腎臓病におけるエネルギー経路の標的化: サーチュイン、AMPK、および PGC1 の役割 パート 2
Apr 18, 2023
PGC1 と腎線維症
関連する研究によると、カンクンは、さまざまな病気の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な中国のハーブです。 持っていることが科学的に証明されています抗炎症薬, 老化防止、 と抗酸化物質プロパティ。 研究によると、シスタンケは次のような症状に苦しむ患者に有益であることが示されています。腎臓病。 カンサスの有効成分として知られているのは、炎症を軽減する,腎機能を改善するそして復元します腎細胞の障害。 したがって、腎疾患の治療計画にシスタンシュを組み込むことは、患者の状態管理において大きな利益をもたらす可能性があります。 シスタンケはタンパク尿を減らし、BUN とクレアチニンのレベルを下げ、さらなる病気のリスクを軽減します。腎臓の損傷。 さらに、カンクサは、腎臓病に苦しむ患者にとって危険なコレステロールとトリグリセリドのレベルを下げるのにも役立ちます。
シスタンケの抗酸化作用と老化防止作用は、腎臓を守るフリーラジカルによる酸化やダメージから守ります。 これ腎臓の健康を改善するそして合併症を発症するリスクを軽減します。 シスタンシュも役立ちます免疫システムを強化し、これは腎臓感染症と闘い、腎臓の健康を促進するのに不可欠です。 伝統的な漢方薬と現代西洋医学を組み合わせることで、腎臓病に苦しむ人々は、症状を治療し、生活の質を改善するためのより包括的なアプローチを得ることができます。 シスタンケは治療計画の一部として使用されるべきですが、従来の治療の代替として使用されるべきではありません。
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PGC1 とその活性化因子は、線維性腎疾患の進行にも関与していると考えられています。 線維化の有無にかかわらず、ヒトおよびマウスの腎臓組織のトランスクリプトーム解析により、線維化組織では対照よりも PGC1 および - 酸化酵素の発現が低く、脂質含量が高いことが明らかになりました 15。 さらなる調査により、線維化促進サイトカインである TGF 1 が PGC1 を抑制することが示されました 15 別の研究DKDを伴う糖尿病患者とDKDを持たない糖尿病患者の腎生検サンプルを検査したところ、TLR4とNFκは両方とも罹患した腎臓で高度に発現しており、PGC1抑制と関連していることが示された。 TLR4 または NFκ を阻害すると、db/db 糖尿病マウスの PGC1 が回復し、線維化表現型が改善されました 121。さらに別の研究では、マウス尿管閉塞モデルからの線維化腎組織におけるホスホジエステラーゼ 4 (PDE4) 発現の増加が、cAMP シグナル伝達および cAMP シグナル伝達を介した PGC1 抑制のドライバーとして同定されました。は、siRNA または選択的 PDE4 阻害剤であるロリプラムによる PDE4 の阻害により、線維症が軽減されることを示しました。 122 最後に、Notch などの発生経路の持続的なシグナル伝達は、PGC1 および脂肪酸酸化に関与する他の遺伝子を抑制することによって線維症を促進することが示されました。 Notch シグナル伝達の過剰発現はマウス モデルで重度の線維症を引き起こしましたが、PGC1 の過剰発現は Notch 誘発性の線維症を軽減しました。123
ノックアウトマウスにおける PGC1 欠損は、外部からの抑制とは無関係に、線維症の発症と独立して関連する IL-6 や TNF などの炎症性サイトカインおよび受容体の発現増加を伴う自発的尿細管間質炎症を引き起こしました。99 同様に、PGC1 の遺伝的過剰発現、 AMPK の薬理学的活性化、および PGC1 標的である PPAR または PPAR の薬理学的アゴニズムは、線維症の進行を防ぎます。15、91、124、125 線維症の進行を軽減するために PGC1 によって利用されるメカニズムについてはほとんど知られていません。 培養細胞では、PGC1 の過剰発現は、線維化の進行に関連する主要な経路である TGF 1/Smad シグナル伝達を抑制しました。126 特に、TGF 1 自体が PGC1 を抑制することが報告されており、線維化促進性の刺激に応答して切り替わる、正常な健康状態に対する強化されたフィードバック ループを作り出している可能性があります。 .127 議論はあるが、上皮間葉転換 (EMT) は腎線維症の病因に役割を果たしている可能性がある。 EMT は、細胞の酸化ストレスの増加、ミトコンドリア膜電位の損失、ミトコンドリア DNA の減少、ETC 複合体の発現低下など、広範なミトコンドリアの機能不全と関連しています。これらの機能はすべて PGC1 によって調節されています。128 PGC1 の過剰発現中にミトコンドリア複製を阻害すると EMT が誘導されます。アルドステロンで処理した細胞の EMT を防止しました。128
PGC1 関連経路は腎線維症を予防する臨床的に有用な標的である可能性があるという楽観的な見方もあります。 しかし、線維性疾患は急性治療で解決する可能性が低く、PGC1 -に関連したミトコンドリア代謝の変化の長期後遺症を研究するデータが現在非常に不足しています。 線維症を標的とした慢性治療が臨床用途に開発される前に、この問題に対処する必要がある。
PGC1 と NAD プラス代謝
PGC1 は NAD と生合成を制御します。 NAD プラスは酸化還元補因子として、解糖、クエン酸回路、脂肪酸の酸化、ETC などのほとんどの主要なエネルギー代謝経路に関与しています。 NAD プラスは、タンパク質の翻訳後修飾を実行する酵素の基質としても重要な役割を果たします。 NAD プラスは 3 つの経路を通じて生合成されます。 ほとんどの NAD プラスは、ナイアシンアミド (NAM) を介して NAD プラスをリサイクルするサルベージ経路を通じて生成されますが、NAD プラスは、Preiss-Handler 経路を通じてナイアシンから、または de novo 生合成経路を通じてトリプトファンから合成されることもあります。 メタボローム解析では、虚血腎臓と PGC1 ノックアウト腎臓でどの代謝物が異なって豊富に存在するかを調べました。 虚血腎臓と PGC1 ノックアウト腎臓は両方とも NAM と NAD プラスが欠乏していました。 逆に、尿細管特異的 PGC1 過剰発現を持つマウスでは NAM が増加しました。 さらに、PGC1 ノックアウトマウスに NAM を補充することは、NAD プラスレベルを正常に回復し、虚血性 AKI を予防し、AKI に関連する腎脂肪蓄積を正常化するのに十分でした。 10 PGC1 過剰発現腎臓と損傷した虚血後の腎臓および PGC1 ノックアウト腎臓を比較した RNA シーケンスにより、PGC1この発現は、新たな NAD と生合成経路におけるほぼすべての酵素の転写レベルの増加と関連していましたが、これらの酵素は損傷した腎臓および PGC1 ノックアウト腎臓では抑制されていました。10 その後、ヒト AKI サンプルの尿メタボローム サンプリングにより、新たな NAD と生合成障害の証拠が示されました。経路のボトルネック酵素であるキノリネート ホスホリボシルトランスフェラーゼ (QPRT) を特異的に抑制します。82 マウス QPRT ノックアウトマウスは NAD プラス欠損であり、IRI 後にさらに悪化した腎損傷を受けました。 サルベージ経路を通じて NAD プラスレベルを NAM で補充し、抑制された経路をバイパスすると、QPRT 欠損マウスと心臓手術を受けるヒトを対象とした小規模なパイロットランダム化プラセボ対照試験の両方で AKI が軽減されました。82
生合成障害に加えて、AKI では NAD プラスがより高い割合で消費される可能性があり、これが NAD プラスの枯渇に寄与します。 ポリ ADP リボース ポリメラーゼ (PARP) は、DNA 修復機構としてストレスに応答し、NAD plus を切断します。 PARP はウサギ敗血症 AKI モデルで上方制御され、ATP および NAD plus の減少と関連していました。 PARP を阻害すると、NAD プラスと ATP レベルが改善し、AKI が軽減されました。129 同様に、サーチュインは NAD プラスを消費します。この関係は、実験系における NAD プラスの増加とサーチュインの活性化との間の同様の発見の多くを説明できる可能性があります。 サーチュインは PGC1 を活性化し、次に NAD プラス生合成を刺激し、消費と生産の微妙なバランスを作り出し、NAD プラスレベルを厳密に制御します (図 5)。
NAD プラスのレベルが細胞の健康と腎損傷に対する回復力にとって重要であり、PGC1 がその調節に重要な役割を果たしているのは明らかですが、NAD プラスの代謝と調節についてはまだ学ぶべきことがたくさんあります。 NAD と生合成経路の進化的重複は、この補因子が確実に生産されるだけでなく、正確に調整可能な生産を示すことの重要な必要性を示唆しています。 興味深いのは、de novo NAD と生合成経路は、総 NAD と生産量のおよそ 10% しか占めていないのに 130、AKI ではその経路が臨床的に関連する程度まで特異的に下方制御されていることです。 同様に、この他のマイナーな経路の変異は腎臓の発達異常と関連しているが 131-133、サルベージ経路のニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ 1 (NMNAT1) の変異は、NAD プラス貯蔵およびそれらの患者における他の臨床所見は、NAD プラス欠損症と一致している。134 冗長性にもかかわらず、さまざまな NAD プラス合成経路の個々の影響を解き明かし、腎臓に対する de novo 経路の重大な影響の病因を解明することは、NAD プラス欠損症を理解するために不可欠である。 PGC1 の完全な範囲。
AMPK/サーチュイン/PGC1 経路の薬理学的標的化
上で論じたように、多くの薬理作用物質は、PGC1 の上流または下流のエフェクターに影響を与えます。 AICAR とレスベラトロールは、PGC1 活性化因子を刺激する薬剤として最も広く研究されている 2 つです。 AMPK アゴニストである AICAR は、PGC1 発現を増加させ、シスプラチン媒介 AKI、44 IRI、103 線維性筋線維芽細胞活性化、124、および高血糖に関連するオートファジー機能不全の重症度を軽減することが示されています。 レスベラトロールは、サーチュインを活性化する注目すべき天然産物です。 腎臓病のモデルでは、レスベラトロールは AMPK と PGC1 の発現を増加させ、糖尿病性腎症を軽減しました。 107、111、112 同様に、レスベラトロールはマウス葉酸モデルにおいて線維化促進性シグナル伝達 47 と腎瘢痕化を減少させた 64 。 AKI モデルでは、レスベラトロールは中毒性損傷または IRI の重症度を軽減し 101、102、135、出血性ショック後のミトコンドリア呼吸能力を回復した。 136
NAD とサプリメントの併用は、下流効果を増強することで PGC のような腎保護を達成する方法としても実証されています。{0} 腎損傷では、生合成障害と NAD プラス消費量の増加により、NAD プラスレベルが低下します。 NAM による治療は、虚血性損傷後のマウスの NAD プラスレベルを回復しただけでなく、虚血性およびシスプラチン損傷に関連する腎脂肪蓄積と腎不全を軽減しました。 10 小規模なプラセボ対照無作為化臨床試験では、経口 NAM は NAD プラス生合成を増強し、NAD プラス生合成の低下を抑制しました。心臓手術後の AKI。82 別の NAD プラス前駆体であるニコチンアミド モノヌクレオチド (NMN) は、SIRT1 活性を回復することによってマウスの腎臓を加齢に伴う AKI 感受性から保護し、60 一方、NAM は尿管閉塞に関連する線維症からマウスを保護し、尿管閉塞に関連する線維化タンパク質の発現を減少させました。 TGF で刺激された細胞.137
他の多くの薬剤は、それほど明確ではないメカニズムを通じて PGC1 活性に影響を与えることが示されています。 イワベンケイ植物の有効成分であるサリドロシドと甘草の根からのグリチルリチン酸は、両方とも SIRT1 と PGC1 の増加をもたらし、マウスを糖尿病性腎症から保護しました 138, 139 別の研究では、メラトニンが AMPK 活性と PGC1 発現を刺激して保護する可能性があることを示しました。 5HT1F セロトニン受容体のアゴニストは、ミトコンドリアタンパク質を増加させ、PGC1 を増加させ、IRI 後の腎臓の回復を促進することが示されました。141 緑茶抽出物も PGC1 を増加させ、シクロスポリン誘発性腎損傷からマウスを保護しました。142
しかし、急性および慢性腎疾患から保護するためにこれらのエネルギー経路を調節するための利用可能で有望な選択肢が数多くあるにもかかわらず、臨床実践に進んだ治療法はありません。 上記のアプローチの多くは、PGC1 を調節するために必要な特異性を欠いています。 さらに、PGC1 活性化の長期的な影響については限られたデータしか入手できません。 腎臓はこの課題の代表的な例です。 腎尿細管細胞は、PGC1 過剰発現によく反応し、損傷から急性に保護されますが、同じ臓器内の有足細胞は、PGC1 過剰発現に応答して有害な過剰増殖を経験します。 しかし、PGC1 の過剰発現にはうまく反応しない同じ足細胞は、上流の PCG1 活性化因子や PPAR のアゴニズムにはよく反応するようです。 腎臓の PGC1 を標的とする場合の課題は、他の臓器の考慮にも及びます。 例えば、心臓の PGC1 過剰発現は、一部の研究では老化した心臓の病理学的リモデリングを軽減する 143 が、他の研究では拡張型心筋症 144 や心虚血に対する耐性の低下を引き起こす 145 。 したがって、腎疾患を標的とした全身投与された PGC1 活性化因子の長期的な心臓への影響は、臨床開発を妨げる可能性があります。 これらの例は、AMPK-サーチュイン-PGC1 軸の根底にあるメカニズムを引き続き特定することの重要性を強調しています。
結論
豊富な研究を通じて、ミトコンドリアの健康と、AKI、糸球体疾患、線維症に対する腎臓の回復力との間に明確な関連性が確立されています。 ミトコンドリアプールの健康状態の主要な調節因子、すなわちAMPK、サーチュイン、およびPGC1が、有望な治療標的として浮上しつつある。 現在克服しなければならないハードルは、これらの洞察をベンチからベッドサイドまで安全に変換することです。 そのためには、これらすべての規制当局を接続する複雑な網を解き続けなければなりません。 おそらく、AMPK や PGC1 などのマスター制御因子を標的とするのではなく、下流のエフェクターについての理解が深まることで、より安全な治療法が生まれるかもしれません。 また、個々の組織は、燃料とエネルギー生成に対する生来の要件に基づいて、代謝ベースの治療に対して異なる反応を示すため、これらのエフェクターの器官および細胞固有の役割を理解する必要性も非常に高いです。 全体として、PGC1 とその調節因子を中心とした腎治療の一形態として代謝リハビリテーションを処方するという目標には、大きな期待が寄せられています。
エネルギー経路と新しい腎薬: SGLT2 阻害剤と HIF 安定剤
AMPK-サーチュイン-PGC1 軸との関連性はまだ明確ではありませんが、2 つの新興薬物クラスが腎臓代謝に有益な影響を与える可能性があります。 ナトリウム-グルコース共輸送体 2 (SGLT2) 阻害剤は、腎臓からのグルコース再吸収を阻害することにより 2 型糖尿病の治療に現在広く使用されています。 SGLT2 阻害剤は、AKI、末期腎疾患への進行、および死亡を軽減することが示されています 146。 血糖コントロールの改善に加えて、腎尿細管細胞の代謝変化によって腎臓の保護がもたらされる可能性があります。 最近の研究では、糖尿病が mTOR 複合体 1 の過剰活性化を引き起こし、これにより近位尿細管における ATP 生成が脂肪分解からケトーシスに移行することが示されました。 SGLT2 阻害剤はケトン体レベルを増加させ、マウスにおける糖尿病に関連した腎 ATP の低下と腎症を改善しました。 147 別の研究では、イメージング質量分析法を使用して、クレブス回路代謝産物が糖尿病マウスの腎皮質に異常に蓄積し、この経路の利用増加を反映していることを示しました。余分なブドウ糖を代謝するため。 SGLT2 阻害により、代謝産物プロファイルが、代謝産物の最大部分が解糖由来である野生型の比率に戻りました 148。最後に、腎尿細管細胞からのデータは、インスリンとグルコースの再吸収の両方が、SIRT1- 媒介 PGC1 を減少させることによって糖新生を抑制することを示しました。活性化と SGLT2 阻害により、この効果が無効になりました。149
現在はあまり広く使用されていませんが、CKD 関連の貧血を治療するための強力な薬剤クラスとして台頭している、HIF 安定剤と呼ばれる低酸素誘導因子 (HIF) プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤も、腎臓で代謝効果を発揮します。 腎尿細管細胞培養物およびストレプトゾトシン処置ラットの腎臓では、HIF 安定剤はクレブス回路フラックスを減少させ、基礎解糖を増加させました。 150 機能的には、HIF 安定剤は糖尿病げっ歯類モデルにおけるアルブミン尿を減少させ、脂質過酸化生成物の蓄積を減少させることが示されています 150。 、151
腎尿細管細胞のエネルギー経路を標的にすることは、一連の腎疾患の治療に有益であることが証明される可能性があります。 SGLT2 阻害剤と HIF 安定剤に関する将来の研究では、AMPK-SIRT-PGC 軸との新たな関係が特定される可能性があります。 いずれにせよ、これら 2 つの薬物クラスの出現は、エネルギー代謝からの洞察を腎臓薬理学に適用する可能性を示唆しています。
経済的サポート:
AJC は NIH 助成金 K12-HD000850 によってサポートされています。 SMP の研究室は、国立衛生研究所からの助成金によってサポートされています: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; そしてR01-HL125275
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