老化のあらすじ—理論、メカニズム、そして将来の展望
May 07, 2022
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概要：なぜ私たちが老化するのかという質問に答えることは、人生そのものとは何かという質問に答えることと同じです。 私たちが老化する理由と方法については無数の理論がありますが、最近まで、老化-老化の定義そのものはまだ不確かでした。 ここでは、老化に伴う生化学的プロセスに特に重点を置いて、老化のさまざまなモデルの主な見解を要約します。
本質的に複雑ですが、老化は生物学的階層のさまざまなレベルで発生する多数の変化によって特徴付けられます。 したがって、私たちは老化の間に起こる最も関連性のある変化のいくつかを探求し、最後に、緊急老化療法の現状とこの研究分野の将来がどうなるかを概説します。
この多次元的アプローチから、老化研究とシステム生物学を結びつけ、私たちが老化する方法と理由についての新しい洞察を提供できる統合的アプローチが必要であることが明らかになります。
キーワードエージング;老化; アンチエイジング療法; 生化学; 生物学
1.はじめに
老化は、歴史を通して科学者と哲学者の両方を魅了してきたトピックです。ピューリタンビタミンCプラトン（紀元前428-347）の場合、長生きした人々は、死すべき人生の哲学的理解に到達しました。これは、死すべき世界を超えて、永遠のアイデアと真実を理解したいという願望につながります（Baars、2012）：「知恵と保証のために真の信念、老後の危機に瀕していても、人がそれらを手に入れれば幸運です」（Cary et al、1852）。 しかし、おそらく人間の老化の認識の最も正確な描写は、ジャコモ・レオパルディ（1798-1837）から来ています。すべての苦しみをもたらしますが、それでも私たちは死を恐れ、老いを望んでいます」（Leopardi et al。、1905）。
その最も広い意味では、老化は単に生物の寿命の間に起こる変化を指しますが、これらが起こる速度は大きく異なります（Kirkwood、2005）。
したがって、そのような定義には、人間のしわや白髪など、必ずしも有害ではない変化が含まれますが、これらは個人の生存能力に影響を与えません。 アントンと同僚が述べているように（Anton et al、2005）、表現型は遺伝子型と外部要因の間の相互作用の最終結果です。
これらの無害な変化を、病気、障害、または死亡のリスクの増加につながる変化と区別するために、生物遺伝学者は、老化を説明するときに、より正確な用語老化を使用する傾向があります（Dollemore、2002）。 したがって、老化は時間の経過とともに身体機能の進行性の悪化であり、正常な人間の老化は、血圧（カプランらal。、1991）、ストライド間隔（Hausdorff et al、1997; Terrier and Deriaz、2011）、呼吸サイクル（Peng et al。、2002; Schumann et al。、2010）および視力（Azemin et al..2012）、とりわけ、姿勢のダイナミクス（Manor et al。、2010）のように、最終的に出生力の低下とリスクまたは死亡率の増加につながります（Chesser、2015; Lopez-Otin et al。、2013）。cistancheとは何ですかただし、ここでは、文献で広く使用されているため、より包括的な用語「エージング」を参照します。 老化は、自己組織化システムの崩壊と環境への適応能力の低下として定義されるかもしれませんが（Vasto et al。、2010）、これは依然としてかなり複雑な生物学的プロセスであり、規制のメカニズムが十分に理解されていません。 老化のメカニズムの説明は予想外に複雑になっています。 ジェロントロジストはかつて、単一の遺伝子や免疫系の衰退など、老化を説明できる単一の包括的な理論を探していましたが、現在では、複数のプロセスが組み合わされ、多くのレベルで相互作用していることが、老化プロセス（Dollemore、2002; Guarente、2014）これらのプロセスは、細胞および分子レベルだけでなく、組織および器官系でも起こります。 比較的若い老化の科学は、現在、老化を引き起こしたり、それに反応したりする生化学的メカニズムにますます気づき始めています（Yin and Chen、2005）。 したがって、老年学の研究は現在、化学と生化学に基づいています。これらは老化プロセスの中核にあるからです。 生物の加齢に伴う変化を観察および特定するための高度な分析研究が進行中です。 同時に、新しい合成および医薬品化学の方法論は、複雑な生物学的経路の完全な解明、および潜在的な寿命を延ばす治療法のための小分子ツールを生み出しています（Ostler、2012）。 しかし、これらが老化のメカニズムの知識を広げることにどのように貢献できるかをよりよく理解するために、なぜそしてどのように老化するかについての一般的な理論は何かを探求する必要があります。 したがって、プロセスの主要な化学的、生物学的、心理的、および病理学的側面に焦点を当てて、老化の一般的な理論を広範囲にレビューおよび評価します。sistanche老化のさまざまなモデルの議論は、老化研究に関する新しい統合的な見方を提供するシステム全体のアプローチの緊急の必要性を浮き彫りにします。
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2.老化の理論とそれらが老化の定義をどのように形作るか
老化が起こる理由に関する多くの広範な理論がたくさんあります。 一般的に、これらはプログラムされた開発（Tower、2015a）と見なされますが、多くの意見が一致せず、議論はまだ続いています（Blagosklonny、2013; Goldsmith、2014,2012,2013）。 1990年までに、メドベージェフは300を超える多くの老化理論を合理的に分類しようとしました（メドベージェフ、1990）。 老化は、分子架橋（Bjorksten、1968）、フリーラジカル誘発性損傷（Harman、1993）、免疫機能の変化（Effros、2005）、テロメア短縮（Kruk et al。、1995）、および存在に起因しています。 DNA中の老化遺伝子の分析（Warner et al、1987）。 しかし、最近では、遺伝子、遺伝子の維持および修復システムのパフォーマンス、環境、および偶然を含む統一理論がますます受け入れられるようになり（Rattan、2006）、老化プロセスの体系的かつ統合的な分析の必要性が強調されています。 老化と老化に関連するプロセスに関して行われた膨大な量の研究は、提示された老化理論の完全な概要を与えることをほとんど不可能にします。 ただし、これらのほとんどは、すべてではないにしても、エラー理論とプログラム仮説の2つのカテゴリに分類できます。これらについては、次のセクションで説明します。 両方のグループの特定の要素を含む3番目のカテゴリー-結合理論-を考えることができます（図1）。 このような分類は主観的なものであり、他の分類も提案されています（Baltes et al、2012; de Magalhaes、2005; Jin、2010; Vina et al。、2007; Weinert and Timiras、2003）。 そのため、これらの一般的な理論の簡単な説明のみを説明します。 しかし、理論がどうであれ、すべてが1つの質問に答えることを目的としています：老化の原因は何ですか？ 作業仮説に関係なく、老化の原因が1つしかないという根本的な仮定は正しくない可能性があることを考慮する必要があります。 さらに、老化学者は、すべての生物に有効な老化の普遍的な原因がないかもしれないという可能性に直面しなければならないかもしれません。
（1）プログラム理論
プログラムされた老化理論は、能動的または適応的老化理論と呼ばれることもあり、寿命が限られていると進化の利益がもたらされるため、年齢とともに意図的に悪化することを示唆しています（Goldsmith、2012）。
長年にわたり、プログラムされた老化が議論されており、いくつかの研究はこの仮説を実証しています。 たとえば、Unaletal。 （201l）は、老化した二倍体酵母細胞の胞子の完全性を維持するメカニズムがあることを示唆しています。 これらのメカニズムにより、胞子形成が誘導された老化した二倍体細胞は、加齢に伴う損傷をすべて失い、検出できなくなるように見えますが、これらの所見を高等生物に外挿できるという仮定は疑問視されています（Bilinski et al 。、2012）。
まだ。 発達と形態形成はプログラムされたものとして簡単に理解できますが、それらは特定の表現型を生成するように設計された分子および細胞イベントの決定されたシーケンスの最終結果であるため（Austad、2004）、老化は主に衰退と考えられています。 老化が実際にプログラムされている場合、そのようなプログラムの目的は不明なままです。 老化は、資源を奪い合う生殖後の年齢の個人を排除し、人口過多を回避し、世代の継承を通じて適応を促進することによって、利他的な計画を構成する可能性があることを示唆する人もいます（Kirkwood Thomas and Melov 、2011）。 この見解の支持者は、酵母、ハエ、マウスなどの生物の老化を調節する生化学的経路間の類似性が、鮭や他の生物のプログラムされた死と一致する証拠とともに、プログラムされた老化が高等真核生物（Longo et al、2005）。 さらに、この計画は「遺伝子の老化」の結果である可能性があります（de Magalhaes、2013）。 それにもかかわらず、これが事実である場合、確かにそのようなメカニズムは不活化の影響を受けやすく、多くの遺伝子突然変異が延命突然変異として説明されているにもかかわらず（Barbieri et al。、2003; Fontana et al。、2010; Friedman and Johnson 、1988; Melendez et al。、2003）老化のプロセスを廃止する報告はありません（Kirkwood、2011）。 一部のモデル生物では、遺伝子が老化において極めて重要な役割を果たすことが実証されていることに注意する必要があります。 実際、Caenorhabditis elegansの寿命を大幅に延長するために最初に説明された突然変異は、年齢Igeneであり、この生物の平均寿命が65％増加し、最大寿命が110％増加することが示されました（ジョンソン、1990）。 それ以来、C。elegansの寿命を延ばす多くの変異が同定されており、そのほとんどは、インスリン/ IGF（インスリン様成長因子）経路の構成要素のホモログである遺伝子を含んでいます（Mattson、2003）。 daf -2 / daf -16（Kenyon、2010）およびsir2.1（Guarente and Kenyon、2000）は、興味深いことに、C。elegansの寿命を延ばすために相互作用することが示されています（Berdichevsky et al 。、2006）。
主に有糸分裂後の細胞で構成されているC.elegansは、最も広く研究されているモデル生物の1つです。 寿命が数日から数週間の範囲で、カロリー制限（CR）および/または混雑した条件下で、C.elegansはdauerと呼ばれる代替のうっ血のような発達経路に入ることができることが注目されています（Riddle et al。、1981 ）。 この経路は発達停止から成り、成体期の増加につながります（de Magalhaes、2013; Kenyon et al。、1993; Melendez et al。、2003）。 この逮捕は、少なくとも部分的に、老化と発達が線虫や他の無脊椎動物で結びついていることを示唆しています（Brakefield et al.2005）。 ただし、制限の厳しさ（対照群よりも30-70パーセント少ないカロリー）に加えて、C。elegansの寿命の延長の程度は、制限の開始年齢（WeinertおよびTimiras）などの多くの要因に依存します。 、2003）。 無脊椎動物は長寿に関するいくつかの重要な洞察を提供しますが、それにもかかわらず、遠い動物モデルであり、人間生物学や生理学を代表していない可能性があります。
内分泌系も「時間を告げる」ことに関与していると見なされてきました。成長ホルモン（GH）やそれに対応する下流の標的インスリン様成長因子I（IGF -1）などのホルモンのレベルは年齢とともに低下するため、そのような変化が老化を引き起こすという考えは、数十年前に示唆されており（Hammerman、1987; Ho et al。、1987; Rudman、1985）、ラットでは、成長ホルモン産生の欠乏（ピットでの機能変異の喪失{ {5}}遺伝子座）は、寿命の延長と免疫老化の遅延に関連しています（Flurkey et al2001）。 脳が内分泌系を調節しているという事実のために、老化の神経内分泌理論が主なホルモンベースの老化理論として浮上しており（Finch、2014; Meites、2012）、当然のことながら、多くのアンチエイジング製品は高齢者の特定のホルモンのレベルを回復する（Elewa and Zouboulis、2014; Sah et al..2013）。 いくつかの研究は、変異したProp-Igene（変異が小人症を引き起こす下垂体転写因子（Krzisnik et al。、2010））を持つ個人は長生きし、GHとIGFの患者は長生きする可能性があるため、インスリン経路が人間の寿命に関連しているという考えを支持しています-1欠乏症は、実際には長生きしているにもかかわらず、早期老化の兆候を示しています（Anisimov and Bartke、2013; Brownborg et al。、1996）。 そのようなメカニズムは細胞複製を減少させることによって活性化される可能性がある（Kushner、2013）、または抗酸化調節に基づいて機能する可能性がある（Vitale et al。、2013）という提案もあります。 メカニズムがどうであれ、老化プロセスが加齢とともに起こるホルモンの変化によって引き起こされるという初期の仮定は立証されていないことが今や明らかです。 どちらかといえば、GH / IGF -1シグナル伝達の減少は、逆ではなく寿命を延ばし（de Magalhaes、2013）、より広くは、ホルモンの変化は、発達プログラムの間接的な結果として老化を調節する可能性があります。 遺伝子発現の差異とホルモンの変化によって引き起こされる化学プロセスの不均衡は、老化の一因となる可能性がありますが、これまでのところ、そのような主張は推測の領域にとどまっています。 さらに、同じ条件下で多くの種で観察された有意な寿命の違いは、老化の事前に決定されたタイムラインがないことを示しているようです。 したがって、特定の条件下では、寿命を延長または短縮することが可能であり、老化は事前に決定されておらず、むしろ「摩耗」メカニズムの最終結果であるという仮説につながる可能性があります。
ge理論
進化生物学者は、生殖後の段階で自然淘汰がないために老化が起こると主張するかもしれません（Johnson et al。、1999）。 したがって、老化はプログラムされていません。 代わりに、それはメンテナンスのための選択の欠如です（Medawar、1952）。 このような老化理論は主観的に魅力的ですが、老化の治療法を伝えるため、損傷の蓄積は自発的なエントロピー駆動プロセスであり、そのため、その動態は遺伝的および環境的に調節され、幅広い寿命をもたらします私たちは観察します（Aledo and Blanco、2015）。
損傷理論の中で、一般的な考えは酸化的損傷の考えです（Harman、1981）。 活性酸素種（ROS）-ラジカルまたは非ラジカル分子である可能性のある酸素の部分的に還元された中間体（Zelickson et al。、2013）-は、代謝中にいくつかの相互に関連する反応によって生成されます。 （1）-（4）（Novo and Parola、2008）そして累積的なDNA、タンパク質、脂質の損傷につながると考えられています（Piedrafita et al.2015：Rinnerthaler et al。、2015; Thanan et al、2014）（図2）生涯にわたって観察された（Freitas et al、2013）（図3）。 取り込まれた酸素の約2-3パーセントは、単一電子の追加によって化学的に還元されます。 酸素の不完全な還元は、過酸化水素、アニオンラジカルスーパーオキシド、ヒドロキシルラジカルなどの生物学的に関連するさまざまなROSを生成する可能性があります（Johnson et al.1999）。 ミトコンドリアの電子伝達系、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（NADPHオキシダーゼ）、および生細胞のROSの3つの主要な供給源としての5-リポキシゲナーゼ（Novo and Parola、2008）。 複数の研究により、ROSが脂質（Shah et al。、2001）、タンパク質（Mishra et al、2011）、および核酸（Dizdaroglu、1992）に引き起こす比較的無計画な分子損傷が強調されており、ROSへの曝露が誘発することが実証されていますそれらの影響を中和することを目的とした特定のメカニズム（Silva et al。、2015）。
O2からH2Oを形成する4電子還元反応
さらに、酸化ストレスは翻訳とタンパク質代謝回転の両方に影響を与えることが知られており（Vogel et al。、2011）、制御された方法で細胞シグナル伝達に寄与することが実証されています（Cassina et al。、2000; Inoue et al。、2003; Sata et al、1997）。 老化がROSによって引き起こされるかもしれないという仮定は、抗酸化物質をコードする遺伝子のためのトランスジェニック動物を含む研究によってさらに立証されました。 キイロショウジョウバエの寿命は、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）とカタラーゼの両方、両方の抗酸化酵素の過剰発現によって延長され（Orr and Sohal、1994; Tower、2015b）、そのような遺伝子調節は食事摂取によって達成できます（Wang et al。、2015）。 反対に、GPX1（グルタチオンペルオキシダーゼをコードする）、SOD1、SOD2、またはSOD3をノックアウトしたマウスは、急速な老化表現型を示さず、正常なマウス（Ho et al、1997）または短期間で死亡した動物のいずれかをもたらしました。心不全（Melov et al。、1998）。 これは、C。elegansで示されているように、SODの過剰発現は、O2 "の除去を強化するのではなく、寿命を促進する転写因子を活性化することによって寿命を延ばすためである可能性があります（Cabreiro et al。、2011）。
この記事は、Aging ResRev.Authorの原稿から抜粋したものです。 PMC20186月7日に利用可能。
