化学療法によって誘発された心不全は腎臓機能に影響を及ぼしますか？
Mar 22, 2022
コンタクト：joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp：008618081934791
パートⅠ：化学療法誘発性心不全に対する腎臓の反応：正常血圧およびRen-2トランスジェニック高血圧ラットにおけるmRNA分析
ŠárkaJíchová、Olga Gawry´s＆etal。
1.はじめに
心不全（HF）は、特に先進国で主要な公衆衛生問題になり、現在、アメリカ合衆国では650万人以上、欧州連合では920万人に影響を及ぼしています。 新規患者数の年間増加は110万人と推定されています[1,2]。 HFの有病率の増加は、少なくとも部分的には、急性冠症候群および非虚血性心血管疾患の治療の改善に起因しています。 注目すべきことに、治療の進歩（例えば、一次経皮的介入による早期の冠動脈再灌流）は、死亡率を低下させたが、罹患率は低下させなかった。 やや逆説的ですが、最終的にHFを発症する生存患者の数は増加しています[3]。
HFは、最近の薬理学的進歩にもかかわらず、進行性の悪化を示す臨床症候群です。 特にHFが伴う場合、患者の予後は依然として不良である肝臓機能不全（「心腎症候群」）[1、4-8]。 したがって、HFの進行の根底にある病態生理学的メカニズムのより良い理解を必要とする新しい治療戦略の緊急の必要性があります。 これは、いくつかの明らかな制限にもかかわらず、小動物モデルを使用して達成することができます[9,10]。 過去40年間、モデルは、虚血性損傷によって誘発されたHF [冠状動脈結紮によって誘発された心筋梗塞（MI）]と非虚血性損傷によって誘発されたHFモデル[横大動脈狭窄または慢性によって誘発された慢性圧過負荷]の両方を研究するために適用されました。大動脈大静脈瘻（ACF）によって誘発される体液量過剰]。 これらのモデルはすべて包括的に特徴付けられ[9-15]、先駆的な成果をもたらしました。 たとえば、MIモデルの適用により、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）がHFを減衰させ、梗塞後の長期生存率を改善するという実証が最初に可能になりました[14,15]。 これは臨床試験で確認されており[16,17]、ACEiはHFの基礎療法として確立されています[1、4-7]。
Cistancheカンカニクジュヨウ防ぐ腎臓病、サンプルを入手するには、ここをクリックしてください
対照的に、化学療法誘発性HFの研究のための小動物モデルの価値は十分に定義されていません。 これは、心臓腫瘍学が新しい臨床および研究の専門分野として浮上し、さまざまな癌疾患の患者の予後を劇的に改善する新しい癌治療をもたらしたとしてもそうです。 残念ながら、改善は一般的に心血管系の副作用に関連しています[18-21]。
アントラサイクリン薬の1つであるドキソルビシン（DOX）は、十分に立証された心毒性を示す標準的な抗がん剤です[22-25]。 アントラサイクリンの副作用には、左心室（LV）駆出率の障害が含まれ[26]、新しい治療戦略の開発を必要とする癌生存者の生命を脅かす合併症である心腎症候群につながる可能性があります。 小動物モデルは、急性DOX誘発性心毒性の根底にあるメカニズムを研究し、DOX誘発性心毒性に対する保護手段を開発するために主に採用されました[27,28]。 心臓機能、特にHFの発症に対するDOXの長期的影響も評価され、その結果は、DOXが化学療法誘発性HFの適切なモデルであることを示しています[10,29,30]が、それでも化学療法誘発性HFの発症に関与する根本的なメカニズムはよくわかっていません[10、29-32]。 病態生理学を調査し、化学療法誘発性HFの新しい治療法を発見する必要性が高まっていることを考慮して、最近、DOX誘発性HFのラットの心臓の形態学的構造と機能パラメーターを特徴付けるinvivo研究を実施しました。 レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の高血圧と活動亢進は、化学療法誘発性HFの発症のリスク因子と考えられているため[21-24]）、研究はRen-2トランスジェニックラットで実施されました。 （TGR）、RAASの内因性活性化と高血圧が組み合わされている[33]さらに、全身および腎内神経ホルモン系、血漿および肝臓濃度カテコールアミン、アンギオテンシンII（ANG I）、およびアンギオテンシン1-7（ANG 1-7）の濃度を測定しました。 このinvivo研究では、DOX投与の中止から2週間後[DOXは2週間にわたって6回の腹腔内（ip）注射で15mg / kg体重（BW）の累積用量で投与されました。これはDOX誘発性心筋症の導入][27,34]、TGRおよび対照のHanSDラットは、「駆出率が低下した化学療法誘発性HF」（HFrEF）の兆候を示していましたが、以前の心臓収縮機能の障害はより顕著であり、神経ホルモン系の代償的活性化の最初の兆候がありました[35]。 したがって、特にTGRにおけるDOX誘発性HFは、化学療法誘発性HFrEFの病態生理学的側面を研究するための最適なモデルであると結論付けました。
それにもかかわらず、私たちの最近の研究の限界は、特にHF関連心腎症候群のマーカーに焦点を当てて、この形態のHFrEFで新しい治療アプローチを開発するのに役立つ可能性のある潜在的なバイオマーカーと分子指標を特定する試みの欠如でした。 したがって、本研究では、肝臓メッセンジャーDOX治療終了2週間後のTGRおよびHanSDラットにおけるリボ核酸（mRNA）発現分析。特に、HF関連心腎症候群の病態生理に関与していた遺伝子に焦点を当てています[7,36]。 この研究の主な目的は、化学療法によって誘発されたHFrEFの初期段階におけるそのような選択されたバイオマーカーの腎臓mRNA発現を特徴づけ、高血圧TGRの結果を正常血圧HanSDラットの結果と比較することでした。 得られたことを確認するために肝臓mRNA発現は、HF関連心腎症候群に関連する変化を表しており、HFで変化すると認識されているバイオマーカーのドクソン心臓重量および左心室（LV）mRNA発現への影響を評価しました[37-39]。
ホンオニクサルサの利点の上肝臓
2.結果
図1Aに示すように、DOX治療は、HanSDラットでは体重を有意に減少させませんでしたが、TGRでは減少しました。 DOX治療は、HanSDratsで腎臓重量に変化を引き起こしませんでしたが、TGRではそれを大幅に減少させました（図1B）。 図1D、Eに示すように、未処理のTGRは、未処理のHanSDラットと比較して、心臓全体とLVの重量が有意に高いことを示しましたが、右心室（RV）の重量に有意差はありませんでした（図1F）。心臓全体の重量、HanSDratsのLVおよびRV重量、およびDOX投与なしの対応物の重量と比較したTGR。 DOX治療は、HanSDラットと比較してTGRの全体およびLV重量の有意に大きな減少を誘発しました（-34。3±0。4対-25。1±{{1 {{14 }}}}。5パーセントと-32。3±0。5vs。-25。7±0.3パーセント、それぞれp<0.05 in="" both="" cases),="" but="" caused="" similar="" decreases="" in="" rv="" weights.="" on="" the="" other="" hand,="" dox="" administration="" did="" not="" result="" in="" any="" alteration="" in="" tibia="" length="" in="" any="" group="" (figure="" 1c),="" indicating="" that="" the="" reduced="" body="" weights,="" kidney,="" and="" heart="" weights="" are="" not="" a="" consequence="" of="" general="" growth="">
図1.体重と臓器の重量パラメーター。未治療およびドキソルビシン治療の正常血圧、トランスジーン陰性のハノーバースプレーグにおける体重（A）、腎臓重量（B）、脛骨長（C）、全心臓重量（D）、左心室重量（E）および右心室重量（F） -ドーリー（HanSD）、および高血圧のRen -2トランスジェニック（TGR）ラット。* p<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same="" strain.#=""><0.05 versus="" hansd="" rats="" within="" the="" same="" protocol.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">
図2および3は、LVmRNA発現に対するDOX処理の効果をまとめたものです。 図2Aに示すように、LVにおけるナトリウム利尿ペプチドタイプA（Nappa）遺伝子の発現は、未処理のHanSDラットと比較して未処理のTGRで有意に高かった。 ＤＯＸ治療は、ＴＧＲと同様にＨａｎＳＤラットにおいてＮｐｐａ遺伝子発現を有意に増加させたが、後者において、すなわち、ＬＶ Ｎｐｐａ発現は、ＨａｎＳＤラットと比較して、ＴＧＲにおいて有意に高かった。 ミオシン重鎖アイソフォーム（MYH6）、ミオシン重鎖アイソフォーム（MYH7）のLV遺伝子発現に有意差はなく、未治療のHanSDラットとTGRおよびDOX治療の両方でそれらの比率（MYH7 / MYH6）はどちらも変化しませんでしたひずみ（図2B-D）。 図2Eに示すように、未処理のHanSDラットと未処理のTGRの間でLVのアクチン、骨格筋mRNA発現に有意差はなく、DOX処理はHanSDラットでは変化しませんでしたが、TGRの有意な上昇を引き起こしました。 1アドレナリン受容体のLVmRNA発現において未治療のHanSDラットと未治療のTGRの間に有意差はなく、DOX治療はHanSDラットでは変化しなかったが、TGRでは減少した（図2F）。
図2.左心室（LV）のmRNA発現の最初の部分。LVナトリウム利尿ペプチドタイプA（A）、-ミオシン重鎖アイソフォーム6（MYH6）（B）、-ミオシン重鎖アイソフォーム7（MYH7）（C）、比率MYH7 / MYH6（D）、アクチン（E）、1アドレナリン受容体（F）未処理およびドキソルビシン処理された正常血圧の導入遺伝子陰性Hannover Sprague-Dawley（HanSD）および高血圧のRen -2トランスジェニック（TGR）ラットにおける遺伝子発現。* p<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same=""><0.05 versus="" hansd="" rats="" within="" the="" same="" protocol.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">
図3Aに示すように、ATPase、Ca2 plus、心筋、遅筋、LV（Sarco/小胞体Ca2+ -ATPaseをコードする遺伝子-いわゆるSERCA）の2型遺伝子発現に有意差はありませんでした。 ）未治療のHanSDラットと未治療のTGRおよびDOX治療の間では、どちらのグループでもそれらは変化しませんでした。 同様に、未治療のHanSDラットと未治療のTGRの間でLVのホスホランバン遺伝子発現に有意差はなく、DOX治療はそれらを変化させませんでした（図3B）。 図3Cに示すように、未治療のHanSDラットと未治療のTGRの間でLVのインターロイキン-6遺伝子発現に有意差はなく、DOX治療はHanSDラットとTGRで同様の有意な増加を引き起こしました。 未処理のHanSDラットと未処理のTGRおよびDOX処理の間で、LVにおけるトランスフォーミング成長因子ベータ（TGF-）、I型コラーゲン、およびコラーゲンal III型遺伝子発現に有意差はありませんでした（図3D -F）。
図3.左心室（LV）mRNA発現の2番目の部分。LV Ca2プラス-ATPaseポンプ（A）、ホスホランバン（B）、インターロイキン-6（C）、トランスフォーミング成長因子-ベータ（TGF-）（D）、I型コラーゲン（E）、III型コラーゲン（F）未処理およびドキソルビシン処理の正常血圧の導入遺伝子陰性Hannover Sprague-Dawley（HanSD）および高血圧のRen -2トランスフォーミング（TGR）ラットにおける遺伝子発現。* p<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same="" strain.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">
ホンオニク植物治療することができます肝臓病気が改善する腎臓関数
図4-6は、腎臓のmRNA発現に対するDOX治療の効果をまとめたものです。 図4Aに示すように、アンジオテンシノーゲン遺伝子発現において、未治療のHanSDラットと未治療のTGRの間に有意差はなく、DOX治療はどちらのグループでも有意な変化はありませんでした。 レニン遺伝子発現において未治療のHanSDラットと未治療のTGRの間に有意差はなく、DOX治療はHanSDとTGRの両方でそれを有意に増加させました（図4B）。 図4Cに示すように、アンジオテンシン変換酵素（ACE）腎臓mRNA発現は、レニン遺伝子発現と同様のパターンを示しました。 未処理のHanSDratsとTGRの間に有意差はなく、DOX処理はどちらの株でも同様に増加しました。 腎臓アンジオテンシン変換酵素2型（ACE2）mRNA発現において未治療のHanSDラットと未治療のTGRの間に有意差はなく、DOX治療はどちらのグループでもこれらの値を変化させませんでした（図4D）。 図4Eに示すように、未処理のHanSDラットと未処理のTGRの間には、ANG IIタイプ1（AT1）受容体の腎臓mRNA発現に有意差はなく、DOX処理により、どちらの系統でも同様に、この値が顕著かつ同様に減少しました。 図4Fに示すように、ANG Iタイプ2（AT2）受容体の腎臓mRNA発現において未治療のHanSDラットと未治療のTGRの間に有意差はなく、DOX治療はHanSDラットでは有意に減少しましたが、TGRでは減少しませんでした。 Mas腎臓mRNA発現は、AT、受容体遺伝子発現と同様のパターンを示しました。未処理のHanSDラットと未処理のTGRの間に有意差はなく、DOX処理により、HanSDラットではこの値が大幅に減少しましたが、TGRでは減少しませんでした（図4G）。 ）。
図4.腎臓のmRNA発現の最初の部分。腎臓アンジオテンシノーゲン（A）、レニン（B）、アンジオテンシン変換酵素（ACE）（C）、アンジオテンシン変換酵素タイプ2（ACE2）（D）、アンジオテンシンItype1（AT1）受容体（E）、アンジオテンシンIタイプ2（ AT2）未処理およびドキソルビシン処理の正常血圧、トランスジーン陰性のハノーバースプレーグドーリー（HanSD）および高血圧のRen -2トランスジェニック（TGR）ラットにおける受容体（F）およびMas受容体（G）遺伝子の発現。* p<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same=""><0.05 versus="" tgr="" within="" the="" same="" protocol.="" the="" values="" are="" means±="" sem.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">
cistancheニクジュヨウ利点の上肝臓
図5Aに示すように、未処理のTGRは、未処理のHanSDラットと比較して、エンドセリン前のプロエンドセリン-1の発現が有意に高かった。 DOX治療は、HanSDラットの腎臓プレエンドセリン-1遺伝子発現を有意に増加させましたが、TGRでは変化しませんでした。 同様に、図5Bに示すように、未処理のTGRは、未処理のHanSDラットと比較して有意に高い腎臓mRNAエンドセリン変換酵素タイプ1（ECE -1）の発現を示し、DOX投与は腎臓ECEの有意な増加を誘発しました{{9} } HanSDラットでの遺伝子発現ですが、TGRでは変化しませんでした。 未処理のTGRは、未処理のHanSDラットと比較して有意に高い腎臓エンドセリンA型（ETA）受容体mRNA発現を示しました（図5C）。 DOX治療は、HanSDラットで腎臓ETA受容体遺伝子発現の有意な上昇を誘発しましたが、対照的に、TGRでは有意に低下しました。 図5Dに示すように、未処理のHanSDラットと未処理のTGR腎臓の間で、エンドセリンB型（ETg）受容体mRNAの発現に有意差はなく、DOX処理はどちらのグループでも変化しませんでした。 未処理のTGRは、未処理のHanSDラットと比較して有意に高い腎臓mRNAチトクロームP -450（CYP）サブファミリー2C23（CYP2C23）の発現を示しました（図5E）。 TGRで。 図3Fに示すように、腎臓CYPサブファミリー4A1（CYP4A1）mRNA発現において、HanSDラットの実験群とTGRの間に有意差はありませんでした。
図5.腎臓のmRNA発現の2番目の部分。腎臓プレプロエンドセリン-1（A）、エンドセリン変換酵素タイプ1（ECE -1）（B）、エンドセリンタイプA（ETA）受容体（C）、エンドセリンタイプB（ETg）受容体（D）、チトクロームP -450サブファミリー2C23（CYP2C23）（E）およびチトクロームP -450サブファミリー4A1（CYP4A1）（F）遺伝子発現未処理およびドキソルビシン処理正常血圧、トランスジーン陰性ハノーバーSprague-Dawley（HanSD）および高血圧のRen -2トランスジェニック（TGR）ラット。* p<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same="" strain.=""><0.05 versus="" hansd="" rats="" within="" the="" same="" protocol.="" the="" values="" are="" means±="" sem.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">
図6Aに示すように、アドレナリン作動性la受容体の腎臓mRNA発現において、HanSDラットの実験群とTGRの間に有意差はありませんでした。 未処理のTGRは、未処理のHanSDラットと比較して、有意に高い腎臓mRNAアドレナリン作動性lb受容体発現を示しました（図6B）。 DOX治療は、HanSDラットで腎臓アドレナリン受容体遺伝子発現の有意な上昇を誘発しましたが、TGRではそれを変化させませんでした。
図6C-Eに示すように、未処理のHanSDラットと未処理のTGRの間で、2つのアドレナリン受容体（2a、2b、および2cサブタイプ）の腎臓mRNA発現に有意差はありませんでした。 DOX治療は、HanSDラットのo2アドレナリン受容体のすべてのサブタイプの腎臓遺伝子発現を有意に減少させましたが、TGRではそれらを変化させませんでした。
未処理のHanSDラットと未処理のTGRの間で、1および2アドレナリン受容体の腎臓mRNA発現に有意差はありませんでした（図6FG）。 o2受容体の場合と同様に、DOX治療は、HanSDラットで1および2アドレナリン受容体の腎臓遺伝子発現の有意な減少を誘発しましたが、TGRではそれらを変化させませんでした。
図6.腎臓のmRNA発現の3番目の部分。腎臓lサブタイプa（la）アドレナリン受容体（A）、lサブタイプb（lb）アドレナリン受容体（B）、2サブタイプa（2a）アドレナリン受容体（C）、a2サブタイプb（2b）アドレナリン受容体（D）、2サブタイプc（2c）アドレナリン受容体（E）、アドレナリン受容体タイプ1（1）（F）およびアドレナリン受容体タイプ2（2）（G）遺伝子発現未処理およびドキソルビシン処理正常血圧、トランスジーン陰性Hannover Sprague-Dawley（HanSD ）および高血圧、Ren -2トランスジェニック（TGR）ラット。* p<0.05 compared="" with="" untreated="" animals="" of="" the="" same=""><0.05 versus="" hansd="" rats="" within="" the="" same="" protocol.="" the="" values="" are="" means±="" sem.="" statistical="" comparison="" was="" made="" by="" one-way="" anova="">