6.4.神経変性疾患に対するエンドカンナビノイドおよび関連化合物の影響パート 4
Jul 12, 2024
炎症性疾患や組織損傷だけでなく、神経変性疾患も神経炎症を伴うか、神経炎症によって引き起こされます。神経変性は、脳および脊髄の神経機能の慢性的かつ進行性の喪失も指します。
炎症は、組織の修復を促進しながら、体が傷ついたり感染したときに病原体と戦うのに役立つ体の自己防御メカニズムです。しかし、過剰または長期にわたる炎症は、記憶喪失などの身体的健康に悪影響を及ぼします。
初期の研究では炎症とアルツハイマー病との関連性が示されていますが、最近の研究では炎症が記憶に対してより広範な影響を及ぼしている可能性があることが示されています。これは、炎症がニューロン間のシグナル伝達やニューロンの生存に影響を及ぼし、記憶喪失につながるためです。
ただし、すべての種類の炎症が記憶を傷つけるわけではありません。一部の研究では、腸内細菌叢に対する炎症は記憶喪失につながる可能性があるが、感染症や自己免疫疾患に対する炎症は必ずしも記憶に影響を与えるわけではないことが判明しています。さらに、炎症は長期的または慢性的な場合にのみ記憶に悪影響を与えるため、長期的なストレスや不健康なライフスタイルは避けるべきです。
幸いなことに、ライフスタイルを変えることで慢性炎症のリスクを減らすことができます。たとえば、健康的な食事を維持し、十分な睡眠をとり、運動し、ストレスを軽減することは、炎症を抑え、良好な記憶力を維持するのに役立ちます。さらに、医師は非ステロイド性抗炎症薬やステロイドホルモンなど、炎症を制御する薬剤を推奨する場合があります。
結論として、炎症は記憶に悪影響を与える可能性がありますが、健康的なライフスタイルと必要な医療介入によって炎症を制御することで良好な記憶を維持することができます。私たちは、体と脳を健康に保つために、困難に前向きに取り組み、前向きな姿勢を維持する必要があります。記憶力を改善する必要があることはわかりますが、シスタンケは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬であり、そのうちの1つは記憶力を改善することであるため、カンシタンケは記憶力を大幅に向上させることができます。シスタンケの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含むさまざまな有効成分によってもたらされます。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
特に、ADは、記憶力と認知能力の低下を引き起こすアミロイド斑と神経原線維変化を特徴としています。神経炎症に加えて、循環中の相当量の炎症促進性メディエーターを特徴とする全身性感染および炎症も、AD発症リスクの増加と相関している[195]。
慢性炎症もPDの特徴であり、ドーパミン作動性ニューロンの喪失と黒質緻密におけるシヌクレイン含有凝集体の存在を特徴とする[196]。
ハンチントン病（HD）は、線条体皮質に見られる特定の種類のニューロンの進行性喪失を伴う、重篤な神経変性遺伝疾患である[197]。
残念なことに、神経炎症マーカーと疾患病理との関係はまだ十分に理解されていない[198]。筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロンの変性によって示され[199]、活性化されたグリア細胞、主にミクログリア星状細胞およびT細胞からなる神経炎症反応の発生によって特徴付けられる[200]。
神経変性疾患のうち、多発性硬化症(MS)は例外である。なぜなら、MSにおける神経細胞死は、ミエリンを標的とする自己反応性T細胞の開始活性に続発すると考えられているからである[201]。
MSにおける神経炎症には末梢免疫細胞の浸潤、BBBの破壊、およびCNS常在グリア細胞の活性化が関与するが、他の神経変性疾患における神経炎症は、実質におけるグリア細胞の活性化および炎症反応により限定されている[201]。
いくつかの動物モデルとヒトの研究は、ECS が神経炎症の発症と脳損傷および神経変性疾患の進行に重大な影響を与えることを実証しています [1-3]。
脳局所虚血モデルを使用して、AEAと2-AGを組み合わせて外因的に投与すると、ラットの梗塞サイズが減少しましたが、AEAまたは2-AG単独を超える促進効果はなかったことが示されました[202]。
他の研究では、外因性 AEA [203] および 2-AG [56] 外傷性脳損傷 (TBI) の神経保護効果が報告されています。いくつかの研究では、外傷性脳損傷、脊髄損傷、疼痛、脳虚血、PD、および AD に対する PEA の実験および臨床研究のプラスの効果が実証されている [179-181、183-185、204-208]。さらに、CB1 と CB2 の刺激は、AD や PD などの神経変性疾患に有益です ([209,210] で概説)。
対照的に、CB1 インバースアゴニスト SR141716A (リモナバン) は、PD 前臨床研究で有望な結果を示しました [211,212]。しかし、SR141716Aを用いた臨床研究ではPD患者の運動障害を改善することはできなかった[213]。
重要なことは、SR141716Aも効果的な抗肥満薬として承認されているが、重篤な精神医学的副作用を示しているため、世界中の医薬品市場から撤退していることである。
これらの矛盾したデータは、CB1 インバース アゴニスト/アンタゴニストが、健康な状態で蔓延し、脳機能の恒常性調節に本質的に関与している基底 ECS 調子と干渉していることを示しています。 AD [214]、特に反応性アストロサイトおよび活性化ミクログリア細胞におけるAD [215]。
これに関して、ヒドロラーゼ阻害剤の使用は、神経炎症性疾患および神経変性疾患の有望な治療選択肢として言及されています。
MAGL 阻害剤および FAAH 阻害剤による治療は、eCB のレベルを間接的に増加させることができ、抗不安作用、抗うつ作用、抗炎症作用をもたらし、それぞれ AD および PD の病因に関連するアミロイド沈着およびドーパミン作動性ニューロンの死の抑制を減少させます。 ([216,217] でレビュー済み)。
神経炎症および神経変性疾患における MAGL および FAAH 阻害剤の効果を検討する in vivo 研究の概要を表 3 に示します。いくつかの FAAHand MAGL 阻害剤が、痛み、不安、トゥレット症候群、大麻離脱などの神経障害を対象とした臨床第 I 相および第 II 相試験に入りました。 。
さらに、神経変性疾患に有益と考えられるデュアルFAAH/コリンエステラーゼ阻害剤が現在開発中である[218]。さらに、疼痛および（神経）炎症の前臨床研究において、NAE の分解を防ぐ NA 阻害剤の有益な効果を特徴付ける研究が増えている [219-221] (表 3)。
しかし、第I相試験では、FAAH阻害剤BIA10-2474は致死性中毒性脳症候群などの重篤な有害事象を引き起こし[222]、FAAH阻害剤を使用するいくつかの臨床研究の中止につながった。したがって、より優れた安全性プロファイルを備えた、高度に特異的で短時間作用型の間接的なカンナビノイド療法を開発するためのさらなる研究が緊急に必要とされています。
7. 全身性炎症の制限における血液脳関門の完全性の役割
全身感染に伴うCNS機能不全は一般的であり、病気行動やせん妄などの症状が含まれます。敗血症の文脈では、CNS 機能障害は敗血症性脳症として知られています。病因の重要なステップは、TNF-やIL-1などの炎症誘発性サイトカインの全身的な産生であり、これらは脳に作用します。BBBのサイトカイン輸送システムは、これらのサイトカインの通過を可能にする役割を果たしている可能性があります信号[241]。
さらに、全身感染症における AD、MS、および CNS 機能不全は、主に神経変性、神経炎症性、または全身性の症状の例です。
多くの場合、BBB の変化が神経病理の原因であるか結果であるかは不明であり、BBB の変化と神経病理は自己永続的に相互に推進し、疾患の進行に寄与する可能性があります。
7.1.血液脳関門の構造
組織学的に、BBBは特殊な多層ユニットであり、厚い連続的な糖衣、小胞活性が低下し密着結合によって結合された非有窓内皮細胞、2つの基底膜（血管基底膜およびグリア限界）、および星状膠細胞末端足から構成される。この「神経血管単位」のすべての要素が機能的な BBB に貢献します。
分子レベルでは、BBB を通過する交通を調節または逆転する外部酵素、受容体、トランスポーターが存在します。これらのコンポーネントを組み合わせることで、安定した CNS 環境が可能になり、炎症性細胞や分子の移動、局所的な炎症を最小限に抑え、潜在的な神経損傷を防ぐことができます。
7.2.全身炎症におけるBBB
LPS によって誘発される全身性炎症は、破壊的および非破壊的な BBB 変化を引き起こす可能性があります。破壊的な BBB 変化には内皮細胞の損傷または密着結合の修飾が伴いますが、非破壊的な変化は分子レベルで発生します。
LPS 誘発性の破壊的な BBB 変化の特定されたメカニズムには、タイト ジャンクションの修飾、内皮損傷とアポトーシス、糖衣の分解、グリア リミタンの破壊、および星状細胞の変化が含まれます ([242] で概説)。
さらに、いくつかの報告は、BBBarchitectureに目に見える変化はなく、全身性炎症がいくつかの内皮細胞受容体および輸送体を上方制御し、内皮細胞によるサイトカイン産生を誘導し、星状細胞機能を調節し、病原体の神経侵入を増強することを実証している[242]。
7.3.血液脳関門の維持におけるECSの役割
2-AG は中枢神経系に最も豊富に存在する内因性カンナビノイドであり、脳損傷後および神経炎症中に上昇します。ただし、加水分解が速いため、2-AG の代償効果と神経保護効果は短期的です。 2-AG は BBB 透過性を低下させ、主要な炎症誘発性サイトカイン TNF-α、IL-1、IL-6 の急性発現を阻害することが以前に示されています [243]。
さらに、いくつかの報告は、2-AG および AEA 分解の阻害が実験的外傷性脳損傷 [244,245] および虚血性傷害 [175] における BBB の完全性をサポートすることを実証しました。
したがって、CB2アゴニストは、脳損傷および神経変性疾患のいくつかの実験モデルにおいてBBB損傷を防止する[188,246-257]。以前、Hindらは、AEA、OEA、およびPEAが正常なBBB生理において重要な調節的役割を果たし、虚血性脳卒中中にBBBを保護する可能性があることを示唆した[258]。
さらに、PPAR-は、特にBBB破壊の観点から、虚血性脳損傷に対するOEAおよびOEA類似体の保護効果に関与していることが示されている[259,260]。
Mestreらの研究では、CB1受容体依存性の血管細胞接着分子（VCAM）1の阻害が、BBBを通るAEA誘導性白血球遊出の新規機構であることが示唆された[261]。
さらに、CB1受容体遮断は、全身性敗血症のマウスモデルにおける腸微小血管系への白血球の接着を減少させ[213]、BBBでの免疫細胞遊出にも影響を与える可能性がある。主要な内因的に生成される NAE であり、これらの化合物の中で最も安定なものの 1 つである SEA は、LPS 誘発全身性炎症のマウスモデルにおいて白血球、特に好中球の脳への浸潤を防ぎます [47]。
7.4.白血球の補充
末梢循環から脳に入る白血球は、血液脳脊髄液関門を形成する脈絡叢であるBBBを通過し、軟膜表面の後毛細血管細静脈を通ってくも膜下腔およびVirchow-Robin血管周囲腔に入る必要がある[262,263]。
これらの経路は通常一緒に動作し、傍細胞（接合）機構と経細胞（非接合）機構の両方が神経血管単位を通過する白血球輸送に関与する可能性がある[264]。
CNS への細胞流入は生理学的には破壊的ではありませんが、破壊的な BBB 変化を引き起こす可能性があります。全身性炎症に応答してBBBを越えて白血球が補充されることは、リンパ球[265]、好中球[266]、および単球[267]について証明されている。機構的には、全身性炎症は、内皮およびグリア限界細胞を通る 2 段階の通過中のさまざまな時点で白血球の遊出を促進する可能性があります。循環免疫細胞では、健康なヒトのドナーでは CB1 および CB2 受容体が低レベルで発現しています。
CB2の最も高い発現レベルはNK細胞、B細胞、および単球で観察されたが、健康なドナーの末梢血から単離されたT細胞および好中球では低レベルが見出される可能性がある[268]。 IL-6やTNF-αなどの炎症誘発性サイトカインによる刺激は両方のCB受容体の転写を増強したが、その効果はCB2でより顕著であった[269]。
これと一致して、マウス骨髄由来マクロファージの炎症誘発性サイトカイン刺激により CB2 発現が増加し [270]、炎症性マクロファージが CB シグナル伝達に対してより感受性が高くなった。白血球におけるCB1およびCB2受容体活性化の報告されている効果の詳細な概要を表4に示します。
8. 結論
神経炎症は、BBB を通した免疫細胞の浸潤、および一連の炎症誘発性サイトカインおよび神経毒性の可能性を持つ他の分子の分泌によって引き起こされ、および/またはそれに伴われます。
これらの変化は、グルタミン酸受容体媒介神経毒性および神経変性プロセスとともに、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病などのいくつかの神経病理の発症の基礎となっています。細菌やウイルスの感染、外傷、自己免疫疾患は BBB の完全性を損ない、全身性炎症の神経炎症への移行を促進します。
血液脳関門の選択的透過性の維持または回復は、全身性炎症におけるCNSへの広がりを防ぐための治療戦略の1つです。
真の eCB と現在拡張された ECS に属するリガンドの相互作用により、神経炎症に関連する神経病理の治療に関連するすべての分子標的を考慮することが可能になります。酵素分解またはエンドカンナビノイドシグナル伝達に対する eCB 同族体の干渉は、一次 eCB の活性の調整におけるそれらの役割を示唆しています。
生成された非カンナビノイド2-アシルグリセロール、NAE、およびN-アシル神経伝達物質の「アントラージュ効果」は、カンナビノイド活性の追加の微細な調節因子として機能する可能性があります。常在ミクログリアとアストロサイトは、アクティブなシナプス接触の機能と密接に結合しており、炎症の進行、生存促進性の変化、神経炎症の解決に深く関与しています。
これらの細胞は、ニューロンの生存、シナプス形成、脊椎誘導、および照明を促進し、有毒な代謝産物からニューロンを保護します。ニューロン、アストロサイト、およびミクログリアの機能的結合に対する eCB シグナル伝達の寄与は、三部分シナプスの概念と一致して、ミクログリア細胞がそのようなコミュニケーションに平等に参加していることを示唆しています。
免疫反応中に活性化されるミクログリア細胞は、神経炎症の解決に貢献します。しかし、ミクログリアの慢性的な活性化はニューロンに有害であり、さまざまな神経変性疾患におけるシナプトパシーの発症に寄与します。 ECS の成分は、炎症時のこれらの細胞の反応性において積極的な役割を果たし、炎症誘発性サイトカインの産生を弱め、グルタミン酸受容体媒介興奮毒性、虚血、酸化ストレスに対する神経保護を媒介します。
正常なシナプス活動とシナプス後神経伝達物質受容体の病的な過剰刺激は、eCB および非カンナビノイド NAE の生成の強力な引き金となります。活動中のシナプスや損傷部位から放出されるグルタミン酸誘導性エンドカンナビノイド [78] は、常駐するミクログリア細胞を引き寄せる可能性がある [76,79]。
シナプス接触、アストロサイト、ミクログリアの緊密な構造的および機能的連携により、シナプス事象に対する非常に動的な応答が可能になります。逆行性エンドカンナビノイドシグナル伝達は、いくつかの形態の短期および長期のシナプス可塑性に関与しています。これらの脂質メディエーターは、同じまたは他のシナプス接触のシナプス前部位に到達し、CB1/2 に結合することにより、シナプス小胞融合および神経伝達物質放出を阻害します。
これは、シナプス接触がその強度を動的に調整し、現在の入力に応じて応答を増強/抑制する方法です。放出されたeCBは、半減期が短く、近くの細胞でのCB受容体発現の違いにより、作用範囲が制限されています。したがって、eCBsis の濃度勾配がその合成部位に形成されました。
これにより、eCB分解の薬理学的阻害は、eCB分解が活発に生成される損傷部位で主に効果的になります。優れた安全性プロファイルを備えた新規の高度に選択的な FAAH および MAGL 阻害剤は、抗侵害受容性、抗不安作用、抗炎症作用および標的作用を有する有望な薬剤となる可能性があります。
CB1/2、TRPV1、GPR55、および GPR18 の内因性リガンドの全体的な相互作用と代謝は現在、炎症および神経炎症に対する固有の反応に積極的に関与している「エンドカンナビノイドーム」に統合されています。
このシステムのポリモダリティは、炎症関連シナプトパシーの治療のための非常に効率的な神経保護剤の開発に広い分野を提供します。
著者の寄稿: 概念化、EMS、LAK。原稿作成、EMS、LAK、SR;執筆、レビュー、編集、EMS、LAK、SR。 EMS および LAK の監修 すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供: この研究は、オーストリア科学基金 (FWF) 助成金 W1241、NIH 助成金 R35 GM122567、および OeAD 助成金 UA 09/2017 によって支援されました。
謝辞: オーストリア科学基金 (FWF) によるオープンアクセス資金提供。図は Biorender.com で作成されました (2021 年 4 月 7 日にアクセス)。
利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。
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