HPV 媒介子宮頸がんにおけるがん免疫サイクル (CIC) の包括的な見解と新たな治療機会の見通し パート 1
Jul 31, 2023
簡単なまとめ:
毎年、世界中で 500 人以上の女性が子宮頸がんに罹患しています。000 ヒトパピローマウイルス (HPV) によって引き起こされる持続的な感染は、このタイプのがん発症の主な危険因子です。 子宮頸がんの従来の治療法には耐性や副作用が伴うことがよくあります。 したがって、より効果的な治療アプローチを開発するには、新しい標的を見つける必要があります。 近年、がん治療のための免疫療法戦略の開発に関する研究が増えています。
子宮頸がんは女性によく見られる悪性腫瘍であり、その病因は複雑で多くの要因が関連しています。 近年の研究により、子宮頸がんの発生と治療において免疫が重要な役割を果たしていることが判明しました。
免疫は人間の生命システムに不可欠な部分です。 それは、人体が外来の病原体に抵抗し、生命と健康を維持するための基本的な保証です。 免疫力が低下すると、体は感染症、腫瘍、その他の病気にかかりやすくなります。
子宮頸がん患者は免疫力が低下し、ウイルスや腫瘍細胞に対する体の抵抗力が低下し、子宮頸がんを発症しやすいことが研究でわかっています。 したがって、免疫力を向上させることは子宮頸がんの予防と治療にとって非常に重要です。
免疫力を高めるにはどうすればいいですか？ 次の点に注目してください。
1. 適切な運動、質の高い睡眠、バランスの取れた食事などの健康的な生活習慣は、健康の維持に役立ちます。
2. 子宮頸がんワクチン。ウイルス感染を効果的に予防し、子宮頸がんのリスクを軽減します。 ワクチン接種の年齢は9歳から開始でき、性生活を始める前にワクチン接種するのが最善です。
3. 病変を適時に検出し、治療の成功率を高めるためのパップスミアや子宮頸部スミアなどの定期的な婦人科検査。
つまり、免疫力は健康を維持するための重要な要素の一つです。 免疫力の向上は子宮頸がんの予防と治療に役立ち、体の健康にも有益です。 前向きな姿勢を維持し、健康に留意し、子宮頸がんを積極的に予防しましょう。 免疫力を向上させる必要があることがわかります。 肉に含まれる多糖類が人間の免疫系の免疫反応を調節し、免疫細胞のストレス能力を改善し、免疫細胞の殺菌効果を高めることができるため、カンカンケは免疫力を大幅に向上させることができます。
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したがって、がん免疫サイクル (CIC) に関与するさまざまな分子や細胞などの新しい標的を研究することが重要です。 このプロセスは、がん抗原の放出と細胞傷害性 T 細胞によるそれらの破壊で構成されます。 したがって、このレビューでは、組織学的サブタイプや HPV 感染などの変数の影響を含め、子宮頸がんの CIC の各段階で起こる分子変化について議論します。 さらに、採用されている最新の免疫療法アプローチを、その利点と限界とともに調査します。 このシナリオでは、現在の研究が子宮頸がんの個別化治療の臨床実践に新たな地平を切り開いています。
抽象的な：
子宮頸がん（CC）は、世界中で女性に 4 番目に多いがんであり、毎年 500 人以上が新たに発症しており、死亡率は約 55% です。000 これらの死亡のうち80パーセント以上は発展途上国で発生しています。 CC の最も重要な危険因子は、性感染症ウイルスであるヒトパピローマウイルス (HPV) による持続感染です。 この種の癌を根絶するための従来の治療法は、高い耐性率と多数の副作用を伴います。 したがって、新たな効果的な治療戦略を考案することが重要です。 近年、がんを治療するための免疫療法の開発を目的とした研究が増えています。
ただし、これらの戦略は CC と戦うのに十分な効果があるとは証明されていません。 これは、免疫分子標的を調査する必要があることを意味します。 がんに対する適応免疫応答は、がん免疫サイクル (CIC) として定義される 7 つの主要な段階またはステップで説明されています。 CIC は腫瘍細胞による抗原の放出で始まり、細胞傷害性 T 細胞による抗原の破壊で終わります。 この論文では、CC の CIC の各段階で見られるいくつかの分子変化について説明します。 さらに、発見された証拠、分子メカニズム、およびそれらと組織学的サブタイプやHPV感染などの変数との関係、さらには新しい免疫療法アプローチを採用する際の潜在的な影響を分析します。
キーワード:
子宮頸癌; HPV; 免疫療法; CIC; 分子標的。 ADC; SCC。
1. はじめに
ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン接種プログラムが実施されているにもかかわらず、子宮頸がんは依然として世界中で女性の罹患率と死亡率の主な原因の1つである[1、2]。 現在、この種の癌を根絶するための従来のプロトコルには、子宮摘出術、シスプラチンベースの化学療法、および骨盤放射線照射が含まれます。 しかし、治療を受けた女性の再発率は高く、17% (病気の初期段階の場合) から最大 74% (進行期の場合) の間で変化します [3]。 したがって、新たな効果的な治療戦略を考案するためには、新たな治療標的を同定することが極めて重要である。
癌に対する免疫療法は、一部の細菌感染が癌に及ぼす有益な効果が観察された 1700 年に始まったと考えられています [4]。 しかし、外科医ウィリアム B. コーリーが手術不能な癌に苦しむ患者を連鎖球菌注射で治療し始め、症例の最大 10 パーセントで治癒と持続的な寛解を得たのは 1891 年になってからでした [4,5]。
それにもかかわらず、化学療法と放射線療法の出現により、この種の治療法に対する懐疑的な見方が生まれ、この治療法は長い間放棄されました。 1990 年代になって初めて、免疫学者のジェームス・パトリック・アリソンと本庶佑がこの考えを再開し、細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 (CTLA) 4 とプログラム細胞死タンパク質 (PD) 1 の同定により、2018 年にノーベル医学賞を受賞しました。 、ならびに癌に対する免疫応答の負の制御におけるそれらの役割についても同様に研究されています[6,7]。 それ以来、数人の異なる研究者が、抗腫瘍免疫応答に関与するメカニズムを研究することを決定しました。
細胞傷害性 CD8 プラス T 細胞は、その活性の低下がある場合、抗腫瘍免疫応答システムの不全に大きく関連しているため、がん免疫療法の研究の好ましい標的として特定されています [8,9]。 ただし、他の T 細胞サブタイプも重要です。 たとえば、CD4 プラス T 細胞は、CD8 プラス T 細胞の細胞傷害活性を増強するのに役立つため、非常に重要です [10]。
さらに、通常は T 細胞のほんの一部にすぎない制御性 T 細胞 (Treg) は、がんではその数が増加しており、その免疫寛容原性機能が再発、腫瘍の進行、治療抵抗性と密接に関連していることが示されています。 [11]。 さらに、現在の発見は、癌に対する効果的な免疫応答には自然免疫と適応細胞性および体液性免疫の両方が必要であることを示しています[12-16]。
腫瘍細胞の検出と破壊につながる治療法の開発には統合免疫応答システムが必要であることは広く認識されていますが、その特異性と免疫学的記憶誘導のため、ほとんどの研究は適応細胞免疫（ACI）の研究に焦点を当ててきました。 [17-21]。
がんに対する ACI の研究により、「がん免疫サイクル」(CIC) が説明されています。これは、腫瘍細胞による抗原の放出から細胞傷害性 T 細胞による破壊までの 7 つの重要な段階で構成されています。 このプロセスは段階に分けることができますが、循環的で高度に統合されており、相互依存していることに注意してください。 同様に、後で説明するように、子宮頸がんに対する効率的な免疫応答を損なういくつかの分子機構が各段階で発見されており、このため、ワクチンの開発や標的療法の使用にいくつかの戦略が採用されています。 17–21]。
2. がん免疫サイクルにおける分子事象と子宮頸部腫瘍の発生
CIC は 7 つの主な段階または段階で構成されます。第 1 段階では、腫瘍細胞の死によって抗原が放出されます。 2 番目では、抗原の認識と処理が行われます。 3番目では、抗原提示細胞がナイーブT細胞を刺激し、活性化します。 4番目では、プライムされたT細胞が腫瘍に移動します。 5番目では、T細胞が腫瘍組織に浸潤します。 6番目では、T細胞が補充され、腫瘍細胞を認識します。 そして最後の第 7 ステップでは、細胞傷害性細胞ががん細胞を破壊します (図 1) [17-21]。
HPV 癌遺伝子によって誘発されるいくつかの事象が子宮頸癌の発症に必要であることが確立されています [22]。 そのようなイベントの 1 つは、感染を予防および制御するための宿主の免疫応答の調節です。 同時に、HPV は免疫分子のパネルを上皮内に存続させるため、ウイルスは腫瘍微小環境を引き起こす可能性があります [23]。 腫瘍微小環境 (TME) は、悪性細胞と非悪性細胞、および相互作用してがんの進行と悪性表現型の発現を誘導する周囲の要素の複雑な混合物です。 TME の主な非癌性の特徴には、細胞外マトリックス (ECM)、血管、免疫細胞、間質細胞、酸素の存在、および栄養素レベルが含まれます。 これらの要因はすべて腫瘍とその進行性増殖に有利であり、特に以下の状況に影響を与えます: (a) 腫瘍が免疫監視を逃れたとき、(b) 血管新生の活性化、および (c) 細胞の増殖、浸潤、転移 [ 24]。 たとえば、癌の特徴とみなされている新しい血管の成長 (血管新生) は、腫瘍の発達に必要な酸素と栄養素を提供します [25,26]。 さらに、B 細胞、T 細胞、マクロファージ、樹状細胞などの免疫細胞は、がん細胞の行動パターンを変化させ、腫瘍の免疫環境に影響を与える可能性があります [27]。 免疫系は HPV の持続感染の制御において重要な役割を果たしており、TME にはがんが免疫系を回避できるようにすることで免疫応答系を積極的に抑制する免疫細胞が含まれている可能性があります [28、29]。
子宮頸がんにおける TME は、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の蓄積を引き起こす慢性炎症を伴う HPV 感染として特徴づけられます。 これは TME に炎症や酸化ストレスを引き起こす可能性があります [30-34]。 さらに、制御性 T 細胞 (Treg)、M2 表現型の腫瘍関連マクロファージ (TAM)、および癌関連線維芽細胞 (CAF) の存在は免疫抑制性 TME を生成し、これがさまざまなタイプのがんの予後不良の原因であると考えられています。子宮頸がんなどのがん[35,36][37,38]。
しかし、いくつかの研究では、子宮頸がん細胞によって分泌される因子がマクロファージの安定した M2 表現型を誘導することが実証されています。 M2 表現型のマクロファージは、Th2 免疫応答、および血管内皮増殖因子 (VEGF) (炎症誘発性 Th1 および細胞傷害性リンパ球応答を抑制する) およびトランスフォーミング増殖因子 (VEGF) の発現を介して腫瘍の発生を引き起こします。 TGF)-b、インドールアミン 2、3- ジオキシゲナーゼ、およびプログラムされたデスリガンド 1 の発現 [39,40]。
いくつかの報告では、CxCa 細胞による IL-6、IL-13、TGF-b、VEGF、プロスタグランジン E2 などのさまざまな因子の分泌が記載されています [11、17-19]。 しかし、CxCa 細胞によって分泌される因子が M2 マクロファージ表現型の誘導または維持において重要な役割を果たすかどうかはまだ確立されていません。 さらに、間質細胞構造の一部を形成する線維芽細胞と平滑筋細胞は、がん細胞と相互作用し、腫瘍の物理的および生物学的微小環境の形成を助けます[41]。
in vitro 研究では、子宮頸がんに関連する線維芽細胞が腫瘍細胞の増殖と生存 [42,43]、さらには ECM リモデリング [44] にも役割を果たしている可能性があることが示されています。
さらに、CCでは女性生殖管の細菌多様性の変化が起こることがわかっている。 これらの変化には、ガードネレラ・バギナリスやラクトバチルス・アシドフィルスなどの特定の細菌の存在量の増加や、L. iners、L.crispatus、L. taiwanensisなどの有益な細菌の存在量の減少が含まれる可能性があります[45]。 このような細菌多様性の変化が子宮頸がんの発症につながる正確なメカニズムはまだ完全には理解されていませんが、マイクロバイオームの変化が局所の免疫応答システムに影響を与え、前がん病変の発症を引き起こす可能性があると考えられています。 細菌の多様性の具体的な変化と子宮頸がんにおける細菌の役割を完全に理解するには、さらなる研究が必要です。 微小環境のさまざまな特徴は相互作用し、相互に影響を及ぼし、その結果、HPV 関連の CC の進行に寄与する不確実で進化するエコシステムを生み出す可能性があります。 したがって、TME とその相互作用を理解することは、新しい治療戦略を開発し、疾患の予後を改善するために不可欠です。 その結果、HPV も CIC に干渉し、ウイルス、免疫系、腫瘍微小環境の間の相互作用から生じる、より複雑な癌進行プロセスを引き起こします。
以下のセクションでは、子宮頸がんにおける CIC について、各段階の変化と子宮頸がんの組織学的サブタイプおよび HPV 感染との関係を調査することにより、統合的な観点から説明します。 さらに、子宮頸部扁平上皮癌 (CSCC) と子宮頸部腺癌 (ADC) に主に焦点を当てることに注意してください。これらは、それぞれ子宮頸部の扁平上皮と腺上皮に由来する 2 つの主要なタイプの子宮頸癌です。 。
2.1. 細胞死と抗原放出 (ステップ 1)
いくつかの研究で、子宮頸がんにおけるプログラム細胞死またはアポトーシスの機構に関与する遺伝子発現の重要な変化が発見されている[46]。 免疫学的観点から見ると、これはその後、免疫系によって認識される抗原の放出の減少につながりました。 重要な変化には、コラーゲン タイプ アルファ 1 (COL1A1) のアップレギュレーションやホスホチロシン ホスホヒスチジン無機ピロリン酸ホスファターゼ (LHPP) のダウンレギュレーションなどがあります。 この混乱は、カスパーゼ 3 と BCL の減少に関連しています。2- 関連 X (Bax) アポトーシス促進タンパク質と、B 細胞リンパ腫 2 (Bcl-2) 抗アポトーシスタンパク質 [{{ 11}}]。
さらに、アポトーシス刺激タンパク質 2 (ASPP2) が CC 細胞で下方制御され、オートファジー機構の制御によってアポトーシスを減少させることがわかっています [49,50]。 アポトーシスを阻害する他の変化の中でも、フィブロネクチン 1 (FN1) ががん細胞のアポトーシスを妨げ、焦点タンパク質接着キナーゼ (FAK) シグナル伝達経路を介して細胞の遊走能力と浸潤を増加させることが観察されています [51]。 同様に、脂肪酸代謝調節に関与するヒトヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ様 2 (HSDL.2) の上方制御は、Hela、C33A、および SiHa 細胞における未解明のメカニズムによってアポトーシスを抑制します (52,53)。
同様に、腫瘍増殖の刺激とアポトーシスの阻害に関連した、長い非コード RNA (lncRNA) およびマイクロ RNA (miRNA) の発現の変化の証拠もあります。 たとえば、lncRNA F-box とロイシンリッチリピートタンパク質 19 アンチセンス RNA 1 (FBXL19-AS1) の上方制御は miR-193a-5p の捕捉を増加させ、COL1A1 発現を刺激します [48] ]。
この遺伝子は、アポトーシス促進性 Bcl-2 タンパク質の減少に関連しています。 同様に、CC で下方制御されている 2 つの lncRNA MEG3 (母性発現遺伝子 3) と HAND2- AS1 (心臓および神経堤誘導体発現 2-アンチセンス RNA 1) の誘導により、miR{{8} }p 発現（CC で上方制御）は、細胞増殖を減少させ、CC 細胞のアポトーシスを増加させます [54-56]。 CC で下方制御される miRNA は miR-433 であり、アポトーシスの鍵となる制御因子 p53 に関連しています。 次に、in vitro モデルを使用した miR-433 の上方制御により、p53 および Bax 遺伝子が上方制御され、マウス ダブル ミニッツ 2 (MDM2) が下方制御されることが観察されました。 また、カスパーゼ 3 および 9 の活性も増加し、したがって腫瘍細胞のアポトーシスも増加しました [57]。
さらに、miR-433 は、miR-433 の減少が細胞死を阻害することによって FAK、PI3K、および p-Akt を上方制御するような方法で、FAK タンパク質をコードするメッセンジャー RNA (mRNA) と相互作用します [57]。 その他の非コーディング RNA（lncRNA CCAT-1（結腸癌関連転写物-1 遺伝子）、miR-182、miR-26a-5 など） p は、まだ明らかにされていないメカニズムにより、細胞増殖の増大および CC 細胞のアポトーシスの減少と関連している [52、53、58-60]。 HPV 腫瘍タンパク質がタンパク質コード遺伝子および非コード RNA 遺伝子の発現を調節して、子宮頸部発がんを促進する可能性があることがすでに示されています [22]。 しかし、非コードRNAなどの上記分子の変化にHPV感染が関与しているかどうかは現時点では不明である。 関与する分子機構を解明するにはさらなる研究が必要です。
一方、E6 および E7 HPV 腫瘍タンパク質は、以下のような細胞因子およびアポトーシスの活性化に関与する特定の分子を標的とすることにより、アポトーシスのプロセスを阻害し、したがって抗原の放出を阻害することはよく知られています: p53 腫瘍抑制タンパク質 [ 61]、腫瘍壊死因子（TNF）、およびTNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）[62]。 miR-21とmiR-27bは、それぞれTNF-αとポロ様キナーゼ2（PLK2）を標的としてアポトーシスを抑制する[63,64]。 そして lncRNA CRNDE は、p53 経路を介して細胞生存に関与します [65,66]。
免疫細胞に提示される抗原の量が少ないため、アポトーシスの欠陥は免疫応答の障害に関連しているにもかかわらず、この記述は注意深く分析する必要があります。 現在、アポトーシスが免疫抑制または免疫刺激シグナルとして作用する可能性があることが証拠によって示唆されています。 したがって、アポトーシスの活性化や微小環境の刺激に関与する段階やメカニズムなどの変数を考慮する必要があります[67]。
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