2. 砂糖か脂肪か？ 「健康と病気」でレビューされる腎尿細管代謝

損傷した腎臓の代謝

前述したように、近位尿細管は溶質再吸収の中心であり、溶質負荷の再利用に必要なトランスポーターをサポートするために必要な ATP の生産には、豊富なミトコンドリアが必要です。 ミトコンドリアETCによるATP生成には酸素が必要です。 したがって、尿細管部分、特に近位尿細管は酸素要求量が高く、これらの細胞は腎損傷を受けやすくなります。 近位尿細管の S3 セグメントは腎臓の深部に位置し、血流と酸素分圧が低いため、特に損傷を受けやすくなっています。 血行動態の混乱（敗血症や体外循環など）による酸素供給障害は、多くの腎損傷の重要な特徴であり、尿細管低酸素症や機能障害を引き起こします。 また、近位尿細管におけるトランスポータータンパク質の高発現により、この尿細管部分は毒素（水銀、鉛、アリストロキン酸など）や薬物（アミノグリコシドなど）による損傷を受けやすくなります。 損傷は、高血圧や糖尿病などで損傷が持続する急性腎損傷 (AKI) または慢性腎臓病 (CKD) として発生することがあります。 臨床現場では、AKI 患者は CKD を発症するリスクがはるかに高く、CKD 患者は AKI を発症する可能性が高く、この 2 つのプロセスが相互に関連していることが示唆されています。 しかし、CKD と比較して、AKI からの回復中の腎臓の栄養利用可能性には重要な違いがある可能性があります。 したがって、AKI と CKD の代謝に関する文献は個別に検討されます。

AKIにおける腎尿細管代謝

急性損傷を受けた尿細管は、アポトーシスまたは壊死を起こしたり、インテグリン発現の変化による癒着の減少により脱落したりすることがあります。 周囲の上皮細胞が脱分化、遊走、増殖して、損傷した尿細管上皮を修復します。 これらの生き残った上皮細胞がどのように反応するかによって、腎臓の修復が成功するか、尿細管間質線維症に進行するかが決まります。

AKIと嫌気性解糖系

近位尿細管におけるエネルギー産生に好ましい代謝経路であるFAOがAKIでは阻害され、乳酸へのグルコース代謝が促進されるという強力な証拠がある（図3）。 解糖は専門的にはグルコースからピルビン酸への代謝を指します。ここで「嫌気性解糖」という用語は、グルコースの酸化（グルコースがピルビン酸に代謝されてからTCAサイクルに入る）とは対照的に、グルコースからピルビン酸、その後乳酸への代謝を指すために使用されます。 ）。 塩化第二水銀誘発 AKI ラットでは、グルコース取り込みの増加と嫌気性解糖も報告されています。 虚血再灌流傷害（IRI）は、損傷した腎臓の乳酸およびピルビン酸のレベルを増加させ、ヘキソキナーゼ 2 などの解糖酵素の発現を増加させます。これらの変化は脱分化尿細管の初期に現れますが、低酸素症の証拠は萎縮性尿細管の後期段階でも残ります。 したがって、解糖代謝は持続的に損傷を受けた脱分化尿細管に存在します。 しかし、解糖が尿細管の回復不全の原因となるメカニズムなのか、それとも単に持続的な損傷を反映しているのかは不明です。

図 3. 腎損傷は、脂肪酸の酸化を抑制し、嫌気性解糖を増加させることにより、近位尿細管細胞の代謝を変化させます。 (A) 健康な近位尿細管 (PT) 細胞は、ペルオキシソームとミトコンドリアによる脂肪酸酸化の利用に依存して ATP を生成します。 PCG-1 や PPAR-a などの転写因子は、ミトコンドリア生合成と脂肪酸酸化に関連する遺伝子の発現を増加させます。 逆に、解糖は損傷していない近位尿細管では大きなエネルギー源ではありません。 腎臓損傷はミトコンドリア機能を損ない、PGC-a および PPAR-a の発現を減少させます (B)。 したがって、脂肪酸の酸化は低下し、損傷した PT 細胞はエネルギー需要を満たすために解糖に依存します。嫌気性解糖は乳酸レベルの増加につながります。 BioRender.com によって作成されました。

アキとグルコース酸化

AkI における尿細管のグルコース酸化の役割は、尿細管を生成する近位尿細管における解糖ほど研究されていないという強力な証拠があります。 グルコースの酸化はピルビン酸デヒドロゲナーゼ (PDH) によって促進され、ピルビン酸をアセチル補酵素 a に変換し、TCA サイクルに入ってクエン酸を形成します。 pDH は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ キナーゼ (PDK) の S232、S293、および S300 部位のリン酸化によって阻害されます。 低酸素は PDK を誘導することで PDH をブロックしました。 IRI の 7 日後、尿細管内の PDH Ela サブユニットの抑制性リン酸化が増加し、これは 14 日間持続し、尿細管萎縮、解糖酵素発現の増加、および乳酸の蓄積を伴いました。 これは、低酸素で損傷した尿細管におけるグルコース代謝によって引き起こされるピルビン酸の上昇が、TCAサイクルに入らずに乳酸を生成することを示唆しています。 プラチナ (腎毒性のため制限されることが多い化学療法剤) も、腎機能を低下させながら PDH リン酸化を増加させます。 PDK 阻害剤のジクロロ酢酸 (DCA) は、シスプラチン誘発性腎損傷を改善し、尿細管アポトーシスを減少させ、阻害性 PDH リン酸化を防止します。 したがって、TCA サイクルへのピルビン酸の侵入またはグルコース酸化を増加させる取り組みは、腎臓を保護する可能性があります。

しかし、DCA は FAO の調節因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR-) も増加させるため、有益な効果はこれらの代謝変化によるものである可能性もあります。

詳細についてはここをクリックしてください腎臓に対するシスタンケの効果

AKI、ミトコンドリア損傷、脂肪酸酸化

ミトコンドリアの損傷は AKI の重要な特徴であり、代謝と密接に関係しています。 脂肪酸からのエネルギー生成の最終ステップには、ミトコンドリア ETC とその還元型 NADH からの NAD プラスの再生が含まれます。 したがって、損傷したミトコンドリアにおける ETC 機能の障害により、解糖と脂肪酸またはグルコースの酸化による持続的な ATP 生成に必要な NAD plus が減少します。 AKI の動物モデルでは、膨張や断片化、ETC タンパク質の喪失、ATP 産生の減少など、ミトコンドリアの構造的および機能的損傷が見られます。 AKI 誘発性のミトコンドリア機能不全には複数の要因が関与しています。 AKI の一般的な特徴である低酸素症は、活性酸素種 (ROS) の蓄積の増加につながり、ETC 酵素を阻害する可能性があります。 AKIでは、ミトコンドリアの融合と分裂の間のバランスが崩れ、ミトコンドリアの断片化が起こり、細胞がアポトーシスに対して敏感になります。 さらに、AKIの敗血症モデルは、ミトコンドリア生合成の誘導因子であるPPARコアクチベーター-1（PGC-1）の発現低下を示しています。PGC-1の阻害は、同程度の腎機能の低下と関連していますそしてミトコンドリアのダメージも増加します。 腎尿細管におけるPGC-1の遺伝子欠失はエンドトキシン誘発性AKIを悪化させたが、PGC-1の過剰発現は虚血性腎損傷を防御した。 結論として、AKI の低酸素環境とこれらの傷害に対する細胞反応はミトコンドリア機能の障害を引き起こします。 さらに、PGC-1によるミトコンドリア生合成の回復により、AKIに対する反応が改善される可能性があります。

ミトコンドリアは脂肪酸代謝を介したATPの生成に必要であるため、AKI誘発性のミトコンドリア機能不全はFAO障害の一因となります。 インビトロ実験で PGC-1 を過剰発現する近位尿細管が TNF- - 誘発の基礎呼吸抑制を弱めたため、pGC-1 活性は細胞呼吸を増強する可能性があります。 前述したように、FAO にとって必須の NAD プラスレベルは AKI では低下します。 NADの増加と管状PARPによる枯渇は、げっ歯類の虚血性損傷中のNADとNADHの低下に寄与します。 さらに、虹彩損傷マウスの尿からのメタボロミクス研究では、NAD プラス生合成に関与する酵素の発現および NAD プラスレベルが低下していることが示されました。 しかし、PGC-1の過剰発現はNAD plus生合成を誘導し、NAD plusレベルを回復させたことから、AKIにおけるPGC-1の障害がNAD plusレベルの低下によりさらなる損傷を促進する可能性があることが示唆された。 さらに、IRI後の脂肪酸代謝障害は、FAOの律速酵素であるCPT1の活性低下に起因すると考えられた。 脂肪酸シンターゼ阻害剤である合成化合物 C75 による CPT1 の増強は、げっ歯類の腎損傷を改善します。 阻害剤を使用したデータは遺伝的手法を使用して確認する必要がありますが、これらのデータは、FAO の障害が腎損傷を反映するだけでなく、腎損傷を引き起こす可能性があることを示唆しています。

最近の研究では、ペルオキシソームが AKI、特に虚血性 AKI に対する腎臓の反応にも役割を果たしている可能性があることが示唆されています。 ペルオキシソームは VLCFA を優先的に酸化します。このプロセスでは過酸化水素 (H2O2) が生成され、H2O2 の代謝には大量のカタラーゼが必要です。 したがって、ペルオキシソームは、ミトコンドリアのFAOをサポートし、活性酸素種（ROS）を除去するのに重要である可能性があり、これらは両方ともAKIでは調節不全となっています。 ペルオキシソーム FAO は VLCFA リグノカイン酸化によって測定され、その減少は虚血の持続時間に比例しました。 虚血性およびシスプラチン誘導性の AKI では、ペルオキシソームに局在する脱アセチラーゼ サーチュイン 5 の欠失は保護的であり、ミトコンドリアは減少しますが、ペルオキシソームの FAO は増加しました。 シスプラチン損傷モデルでは、PPAR-リガンドベタインによる治療により腎損傷が軽減され、ペルオキシソームタンパク質の発現が増加しました。 これらのデータは、AKI におけるペルオキシソームの保護的役割を裏付けていますが、ペルオキシソーム FAO の増加が AKI に対して保護的であるかどうかをよりよく判断するには、ペルオキシソームの機能により直接的に影響を与えるさらなる研究が必要です。

総合すると、これらのデータは、腎臓への急性損傷が脂肪酸とグルコースの酸化を阻害し、ミトコンドリア機能を低下させ、解糖を増加させて乳酸塩を生成することを示唆しています (図 3)。 ミトコンドリアの生合成と機能を増加させたり、尿細管内の脂肪酸とグルコースの酸化を促進したりする努力は、尿細管損傷と腎機能を改善する可能性があります。

標準化されたシスタンシュ

CKDにおける腎尿細管代謝

CKDと脂肪酸酸化

CKD患者では腎臓の代謝が著しく調節不全になっています。 糖尿病および高血圧性CKD患者から採取した顕微解剖した尿細管間質サンプルの不偏トランスクリプトミクスでは、脂肪酸、グルコース、アミノ酸代謝に関連する遺伝子の発現低下が示された。 すべての代謝経路が影響を受けましたが、脂肪酸代謝に関連する酵素の発現が特に下方制御されました。 より具体的には、主要なFAO調節因子であるCpt1aおよびPparaの遺伝子発現が、ヒトおよびマウスのCKDモデルの両方で減少した。 別の研究では、糸球体濾過率 (eGFR) (腎機能の指標) の低下と線維化率の増加に伴い、ヒト尿細管の CPT1A レベルが低下しました。 CKD患者の別のグループでは、短鎖および中鎖アシルカルニチンの蓄積が増加し、eGFRが減少しましたが、CPT1aによって輸送される長鎖アシルカルニチンには変化がありませんでした。 エトモキシルまたはラノラジンを使用して in vitro で腎尿細管内の FAO を遮断すると、より高いレベルの細胞死と脱分化が生じました。 脱分化した尿細管細胞は尿細管間質線維症の進行に寄与します。 FAOの減少が尿細管脱分化を引き起こすメカニズムは完全には理解されていませんが、培養内皮細胞におけるCpt1aのノックダウンは、Smad7/TGF- -依存性経路を介して脱分化を引き起こします。

AKI はミトコンドリア損傷を引き起こし、FAO を減少させます。前述したように、ミトコンドリア損傷を軽減したり脂肪酸代謝を最適化する取り組みにより、AKI への反応が改善されました。 ミトコンドリア生合成および/または FAO の強化が CKD に関しても有益である可能性があるという証拠が増えています。 ppargc1a は Cpt1a の強力な誘導因子であり、尿細管におけるその遺伝子の過剰発現は葉酸誘導性尿細管アポトーシスを減少させます。 片側性尿管閉塞（UUO）モデルにおいて、それぞれPPARを活性化するため、CPT1をブロックするためのフェノフィブラートとエトモキシルによる薬理学的介入が実施され、尿管結紮により、5-7日以内に逆圧と炎症により腎線維症が急速に進行した。 エトモキシルのオフターゲット効果が最近報告されているが、これらのデータは、Cpt1a または Ppara による尿細管内の FAO の増強が腎損傷に対する反応を改善する可能性があることを示唆しています。

最近、尿細管における Cpt1a 遺伝子の過剰発現により、葉酸腎症、UUO、アデニン誘発性腎毒性という 3 つの CKD マウスモデルが予防されました。 葉酸腎症は、葉酸の単回注射で尿細管の結晶化を引き起こし、尿細管間質線維症を引き起こします。 食事を通じて数週間投与されたアデニンも、尿細管結晶の沈着と線維症を誘発しました。 cpt1a の過剰発現は、[14C]パルミチン酸の研究で測定されたように、葉酸腎症後のミトコンドリアの形態と ATP 産生を改善し、さらに分離組織内の FAO を回復しました。 これらの優れた研究は、阻害された FAO が尿細管間質線維症の進行において病原性の役割を果たしていることを強く示唆しています。

CKDモデルと脂肪酸酸化

げっ歯類の CKD モデルはヒト CKD を完全に再現できません。 一般的に使用される CKD モデルの多くは初期の AKI 要素 (IRI、葉酸腎症、アリストロキア酸腎症など) を持ち、AKI に対する FAO の影響が CKD の進行を決定する可能性があります。 FAO と CKD に関連する多くの研究では葉酸モデルが使用されていますが、そのため、FAO の保護効果は、損傷の急性期における葉酸の役割によるもので、どの程度あるのかという疑問が生じています。 ある研究では、Cpt1a過剰発現の保護効果が損傷誘発性組換え後も持続することが示されており、FAOが急性損傷後に作用する可能性があることが示唆されている。 しかし、葉酸注射の翌日、ドキシサイクリンが誘導性Cpt1a過剰発現マウスに投与されたため、Cpt1aが損傷の急性期を調節するかどうかという疑問が生じた。 UUO モデルは尿細管間質性線維症の古典的なモデルであり、上皮の損傷と修復を評価するよりも急速に進行する線維症を誘発するのに適しています。 発表された研究は、FAOの増加がCKDを予防する可能性があることを有望に示唆しているが、将来の研究では、末期腎疾患の2つの主な原因である高血圧性腎硬化症および/または糖尿病性腎症を反映する、より進行性のモデルにおけるFAOの役割も調査する必要がある。

カンク

脂肪酸の酸化と尿細管間質線維症

いくつかのメカニズムは、FAO の増加が尿細管間質線維症を軽減する可能性を示唆しています。 代謝の低下、取り込みの増加、または合成の増加による腎臓での脂質の蓄積は、ヒト CKD の特徴です。 脂質代謝の下方制御に加えて、CKD では脂肪酸受容体 CD36 の発現が上方制御されます。 マウスにおける CD36 遺伝子または薬理学的阻害は、高血圧性 CKD モデルに対して保護的です。 いくつかの研究グループは、腎臓内の過剰な脂質が炎症、酸化ストレス、および小胞体 (ER) ストレスの強化を通じて CKD の進行を促進すると提案しています。 これと一致して、高脂肪食を与えたCD36欠損マウスも、炎症（NF-κBなど）や酸化ストレスを媒介する経路が抑制され、UUO誘発性腎損傷から保護された。 ミトコンドリアから過剰なアシル補酵素産物を排出する酵素である近位尿細管カルニチンアセチルトランスフェラーゼを欠損したマウスは、アポトーシス、線維症、酸化ストレスの増加を自然発生的に発症しました。 これらの発見は高脂肪食によって促進され、ミトコンドリア機能の障害と関連していました。 しかし、CD36 の過剰発現は尿細管脂肪酸の蓄積を増加させますが、ストレプトゾトシン誘発性損傷、I 型糖尿病モデル、または葉酸腎症誘発性の線維症には有意な影響を与えませんでした。 CKDの進行におけるCD36と脂肪毒性の役割を裏付ける強力な証拠があるが、正確な寄与は損傷モデルや他の修飾因子（食事など）に依存する可能性がある。

CPT1a と FAO が線維症を軽減する可能性があるもう 1 つの推定メカニズムは、TGF シグナル伝達経路によるものです。 上で述べたように、Cpt1a を欠く内皮細胞は、TGF-/Smad7 経路を介して脱分化が増加します。 同様に、Cpt1a を過剰発現するマウスの初代腎尿細管細胞は、TGF- 1 に応答して脱分化の減弱を示しました。 これらの in vitro データは in vivo で検証する必要があり、CPT1a のこれらの効果が FAO に依存するかどうかという疑問は残っています。

FAOの減少は、尿細管間質性線維症の構成要素であるATP産生の障害を通じて尿細管萎縮を促進する可能性もあります。 インビトロでの尿細管細胞におけるエトモキシル依存性の FAO 阻害は、ATP 産生を阻害し、アポトーシスを増加させます。 これは、FAOの減少がATP産生の障害を通じて細胞死につながる可能性があることを示唆しています。 尿細管では、Cpt1aの増加によりEMを介してミトコンドリアの形態が改善され、FAOの増加がミトコンドリア機能の改善による保護効果も発揮する可能性があることが示唆されました。 したがって、FAO は、脂肪毒性誘発性の酸化ストレスと炎症を軽減し、尿細管 TGF シグナル伝達を減少させ、ATP 産生とミトコンドリア機能の改善を通じて尿細管生存率を改善することにより、尿細管損傷と尿細管間質の進行を軽減する可能性があります。 しかし、FAO と CKD における尿細管間質性線維症との関連性については、これらの潜在的なメカニズムを確認するためにさらなる研究が必要です。

CKDと嫌気性解糖系

嫌気性解糖に関連する酵素は、CKD のヒトモデルと動物モデルの両方で増加しています。 ミトコンドリアの損傷は CKD の不可欠な部分であり、乳酸生成を引き起こす解糖によって機能するミトコンドリアを必要とせずに ATP が生成されるため、これは驚くべきことではありません。 CKDの進行における解糖の役割は不明です。 UUO モデルでは、2- デオキシグルコースによる解糖の阻害、およびレンチウイルス PKM2 RNAi の注入またはザイモサン処理により、線維症と筋線維芽細胞の活性化が減少します。 このメカニズムは腎線維芽細胞（NRK-49F）によって媒介されると考えられており、PKM2治療後の腎線維芽細胞の乳酸含有量の増加と筋線維芽細胞の活性化（フィブロネクチン発現、-SMA、および増殖マーカーPCNAの増加）が伴います。 別のグループもUUO損傷マウスに紫斑病を使用し、線維症と尿細管アポトーシスの減少を報告したが、間質生成に対するin vitro効果は線維芽細胞でのみ見られ、上皮細胞では見られなかった。 これらの研究は、解糖をブロックすることで UUO モデルの線維化が防止されることを示唆していますが、有益な効果は尿細管細胞ではなく主に線維芽細胞によって媒介されるようです。

ヘルバ・シスタンケとカンカンキエキス

他の研究は、嫌気性解糖系がCKDにおいて無害である可能性を示唆している。 AKIに対するPKMブロックの保護効果とは対照的に、PKM活性化因子TEPP-46は、ストレプトゾトシン処理マウスの尿細管におけるフィブロネクチンおよび他のマトリックス関連遺伝子の発現を減少させた。 TEPP-46 は有足細胞損傷と基底膜の厚さも改善したため、尿細管の保護は尿細管解糖に直接影響を与えるのではなく、糸球体損傷とタンパク尿の減少によるものである可能性があります。 別の研究では、腎損傷における解糖の役割を調査するために新しい遺伝的アプローチが使用されました。 重要な解糖酵素6-ホスホグルコース-2キナーゼ/フルクトース-2、6-ビスホスファターゼ（PFKFB2）の不活化に点変異を含むトランスジェニックマウスは、解糖能力が低下していました。 解糖が低下したこれらのトランスジェニック マウスは、UUO または葉酸誘発線維症から保護されず、UUO 損傷のあるトランスジェニック マウスでは悪化しました。 UUO モデルは遠位尿細管をターゲットにしており、排他的ではありませんが、遠位尿細管は代謝のために解糖に依存する傾向が高いため、より近位尿細管に特異的な損傷が異なる結果を生み出す可能性があります。 別の可能性としては、特定の解糖能力が損傷反応に重要である可能性があるということです。 損傷が重度の場合、修復が起こるまで一時的にエネルギーを生成するために解糖が必要になる場合があります。 今後の研究では、最初の腎損傷後の解糖能力の遮断が尿細管間質線維症の進行を軽減する可能性があるかどうかを調査する必要があります。

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レスリー・S・ゲウィン 1,2,3