定を計算しました。我々は、NREM中はトリプレットの平均14.1％、覚醒中は38.8％で、第3部位の同時発生が有意に増加していることを発見した（患者固有の結果はSI付録、表4、比率のχ2検定、FDR-で報告されている）患者内のチャネルトリプレット全体で補正された P 値）。

In further support that rippling is facilitated through activation across multiple sites, we found that the number of ripple co-occurrences relative to chance increased with the number of locations rippling (>2) (図 2D)。 この増加は顕著で、全チャネルの 25% のベースラインと比較して観察された共起数は、覚醒中は約 104 倍、NREM 中は約 5 × 103 倍増加しました。したがって、波紋はさらに波紋を生むように見えます。自己拡大の可能性。

皮質リップルは距離を超えて強力に同時発生します。

波紋による結合には、波紋が広範囲の皮質領域にわたって同時発生することが必要である。 我々は、皮質と皮質の波紋の同時発生の条件付き確率（つまり、ある皮質部位での波紋が別の皮質部位での波紋の確率であり、25-ミリ秒以上の重複が必要）を、その間の白質流線距離と比較しました。皮質部位。 流線距離は、確率的拡散 MRI トラクトグラフィー (24) によって決定された HCP-MMP1.0 アトラスの 36 0 区画 (23) と母集団平均 (25) を使用して計算されました。

我々は、皮質-皮質波紋の確率は、NREM中の線維路の距離に応じて減少しないことを発見した（図2E、r=0.04、P=0.22、変量効果として患者を用いた線形混合効果）。葉全体、および半球間で 25- cm の距離まで維持されました。覚醒中、リップル確率もこの距離範囲全体で維持されましたが、弱いながらも有意な負の線形関係がありました (図 2F、r=0 .10、P=4 × 105)。個々の患者については、SI 付録の図 S6A および B を参照してください。

すべての皮質領域の波紋は、海馬の波紋と同時に発生します。

以前に、海馬傍回と側頭電極の 16.4% の間でリップル結合が発生するが、ローランド電極では 3.3% のみが発生することが報告されており (8)、これはおそらく皮質階層の頂点にある海馬の解剖学的位置を反映していると考えられます (26)。 しかし、海馬の波紋は、ノンレム睡眠時と覚醒時の両方でほぼ同じ割合ですべての皮質領域の波紋と同時発生することがわかりました。

皮質階層における位置の尺度として髄鞘形成指数を採用すると[関連領域は髄鞘形成が少ない(27)]、NREM中は弱いが有意な効果が見られたが、覚醒中は影響がなかった。NREM中、海馬皮質の同時発生は髄鞘形成と正の相関があった(SI)。付録、図S7; r=0.15、P=0.01)、海馬の波紋が一次皮質領域の波紋と同時発生する可能性がわずかに高いことを示しています。

皮質-皮質および海馬-皮質リップルの同時発生がリコールに先行します。

。 異なる皮質領域の波紋が記憶の要素を結合する場合、皮質波紋は手がかりの想起に先立って同時発生することが予想され、そのためにはこれらの要素が同時に活性化される必要がある。 この仮説を検証するために、我々は 5 人の SEEG 患者からの一対連想記憶課題データを分析しました (図 3A および SI 付録、表 1 および 5)。 遅延合図想起に先立って、皮質リップルの発生（P=1 × 1011; ランダム効果として患者を用いた線形混合効果モデル）が確率の 330% で大幅に増加しました（試行ベースで計算されているため、確率は確率です）即時想起と遅延想起について別々に決定されました）、偶然と比較して皮質-皮質リップル共起率は758％とさらに大きく増加しました（P=0.0004;図3B–E）。

さらに、皮質リップル発生（P=0.002）、皮質-皮質（P=0.002）、海馬-皮質（P=0.008）リップル共起変調は、前よりも大きかった。遅れました。 最後に、皮質-皮質 (P=0.04) および海馬-皮質 (P=0.004) の波紋が、正しい遅延呼び出しと誤った遅延呼び出しに先立って強化されました。これは、皮質（P=0.08）または海馬（P=0.94）の波紋一般には当てはまりませんでした。

特に、ペアになった仲間の即時ではないものの遅延した想起は、海馬の損傷によって著しく損なわれます(12)。 これらのデータは、これまで無関係だった項目の新規な組み合わせを海馬に依存して検索する際に、皮質部位間、および海馬と皮質の間の波紋の増加を示している。 この発見は、海馬皮質および皮質皮質の波紋がヒトにおける陳述記憶の再構築に寄与している可能性があるという仮説を裏付けるものである。

脳の状態が想起パフォーマンスに影響を与える可能性があるため、正しい応答と誤った応答の間にアルファ (7 ～ 13 Hz) 解析振幅の違いがあるかどうかをテストしました。 正解の応答時間の周囲の±1-秒のウィンドウ内で、皮質チャネル間の平均アルファ解析振幅に有意差は見つかりませんでした。 ペア関連タスクデータを持つ 5 人の患者のいずれについても不正確 (P=0.24 ～ 0.64 および t=0.36 ～ 1.6、片側 2 サンプル検定、複数の患者の FDR 補正 P 値）。

皮質リップルは広範囲の領域にわたって位相ロックします。

広範な場所での位相同期振動は、皮質表面全体にわたる事象のさまざまな構成要素の統合 (「結合」) の根底にあると仮説が立てられています。 各チャネルペアについて、すべてのリップルイベントにわたる、振幅 (28) に関係なく、サイト間の 70- から 100- Hz の位相の一貫性の尺度である位相ロック値 (PLV) を計算しました。ノンレムでも覚醒でも。 一貫性は、リップル内ではなく、リップル中心を基準とした各 1- ms ビンで、異なるリップル間で測定されることに注意してください。

両方の状態で、半球間を含む、サンプリングされたすべての皮質領域間で同時発生するリップルの有意なPLVが見つかりました（図4A〜C）。 覚醒時よりもNREM中に、有意なPLV変調を伴うチャネルペアの数が多かった（図4CおよびSI付録、図4CおよびSI付録、表6; FDR後のP < 0.05、ランダム化テスト; SI付録の有意でない結果、図S8AおよびB）。

2 つのリップルにわたる 2 つの皮質位置間の一貫した位相の例を図 4A に示します。 各チャネルペアについて、リップルの中心に対する各待ち時間で PLV を測定し (図 4B)、これらの時間経過をすべての重要なチャネルペアにわたって平均しました (図 4C)。 PLV の増加は、部位が波打ち、ベースラインから突然上昇する期間全体にわたって持続しました。 PLV の時間経過は、チャネル間ペア間で非常に類似していました。 睡眠中、2,106/2,275 の皮質 - 皮質チャネルのペアには、信頼性の高い PLV 推定に必要な 40 以上の同時発生リップルがありました。 これらのうち、26.3% (554/2,106) に重大な PLV 変調がありました。

覚醒中、1,939/2,275 には 40 以上の同時発生リップルがあり、そのうち 13.9% (269/1,939) には重大な PLV 変調がありました (SI 付録、表 6)。 ）、チャネルペアにわたる皮質-皮質リップルピークPLVは、NREMと覚醒の間で正の相関がありました（SI付録、図S3B; r=0.20、P=4 × 1022、有意性ofr）。 要約すると、皮質全体の離れた部位のペアは、NREM と覚醒の両方の波紋中に一貫した位相を持つことがわかりました。

位相ロックされたリップルは、覚醒時と比較して NREM の位相遅れの範囲が広く、夜によって異なる場合があります。

皮質波紋部位間の有意な位相ロックを実証したので、部位ペアにわたる円平均位相角の分布を評価しました。 我々は、NREM中に、顕著なリップル位相ロックを有する異なる皮質部位ペアの平均位相角が{{0}}から2πラジアンまでかなり均一に分布していることを発見した(図4D、左下)。 ただし、覚醒中、ペア間のリップル位相遅れは〜0または〜πになる傾向がありました（図4D、右下）。

この差は有意でした (P {{0}} × 108, χ2=29.8, df=1; 0 ± π/6 または π ± 以内のカウントを使用) π/6 対 NREM 対覚醒のこれらの範囲外)。 この観察は、覚醒中に位相遅れがゼロになる傾向がより大きいことを示唆しています。 以下に、〜０および〜πの遅れが機能的に同等であり、皮質層に対する微細スケールの電極接触位置のばらつきによるものである可能性があるという証拠を提供する。 これは、覚醒中にほぼゼロの遅延でリップルが結合する傾向が大きいことに関連している可能性があります (図 2A)。

また、NREM 中の位相遅れが夜間に変化するかどうかもテストしました。 複数の睡眠夜を持つ各患者 (n {{0}) について、有意な PLV 変調があったチャネル ペア内のすべての可能な睡眠夜のペア間のリップル位相遅れを比較しました。 そのようなペアの 51.8% (1,256/2,426) は、夜の間に大幅に異なる位相遅れがあることを発見しました (図 4E; FDR 後 P < 0.05、ワトソン-ウィリアムズ検定; チャネル ペアごとに 1 晩あたり最小 30 リップル)。 特定の皮質部位間のリップル位相遅れのこれらの違いは、例えば、異なる記憶に関連付けられた皮質表現を再活性化するときに起こり得るように、それらの部位が夜間にわたって異なるネットワークに参加している可能性があることを示唆しています。 同様の現象が大規模な皮質モデルでも観察されています (29)。

リップルは長距離にわたって堅牢に位相ロックします。

宣言的記憶は、両半球の広範囲の皮質位置で符号化された異種の要素を結合する特徴があるため、その符号化、統合、または検索をサポートする神経生理学的プロセスは、それらの距離を越えて同様に機能する必要があります。 したがって、皮質-皮質リップルの同時発生が距離に応じてほとんどまたはまったく減少しないことを考えると（200 mmまでテスト済み、図2EおよびF）、皮質皮質リップル位相ロックも距離によって減少しないという仮説を立てました。

実際、リップル共起と同様に、有意な PLV 変調を伴うチャネルペアの割合 (図 4F; r=0.07、P=0.36、患者との線形混合効果) が変化することがわかりました。ランダム効果）、およびこれらの PLV 変調の大きさ（図 4G; r=0.05、P=0.67）は、NREM 中に線維路距離が介在しても大幅に減少しませんでした。 覚醒中、特に短距離では、距離に応じて有意な PLV 変調を持つチャネル ペアの割合が大幅に減少しました (図 4F; r=0.07、P=0.001)が、減少はありませんでした。重要なチャネルペアPLV変調の大きさは距離に応じて異なります（図4G; r=0.004、P=0.94）。したがって、波紋によってサポートされる生理学的作用は皮質表面全体に及ぶ可能性があります。

位相ロックは、皮質部位の破壊が増えるにつれて増加します。

波紋は、半球間を含む複数の部位にわたって位相ロックされることが多く（図４Ｈ）、上述したように、２つの部位が相互作用すると、３番目の部位が相互作用する可能性が高くなることがわかった。 これらの発見は、広範なリップルネットワークの活性化がより大きなネットワーク同期を促進するかどうかという疑問を提起します。 我々は、リップル部位の数と皮質皮質リップル位相同期ピーク振幅との間に強い正の直線相関があることを発見した（図４Ｉ）。

これらの結果は、ピーク PLV の代わりに ΔPLV (ピーク PLV マイナスベースライン PLV) を使用した場合にも見つかりました (ΔPLV:n {{0}}/17 人の患者が NREM 中に有意、n=1/17 人が有意)覚醒中、FDR 後 P < 0.05、r の有意性)。 より多くの虚脱が単にリップル振幅の増加によるものであるかどうかをテストするために、我々は虚弱の平均分析振幅 70- から 100- Hz を測定したところ、ノンレム睡眠中の患者 2/17 と覚醒中の患者 17 人中 0 だけが有意な相関関係を持っていることがわかりました。 (FDR 後 P < 0.05、r の有意性)、有意な相関は両方とも負であり、より大きな共振が振幅の増加によるものではないことを示しています。 要するに、リップルの同時発生はさらなる同時発生を促進し、位相ロックを強化します。

皮質-皮質性無力症には、連続するサイクルにわたって一貫した位相の遅れがあります。

〜90 Hzのリップル発振周波数はリップルと場所全体で非常に類似しているため、サイトペアは連続するリップルサイクル全体で効果的に「位相ロック」されると仮説を立てました。 各皮質皮質チャネルペアからの各リップルについて、リップル時間中心に最も近い 5 つのピークを使用して 2 つのリップル間のラグにわたる PLV を計算したところ、807,213 の 98.3% で有意なリップル内位相ロックが見出されました。 NREM 中のリップルと覚醒中の 1,348,696 個のリップルの 98.0% (P < 0.05;ランダム化テスト、n=1、000 個のランダム位相遅れ、リップル全体にわたる FDR 補正)。 したがって、リップル内位相ロックは、ほぼすべての皮質-皮質性クリップルに存在します。

海馬と皮質のペアが位相ロックすることは、あったとしてもまれです。

皮質-皮質位相同期は、結合した皮質振動子のネットワーク、中央駆動機構、またはその組み合わせを通じて駆動される可能性があります。 海馬の波紋は皮質の波紋と強く共起するため（図２Ｂ）、海馬と皮質の波紋の間に位相ロックがあるかどうかをテストすることによって、海馬が皮質の波紋の位相ロックを駆動するかどうかを調べた。

睡眠中の海馬皮質ペアでは、461 個中 277 個に 4{14}} 個を超える同時発生リップルがあり、そのうち 1.4% (277 個中 4 個) に重大な PLV 変調がありました。 覚醒中、海馬皮質チャネルペアの 333/461 には 40 以上の同時発生リップルがあり、そのうち 0.3% (1/333) には重大な PLV 変調がありました (SI 付録、図 S8C-F および表 S6)。

電極軌道の検査により、海馬と皮質部位を有する重要なPLVとの接触は、おそらく海馬本来の部位ではなく、海馬海馬複合体に位置していることが示唆され、海馬から脾後皮質への波状伝播が海馬台を介しているというマウスの発見と一致している(10)。 したがって、皮質-皮質リップル位相ロックが海馬リップルからの共通入力によって駆動される可能性は低く、これは皮質-皮質リップル位相ロックが皮質内で駆動されるという仮説を裏付けるものである。

皮質リップルは、位相変調された単一ユニットの発火の増加に関連しています。

波紋が離れた皮質部位間の情報の伝達と統合に役割を果たすには、神経活動電位が波紋の発生と位相と調整する必要がある。 我々は、波紋が局所的な単一ユニットスパイキングを調節するかどうかをテストするために、NREM中に3人の患者の側頭葉外側皮質顆粒層/顆粒上層からのマイクロアレイ記録を分析しました（SI付録、表7）。

私たちはスパイクを検出し、以前に確立された方法(30)に従って波形形状とスパイクのタイミング特性に基づいてそれらを推定錐体(PY)ユニットと介在ニューロン(IN)ユニットに分類し、それらのユニットが大きなピーク信号対雑音比(PY: 9.1 ± 3.4; IN: 5.2 ± 2.9)、最小のスパイク間間隔がありました。<3 ms (PY: 0.2 ± 0.3%; IN: 0.3 ± 0.6%; low percentages indicate minimal contamination by other units), and were well-isolated from one another based on the projection test (31) (PY: 95.4 ± 86.0 SD; IN: 82.8 ± 83.4 SD). 

また、LFP のユニットスパイク汚染を防ぐために、ユニットのチャネル上のスパイク時に差し引かれた各ユニットの平均スパイク波形により、アレイのマイクロコンタクトによって記録されたリップルも検出しました。 私たちは、皮質の波紋が単一ユニットの発火の増加と関連していることを発見しました（図5AおよびB）。 ベースラインと比較して、リップル中のスパイク率は、PY では 255% 増加し、IN では 297% 増加しました (リップル間のランダムに選択されたエポックで、リップルの数と期間が一致していました)。

さらに、ユニットの点火はリップルによって強く位相変調され（図5A）、PYの49％（32/66）とINの71％（24/34）が有意な70-から100-を持っていました。局所リップル中の Hz 位相変調 (図 5C; FDR 後 P < 0.05、位相間の二項検定 0 ± π/2 対 π ± π/2、期待値 {{ 17}}.5、リップル全体でユニットあたり最小 30 個のスパイク）。

したがって、ユニットスパイクは局所リップル位相と結合しており、リップル位相は長距離で同期しているため、これらのデータは、リップルが皮質の広い分離間のユニットスパイクタイミングを調整し、これにより位相選択、一致検出、リエントラント処理、およびスパイクが可能になる可能性があることを示唆しています。タイミング依存の可塑性。 これらの基本的な神経生理学的プロセスは、結合の本質である皮質領域間の細胞集合体の協調的な選択に影響を与えると考えられます。

コリップリングは、離れた皮質部位間の推定上の単位活動相関を増加させます。

リップルはしばしば遠隔サイト間で位相ロックされ、ユニットの発火はローカルリップル全体に位相ロックされるという我々の発見は、ユニット発火も遠隔サイト間で相関していることを示唆しています。 〜5 mmを超えて離れた複数の位置のユニットの微小電極記録を実行しなかったため、これを直接テストすることはできませんでした。

Rather, as an indirect test, we used >200- ユニット発火の代理としての SEEG 記録からの Hz 解析振幅 (32)。 覚醒時ではあるが、NREM時ではなく、この測定値は、皮質部位が波打つ場合とそうでない場合に比べて、有意に相関が高かった（図5D、P=8 × 10303、両側対応のあるt検定）。 波紋部位間の相関は、部位間の距離が増加しても顕著には減少しなかった（図５Ｅ）。

上で説明したように、チャネル間のリップル位相の遅れは、特に覚醒中に 0 または π に近くなる傾向があります。 これは、コリプリングが通信の阻害状態を表す場合があること、あるいは単に我々の双極 SEEG 導出が局所的なリップルを生成する双極子との可変的な関係を持っていることを示している可能性があります。 実際、3-mm のバイポーラ SEEG 接触間隔は、異なる向きの複数のリップル双極子から記録するのに十分な大きさです。 ラットでは、波紋発生器は皮質表面の約 1 mm2 を占め (5)、細胞発生器は約 1 mm 離れた複数の層に位置しています (10)。

これらの仮説を検証するために、サイト間のリップル位相遅れが 0 ± π/6 である場合と、サイト間の {{0}}Hz ハイパス信号の解析振幅の相関関係を比較しました。 π ± π/6 (各チャネル ペアのこれらの範囲内で平均)。 NREM または覚醒について有意差は見つかりませんでした (NREM: P=0.07; 覚醒: P=0.17; 両側対応のある t 検定、n=2、275 チャネル ペア)したがって、皮質層に対する電極の位置のわずかな違いによるものである場合に予想されるように、0 および π 付近のラグは機能的に同等であることが示唆されます。

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